ANTIBIOTICI: CICLOSERINA E OSSAZOLIDINONI

Tutto questo discutere di TBC mi ha fatto tornare in mente la cicloserina, che continua ad essere usata come seconda linea contro la tubercolosi.

E' un po' di tempo che qua si parla di antibiotici, quindi dovreste aver orecchiato che quanto a batteri patogeni ci sono i gram positivi (relativamente facili da trattare ma col problema delle resistenze) e i gram negativi (più difficili da trattare e anche loro col problema delle resistenze). E poi ci sono quelli né carne né pesce.

Mycobacterium tuberculosis non è né gram positivo né gram negativo, ma potremmo dire che dal punto di vista del trattamento presenta problemi affini a quelli dei gram negativi in quanto la sua membrana è rivestita di uno strato ceroso costituito di acidi micolici (caratteristica dei micobatteri).

In breve, quando comparve la penicillina per quel che riguarda la TBC non cambiò niente, perché i betalattamici non hanno alcuna azione su MTB.

Il grande passo avanti fu l'individuazione di una molecola assai semplice, l'isoniazide (idrazide dell'acido isonicotinico, 1952) che rese per la prima volta curabile la TBC (la vaccinazione BCG, introdotta nel 1921, aveva avuto sul problema un impatto men che ridotto).

Furono gli anni 50 il decennio dei passi avanti: vennero individuate le rifamicine (scoperta italiana), e in contemporanea Eli Lilly e Merck isolarono dal brodo di coltura degli streptomiceti la cicloserina. Come l'isoniazide, la cicloserina inibisce la sintesi della membrana nei micobatteri.
Fin da subito non è stata prodotta per via fermentiva, ma di sintesi. Sono due passaggi da L-serina metilestere cloridrato, clorurazione a beta-cloroalanina metilestere con PCl5 poi trattamento con idrossilamina, seguito da una cristallizzazione pH dipendente (non banale per chi non ha una metodica dettagliata già pronta da seguire). Negli anni in diversi si sono applicati a studiare variazioni della sintesi, ma quella "alla vecchia" è solida e funzionale.

Il concetto di "catena laterale", per quel che riguarda un composto farmacologimente attivo, nasce con gli antibiotici, e per la precisione con i betalattamici (ovvero pennicilline e analoghi). Hai una "warhead", ovvero una parte della molecola che chimicamente interagisce col sito attivo di un enzima, e un "pendaglio", la catena laterale, appunto. Nel caso dei beta lattamici la variazione della catena laterale è stata una delle strategie che sono servite a rendere i farmaci immuni ai meccanismi di resistenza (nel caso dei beta lattamici l'espressione di beta lattamasi).

La cicloserina, piccola e semplice come è, a prima vista si presterebbe alla realizzazione di analoghi via inserimento di catene laterali. Ma la cosa in questo caso non ha proprio funzionato. Ci si è mossi diciamo così "nei dintorni" della struttura della cicloserina con gli ossazolidinoni.

Ma di fronte a decine di beta lattamici gli ossazolidinoni invece si contano sulle dita di una mano, e sono pure arrivati tardi. Questo perché agiscono con un meccanismo tutto diverso e finora hanno dimostrato spesso problemi di selettività e tossicità.

La cicloserina agisce inibendo l'alanina racemasi e la D-alanina-D-arginina ligasi. Gli ossazolidinoni invece inibiscono la peptidil traferasi, e qua sta il problema, perché anche i nostri mitocondri hanno peptidil trasferasi e i siti attivi dell'enzima umano e di quello batterico sono molto simili (tipico problema target related, quindi).

Sugli ossazolidinoni si lavorò a Pharmacia senza troppo successo (sempre i problemi di tossicità) e quando Pfizer assorbì Pharmacia venne fuori il primo farmaco approvato, il linezolid. Che ha una quantità di problemi non da poco, non ultimo dei quali l'essere anche un inibitore MAO (e quindi esibisce pure tutti i problemi di quella classe di antidepressivi).

Ma il tempo alle volte non passa invano in questo campo, e tra i nuovi antibiotici in via di sviluppo ci sono pure nuovi ossazolidinoni. Si punta sulla selettività rispetto all'enzima batterico, sull'assenza di inibizione MAO e ci lavorano al solito aziende assai piccole. In particolare Sutezolid è in fase di sviluppo contro la TBC multiresistente.