EPATITE C: LO SVILUPPO DEGLI INIBITORI DI NS3/4A (LA COSTRUZIONE DELLA CATTEDRALE)

"Macrociclizzazione.

Esperimenti di risonanza magnetica nucleare avevano indicato che i peptidi di questa serie si distendevano in una configurazione ben definita (P1-P4), e che le catene laterali P3 e P1 stavano in prossimità l'una dell'altra (si parla del complesso legante-proteina, NdCS). Fu ipotizzato che la penalità entropica della complessazione con la proteasi potesse essere ridotta prearrangiandando la conformazione biologicamente attiva. Quindi le catene laterali P3 e P1 vennero connesse, creando un inibitore macrociclico."

E di nuovo notate che ciluprevir fu mollato a causa della sua tossicità in vivo. Ma ha funzionato da proof of concept. L'invenzione dell'inibitore macrociclico avvenne in Boheringer, dove erano partiti dagli inibitori non ciclizzati (sviluppati da Merck e Vertex) .Altri, in altre aziende, partirono dal macrociclo Boheringer, e nel gioco delle lead optimization alla fine, come abbiamo visto, AbbVie ha avuto la meglio con Mavyret.
L'analogia con la costruzione di una cattedrale gotica è abbastanza calzante, solo che qua (come in tante altre storie della chimica medicinale) il progetto finale veniva definito dalle singole intuizioni raggiunte e dai singoli dettagli realizzati in corso d'opera. E come spesso succede, alla fine, non è stata premiata l'intuizione chiave, ma la molecola che meglio si è comportata nell'uomo (cosa assolutamente imprevedebile a priori). Il che dimostra, ancora una volta, che quanti parlano di farmaci "me too", o di "conoscenze di pubblico dominio usate per profitti industriali" non sanno quel che dicono: in questo campo un atomo di carbonio in più, o in meno, nel punto giusto, può fare una differenza immensa.
Gli "skilled in the art" avranno piacere a leggersi la storia dall'inizio alla fine nella review del link.

https://www.diva-portal.org/smash/get/diva2:787019/FULLTEXT01.pdf

 

Detto ciò, una nota. Il drug development è in generale un campo multisciplinare, dove sono coinvolte chimica, biologia e medicina. Se dei biologi non avessero individuato, purificato e messo su saggi di inibizione di NS3/4A, i chimici non avrebbero avuto un bersaglio, né mezzi per valutare il proprio lavoro, cioè l'attività di quel che veniva sintetizzato. Senza ricercatori clinici non si sarebbe trovato il dosaggio ottimale e quindi il risultato dei trial clinici. Quindi tra i costruttori della cattedrale ci sono anche biologi e medici.