LA GLOBALIZZAZIONE, I GENERICI, IL GMP

Riassumendo: dal 2004 in Europa è stato possibile usare principi attivi farmaceutici (API) provenienti da produttori extraeuropei non autorizzati o ispezionati da EMA ma dalle autorità dei paesi di origine; prima del 2004 non era possibile. Notare bene, la cosa riguarda i produttori extraeuropei: chi in Europa producesse API senza autorizzazione e ispezioni commetterebbe un reato. Non un illecito amministrativo, un reato. E pure se si facesse ispezionare dal ministero della salute cinese per produrre API da vendere in Europa, stessa cosa. Una "leggerissima" asimmetria normativa che favorisce i produttori low cost extraeuropei.

Non è che Cina e India prima del 2004 o del 2000 (ingresso della Cina nel WTO) non esistessero. Non solo esistevano, esportavano anche in occidente. Il punto è cosa esportavano: esportavano intermedi,non principi attivi.
Che significa?
Prendiamo il citalopram, noto antidepressivo.
Il processo del brevetto originale Lundbeck prevede quattro passaggi. Negli ultimi due 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-ftalide viene convertito a 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide e poi alchilato con 3-dimetilamminopropilcloruro a dare citalopram base (che poi può essere convertito nella forma finale del principio attivo, un cloridrato o un bromidrato).
Le linee guida recepite dai regolatori (FDA, EMA) stabiliscono di base l'obbligo di lavorare secondo GMP (Good Manufacturing Practice, Norme di Buona fabbricazione) a partire dalla formazione dell'ultimo legame carbonio carbonio. Nel caso del citalopram significa che tutto quello che viene prima dell'alchilazione di 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide con 3-dimetilamminocloruro può essere fatto fuori GMP.
E quindi, prima del 2004, indiani e cinesi vendevano 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide (dopo il 2004 hanno cominciato direttamente a vendere citalopram).
Cosa implicava questo? Che i passaggi chiave, quelli per cui era prescritto il GMP, venivano effettuati in strutture occidentali regolarmente autorizzate ed ispezionate, dove cioè GMP non era una sigla vuota ma una minuziosa serie di Procedure Operative Standard (SOP l'acronimo inglese).
Il mancato rispetto delle procedure risultante da un'ispezione provocava l'emissione di una warning letter, che per un'azienda occidentale all'epoca era come il marchio dell'appestato.
Vi ricordo che il GMP e i sistemi regolatorii che lo garantiscono sono stati negli anni individuati come l'unico modo adeguato per garantire sicurezza ed efficacia dei farmaci, cioè per garantire il paziente. Se il GMP non è assicurato dalle ispezioni, il paziente non viene garantito. E questa è la situazione corrente.

REPORT, PRINCIPI CATTIVI, L'EUROPA

La faccenda dei generici made in Chindia è andata in onda in seconda serata (per non scatenare il panico?). Qua http://www.rai.it/programmi/report/inchieste/Principi-cattivi-8b927d3a-cc55-4aa1-877b-8c344ff36e61.html potete vedere il servizio "Principi Cattivi".

Buona prova di Li Bassi: lui è stato messo lì a un solo scopo, tagliare prezzi ai farmaci, e quasi ha fatto intendere che capisse qualcosa di quello di cui si stava parlando.

L'inchiesta, per come è stata montata, è sostanzialmente flawless. Il concetto base, quello che doveva passare, è passato: lavorano come bestie e taroccano le bioequivalenze. As simple as this.

Chi ci risparmia? La spesa pubblica. Chi ci rimette? I pazienti. Confidare nell'effetto placebo e incrociare le dita (e con questi chiari di luna l'omeopatia sembra sempre più una risorsa).

Un tema di questa pagina che finisce in seconda serata è peggio di un tema che finisce in prima serata ma meglio di niente. Comunque "è passato" ( mi pare lo avessi anticipato, che qualcosa sarebbe passato). Ma come è potuto succedere?

La globalizzazione, il neoliberismo, i profitti delle multinazionali senza scrupoli, la lobby delle farmaceutiche malvage...
Acqua.
Stiamo parlando di un settore regolato. Era regolato in modo molto stringente.Ed è stato il legislatore europeo a decidere la deregolazione. Le lobby? Dal 2004 al 2010 l'associazione europea delle aziende farmaceutiche, EFPIA (dove i produttori di API erano ben rappresentati) ha provato a fare la guerra alla direttiva 2004/27/CE, che apriva il mercato europeo a produttori di attivi farmaceutici non  approvati o ispezionati da EMA, ma non c'è stato verso di ottenere nulla. La lobby è stata pure presa in giro, nel 2010 fu annunciata un'inversione di rotta rispetto al 2004, e invece...
invece la direttiva europea del 2011, più restrittiva (!) della precedente, introduceva rispetto a quella del 2004 questa barzelletta: le autorità dei paesi terzi dovevano garantire l'equivalenza dei loro standard rispetto a quelli europei (reazione standard a questo bell'"irrigidimento" fu un "are you fuckin' kidding me?").
La direttiva parla da sola. E' stato un processo intenzionalmente innescato dalla politica europea nel nome del taglio della spesa farmaceutica che, incidentalmente, ha ridotto in fin di vita la chimica farmaceutica non solo in Italia, ma anche nel resto di Europa (le aziende iscritte ad Aschimpharma hanno fatturato complessivamente due miserrimi miliardi di euro, quest'anno, quasi tutti di export).
Avete presente la mission di FDA? Garantire sicurezza e efficacia dei farmaci in commercio (negli USA). Come viene garantito tutto ciò riguardo ai generici? Con l'autorizzazione condizionata delle aziende e le ispezioni (due pilastri dell'attività regolatoria).
"FDA inspected" è una qualifica che ha un valore mondiale.
"Inspected by India Health Authority" è una certificazione che in occidente poteva servire al limite per accenderci il fuoco. Fino al 2004. E la direttiva 2011, di fatto non aggiustava il tiro.
La spesa farmaceutica europea ne ha beneficiato? Non saprei. Quella italiana sì, in una decina d'anni la spesa farmaceutica pubblica è scesa del 70%. Sulla pelle dei pazienti.

SOMARISTI, ECONOMISTI ANACOLUTISTI MA "COMPETENTI" ETC

Mi hanno fatto ricordare che un annetto fa mi beccai del "somarista pentastellato" da un certo economista di Farsi Per Agevolare il Declino, che non doveva vederci bene, se non altro quanto a coloritura politica. Il motivo? Avevo fatto presente una banale evidenza: un gruppetto di soliti noti (un giornalista ostrogoto, un gestionalista ingegnerizzato, un coso arabizzante e starnazzante) stava definendo un certo amico loro "scienziato di livello mondiale", e il loro amico aveva qualche migliaio di citazioni mentre i vertici della classifica del suo settore viaggiavano oltre le centomila citazioni. Ordini di grandezza di differenza (due), non bruscolini.
E mi hanno fatto chiedere di nuovo: una funzione f(x,x) in che razza di spazio è definita? Quante dimensioni ha questo spazio?
Mi spiego.
f(x) è definita su uno spazio monodimensionale. E rende una "curva" di un qualche genere sul piano cartesiano. Tutti avete fatto a scuola le equazioni di secondo grado e le parabole. la parabola è una f(x): y=f(x)=a+bx+x^2.



f(x,y) invece è una funzione definita su uno spazio bidimensionale, un piano i cui assi sono x e y.
I suoi valori individueranno una superficie. Per esempio un piano inclinato è funzione di x e y:
f(x,y)=z=ax+by

Dopo di che le funzioni di tre variabili o più definiranno ipersuperfici etc etc etc .

Fin qua ci siamo? Ora, chi mi dava del somarista ha sul suo sito un paper bello concettoso (nel senso di pieno di analisi matematica - apparente): http://www.micheleboldrin.com/Papers/acyclicity_jet.pdf. L'impressione è che i reviewer di International Economical Review abbiano visto funzioni, differenziali e serie di funzioni e abbiano detto "ok, ci fidiamo, pubblichiamo". Il revisore che si fida o che sonnecchia non è roba rara, di questi tempi.
Io di modelli economici so 0, ma qualche elemento di analisi matematica addosso mi è rimasto.
Scorrendo l'articolo ho visto questo



Un errore tipografico, sicuramente. Questo è quello che ho pensato. u(x,x) stava in realtà per u(x,y).
Ma andando avanti nell'articolo l'uso di funzioni f(x,x) era costante, con roba di questo genere:

Un anacoluto matematico non da poco.
E poi, al di là della forma, qual è il senso, che vuol dire f(x,x)?
La risposta più calzante alla domanda è stata questa:

Ma l'anacolutismo matematico è diventato per molti una virtù, a quanto pare...

P.S. E' una questione di notazione (se la cosa fin qua era oscura).  Mi dicono: restrizione di f(x,y) con x=y o y=costante (univoco da morire).  La più gettonata è la restrizione di f(x,y) alla bisettrice dei quadranti uno e tre del piano cartesiano. Ottimo. Peccato che per sottoporre f(x,x) ad un'operazione banale come la derivazione ci si debba produrre in una serie di rigiri. Infatti da generica funzione f(a,b) vengono ∂f(a,b)/∂a e ∂f(a,b)/∂b. Se si applica a f(x,x) vengono fuori notazioni senza senso, quindi servono una serie di convuluzioni. Quando si dice notazione compatta e funzionale.

NON E' VERO? CHE ME NE FREGA, E' UTILE (SI', COME NO).

Un anno e qualcosa fa ebbi uno scambio di mail con Ivan Catalano, già nella commissione Uranio Impoverito. Gli avevo fatto notare la quantità di monnezza che era finita come riferimento nella relazione della commissione. Ne ricavai una risposta interessante.

1) I casi dei militari di cui la commissione si occupò erano di danno da vaccino. Ovvero, dopo pagine e pagine di relazione che parlavano di esposizione all uranio impoverito (esposizione con conseguenze poco simpatiche) in realtà quel che contava era la conclusione sui vaccini, infarcita di citazioni malcitate e di balle antivacciniste (Shaw, Montanari & Gatti etc).

2) Che era un peccato che il nesso tra alluminio nei vaccini e danni non fosse provato, perché comunque quello era, perché era stato trovato alluminio nei militari in questione (ahem, dove? Prelievo di tessuto cerebrale?).

3) che il problema era avere il riconoscimento dei danni da parte delle autorità militari che lo negavano. Sacrosanto. Perché farlo nel peggiore dei modi?

I numeri finali parlavano essenzialmente di esposizione ad amianto e uranio, e la cosa non finì proprio bene (https://www.ilfattoquotidiano.it/2018/02/07/uranio-commissione-dinchiesta-criticita-sconvolgenti-hanno-portato-a-morti-e-malattie-negazionismo-vertici-militari/4143306/). Ma nel frattempo tizio e caio si erano accreditati e sempronio aveva guadagnato un po' di visibilità politica,

(Tutto questo vi dovrebbe ricordare MOLTO da vicino altre vicende).

Il tipo di un noto sito a piccole dosi nello stesso periodo veniva qua sopra a farmi la lezione (LOL):

"E' un ragionamento pregiudizievole quello di dire “no questo viene da antivaccinisti quindi carta straccia” cosa ti aspetti che denuncino la cosa riv et similia? Questa è una battaglia che va giocata con intelligenza, capisco la tua posizione, ortodossa e corretta, ma non porterà a nulla dato che viviamo in un mondo non ortodosso e non corretto"

Wow. La somma ingenuità dell'onestà intellettuale, evidentemente stupida, nel pensiero di chi scriveva. L'intelligenza non ortodossa e non corretta ha portato infatti a cospicui risultati: il DL Lorenzin è ancora al suo posto, circa 100.000 bambini sono restati fuori da asili e materne, in Emilia c'è un protocollo che prevede la segnalazione degli inadempienti al tribunale dei minori (follia). Cosa non si ottiene a giocarsele con furbizia, le partite.

C'è da stupirsi se un'area , che prima aveva rappresentanti in parlamento o godeva di copertura da parte di quello che era uno dei maggiori partiti, sia nel giro di pochi mesi stata scaricata da ogni forza parlamentare e che i suoi riferimenti siano diventati sempre più irrilevanti (D'Anna, Cunial) e dai destini politici quantomeno incerti? Non direi. Due anni fa in strada c'erano un paio di decine di migliaia di persone a protestare contro il DL Lorenzin. Si sono affidate all'area rappresentata da chi ho appena citato e chi aveva posizioni sane e ragionevoli si è turato il naso e si è schierato schiacciandosi su posizioni che ragionevoli e sane non erano di certo.

Due anni dopo a manifestare erano dieci volte meno..

Un patetico fallimento politico.

Però sento dire che genitori che sono arrivati al penultimo giro, con proroghe e rinvii. non hanno più voglia di scendere in piazza. Si guardano invece intorno cercando avvocati e vere soluzioni.

Le cazzate a fin di bene non funzionano da qualsiasi parte della barricata ci si trovi.

A CASA TUTTO BENE - By Starbuck

Le stagioni passano a tempo di Giava. Meli e castagni carichi, con i colori dell'autunno incipiente sembrano aver nulla a che fare col candore invernale eppure lo precedono di poco.

Faccio fatica a ritrovare quando avevo descritto l'ultima - solo in ordine di tempo - battaglia perdente de "Lascienza contro la scienzah" ,dove a perdere erano al solito decoro (intellettuale) e buonsenso. Ma ricordo che fuori dalla finestra c'era la neve.

Ed era domenica, come oggi.

Ripesco gli umori neri stiepiditi dal calore di un caminetto di fine gennaio.

Ma siamo ad ottobre ed il fuoco sarebbe buono solo per delle caldarroste. Eppure...

Eppure a leggere il quotidiano sanità (https://www.quotidianosanita.it/governo-e-parlamento/articolo.php?articolo_id=77463) non posso non avere un deja vu, anche se sono in Italia. Sull'articolo arrivo di rimbalzo, dopo che qualcuno mi rende edotta sul fatto che, nel tripudio di gioia di chi le ha sottoposte, "sono al vaglio di AIFA ed ISS le ultime analisi depositate ad agosto", ove le analisi sono le "masse a fantasia" e le "sequenziazioni onniscenti": metodi altissimamente innovativi, tanto da essere ignoti ai più del settore.

Ma a leggere le dichiarazioni riportate da quotidiano sanità, fossi tra chi ha sottoposto le analisi "smorzerei" un po' gli entusiasmi. Si legge infatti che: "Gli esiti delle attività della suddetta Associazione, per quanto inviati anche ad AIFA, sono mancanti di informazioni essenziali, soprattutto dal punto di vista metodologico ai fini di una valutazione tecnico-scientifica, " ma va là, chi l'avrebbe mai detto? e continua "pertanto, nell'ambito dei compiti primari di tutela della salute pubblica, l'Agenzia ha richiesto e sollecitato la presentazione dei dati completi, requisito essenziale per la suddetta valutazione."

E confidiamo che non ci saranno problemi a fornire tutte le informazioni mancanti, perché quando uno lavora bene ha sempre tutte le informazioni da fornire in trasparenza, o almeno c’è da augurarselo.

Ma facili polemiche a parte... poi cosa ci aspettiamo che accada?

Vi ricordate cosa accadde in Francia, quando i cavalieri anti big-pharma scesero in campo, analisi in resta, chiedendo al governo di "vederci chiaro"? No?

Ripesco nella (mia) memoria digitale. A fine gennaio raccontavo di come "alla vigilia di ferragosto mi avevano girato le controanalisi, sempre ICP-MS e microscopio (con metodica Montanari-Gatti), del governo francese”.

Quindi, come finì? Vi risparmio la rilettura: rifecero le analisi e non trovarono nulla di preoccupante. Tutto a posto, insomma, ma un “tutto a posto” certificato, di Stato.

Sorpresi? Personalmente no: non ci si poteva aspettare nulla di differente.

E da noi? Come andrà? Saranno gli anni, ma ormai la vita mi sorprende sempre più difficilmente, anzi posso già intravedere la contromossa: si parlerà di insabbiacomplotto da parte dei poteriforti.... E si ripartirà con la tiritera, pari pari a prima. Vedo che con la solita periodicità (6 mesi, ma magari mi metto a calcolarlo più preciso l'attrattore stabile) il brodo social sta rispolverando tutto il ben noto arsenale di argomenti "tecnici" fatto di feti abortiti e DNA carcerogeno, Wakefield, metalli pesanti e leghe leggere, senza novità, senza evolversi di un passo.

Perché l'abbiamo capito vero? Che la questione va giocata sul “tecnico”...per perdere con stile.

Fosse stata giocata sul politico, a questo punto, sarebbero evidenti sia la debacle che il rien ne va plus, e scusate i francesismi.

Per cui, visto che recentemente mi hanno chiesto come va, per farmi perdonare questo improvviso attaco di esterofilia, vi rispondo all'italiana: "a casa, tutto bene".

I VERI PROBLEMI DELLA SANITA' TOSCANA: UN AMBULATORIO DI AGOPUNTURA E UN MASTER IN OMEOPATIA?

https://www.lanazione.it/firenze/cronaca/batterio-new-delhi-decessi-casi-infezione-1.4801134

Siccome sono notoriamente cinico, bastian contrario, scorretto, irrispettoso e pure un po' carogna, quando due anni fa si era al climax della canea vaccinale mi sono chiesto perché il massimo problema della sanità italiana fossero pochi punti di copertura MPR pediatrica. La spesa sanitaria scendeva per la prima volta sotto il 6.5% di un PIL già rattrappito di suo, si sapeva che la carenza di medici e personale infermieristico sarebbe tragicamente peggiorata a breve, le farmacie si erano riempite di generici fatti con principi attivi substandard, aumentava la frequenza di casi di TBC nella scuole, e questi, in nome della Scienza, andavano in giro a urlare "Dagli al no.vax! Dagli all'omeopata!".
Bene, bravi bis.
La grande stampa e le tv a reti unificate suonavano la stessa musica (costruendo la loro postverità una cazzata dopo l'altra in opposizione alle postverità degli "anti")..
Bella prova.
Ma oggi, che son passati due anni ed è successo di tutto, sul serio se si parla di scandali della medicina in Toscana si insiste su un ambulatorio di agopuntura e su un master in omeopatia?
Al di là di un caso di TBC in una scuola del Mugello (che dovrebbe costituire un'allerta), in meno di due mesi 102 casi di Klebsiella New Delhi e 38 morti (and counting https://iltirreno.gelocal.it/pisa/cronaca/2019/10/03/news/cresce-il-numero-dei-pazienti-infettati-dal-super-batterio-new-delhi-1.37650871). La Klebsiella New Delhi ha già fatto più morti della meningite 2016, ma a differenza di quella arriva a malapena ai grandi media nazionali.
New Delhi in realtà non si riferisce tanto al batterio quanto ad una specifica mutazione della sua beta lattamasi. L'espressione di beta lattamasi è uno dei più vecchi e noti meccanismi dell'antibiotico resistenza. Penicilline e cefalosporine, le prime più importanti classi di antibiotici individuate, sono beta lattami. La beta lattamasi "digerisce" l'antibiotico rendendolo inattivo. Per questo nel tempo la storia dello sviluppo di antibiotici è la storia della lotta alle nuove  beta lattamasi  che via via venivano fuorii, il che ha voluto dire continua sintesi di nuovi antibiotici e di inibitori di beta lattamasi da somministrarsi assieme all'antibiotico beta lattamico (il più noto l'acido clavulanico).
Chiaramente i batteri non rimangono fermi e più questi farmaci vengono usati più vengono fuori ceppi resistenti (mentre lo sviluppo di nuovi antibiotici è rallentato fin quasi a fermarsi).
Con la beta lattamasi New Delhi abbiamo avuto molta molta sfortuna: una mutazione che generava resistenza ai carbapenemici contemporaneamente (e casualmente) diventava inattaccabile dagli inibitori di beta lattamasi di ultima generazione (quelli non beta lattamici, avibactam il capostipite), in uso davvero da troppo poco tempo per aver provocato la comparsa di resistenze specifiche.
Ora, se questa beta lattamasi New Delhi fosse venuta fuori in un batterio raro il problema sarebbe di modeste dimensioni. Ma è venuta fuori in uno dei più comuni responsabili di infezioni resistenti (e ospedaliere), la klebsiella. E questo non è un problema grosso, bensi un problema assolutamente enorme.

PS. Pare che comunque avibactam possa aiutare nei casi di Klebsiella New Delhi, sensibilizzando il batterio all'azione del sistema immunitario tramite un effetto off target (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6603980/)

CARRY OVER (DALLE IMPUREZZE N-NITROSO ALLE ESPLOSIONI)

Carry over. Che starebbe per "trascinare, portarsi dietro". In chimica di processo si usa a proposito delle impurezze o altri composti indesiderati. Un composto non reagito o un' impurezza che si forma in un passaggio del processo può succedere che venga trascinato o trascinata nei successivi passaggi. Le conseguenze non sono banali.

Le impurezze N-nitroso nei sartani sono un classico esempio di carry over: vengono fuori nel passaggio di sintesi del tetrazolo e vengono "trascinate" nei passaggi successivi, fin nel prodotto finale.

Ma a volte il carry over costituisce un problema di sicurezza, e serio. Per esempio c'era chi lavorava su scala kilolab (volumi da 10-22 l) con cloruro di metilene, DCM, come solvente nel primo passaggio di una sintesi. Evaporava la miscela ottenuta per rimuovere il DCM, aggiungeva dimetilfomammide (DMF) e per essere sicuri di aver rimosso completamente il DCM scaldava sotto vuoto. A quel punto il materiale ottenuto veniva usato nel secondo passaggio, con sodio azide a 70°C. Dopo aver raffreddato la miscela di reazione veniva ripartita tra acqua e etere etilico (pessima, pessima scelta, l'etere). La fase organica viene evaporata, il solvente condensato (etere) svuotato dalla raccolta dell'evaporatore.

Fine giornata di lavoro, si lascia tutto come è.

Il giorno dopo l'operatore si accorge che c'è del liquido nella raccolta del condensato che aveva svuoltato. Apre il rubinetto della raccolta per rimuoverlo e BOOM.

Il DCM residuo aveva reagito con la sodio azide residua nel concentrato per dare diazidometano, che era evaporato, condensato e sceso nella raccolta. Potente esplosivo sensibile al calore e alla minima sollecitazione meccanica (fortunatamente non c'erano vapori di etere in concentrazione sufficiente, nell'atmosfera dell'evaporatore, altrimenti nessuno avrebbe potuto raccontare l'episodio).

Tra l'altro anche senza carry over di DCM con la sodio azide in DMF (o DMA o che altro) si rischia sempre che un po' di umidità residua e un qualche residuo di acidità producano acido idrazoico (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/op0501803). E' un gas esplosivo con la temperatura e anche a freddo se supera una certa concentrazione.

In fondo il tal cinese quidam lo possiamo anche capire: dovendo caricare quei cento chili di sodio azide in quei 3000 litri di DMF il problema dell'acido idrazoico se l'è posto.

E ha risolto, da animale, distruggendo l'eccesso di azide con acido nitroso. Il resto è storia recente.

Molti pensano alle sintesi chimiche più o meno come un lavoro di cucina: prendi gli ingredienti, li metti assieme, eventualmente scaldi. Non funziona per niente così. Ordine e velocità di aggiunta, controllo della temperatura, rimozione del solvente e purificazione sono di solito le caratteristiche delle sintesi su piccola scala. Spesso però chi ha anche grande familiarità con le sintesi di laboratorio ha idee piuttosto balorde sulle sintesi industriali: pensa che basti fare le stesse cose moltiplicando per il fattore di scala richiesto. E invece non è affatto così. Per niente.

ALZHEIMER - L'ULTIMO CHIODO SULLA BARA DELL'IPOTESI AMILOIDE, MA "PER FORTUNA" C'E' CHI ARRIVA CON UN VACCINO

Il miglior commento che ho letto al riguardo è una barzelletta. E' notte, e c'è un tipo che cerca per terra sotto la luce di un lampione. Un passante lo nota e chiede: "Scusi, che fa?". "Ho perso le mie chiavi, e le sto cercando". "Ma le ha perse qui?" "No, ma qui c'è più luce per cercare".

L'ultimo inibitore di beta secretasi di Lilly/AZ affondò in fase III. L'ennesimo buco nell'acqua per farmaci anti alzheimer basati sull''ipotesi amiloide (la malattia è causata dalle placche amiloidi che si accumulano nel tessuto cerebrale).
(https://endpts.com/phiii-alzheimers-drug-goes-bust-and-a-major-setback-at-eli-lilly-and-astrazeneca-may-doom-the-class/)
E che dichiarazione arrivava da Lilly?

“Despite this latest setback, Eli Lilly remains committed to plunging through this concrete wall headfirst. This is a sad day for our WallBreaker 2020 program, and some of our longtime head bashers will recall similar periods during SkullButt 2012 and ConcreteCracker 2016. But we continue to believe that the only way past this wall is straight through it, with all the force that our craniums can bring to bear."

Continueremo a dare testate in questo muro di cemento... perché dopo tutti questi fallimenti nessuno ha lavorato più di noi a diretto contatto con l'ipotesi amiloide. Ok. Ma :

inibitore di gamma secretasi fallito in fase III nel 2010
anticorpo anti beta amiloidi, solanezumab fallito in fase III nel 2012
inibitore di beta secretasi fallito in fase III nel 2013
ancora fallimento di solanezumab in altro trial di fase III nel 2015 e nel 2016
altro fallimento di inibitore di beta secretasi nel 2018

Se erano arrivati al bandolo della matassa forse avremmo visto qualcosa (e loro avrebbero risparmiato una decina di miliardi o giù di lì).
Ma il punto è che anche tutti gli altri hanno fallito, sull'ipotesi amiloide. Pfizer ha mollato l'area l'anno scorso dopo il suo ultimo fallimento.

Forse sarebbe ora di ripensare il tutto, e da zero. E invece no...
Il pubblico (e chi assegna i grant) ha la memoria corta, e cosa c'è di meglio che ravvivare un minimo di interesse su un'ipotesi non esattamente di successo (anzi) con un vaccino sperimentale, che ha successo nei topi?
Ecco, mai lavorato su malattie degenative del CNS, ma avendo parlato con qualcuno che ci lavorava mi ricordo bene la lamentela sull'assenza di modelli animali affidabili. Ma va benissimo: le terapie per l'alzheimer dopo anni e anni offrono come panorama un vasto cimitero di programmi basati sull'ipotesi amiloide dove c'è ancora posto per un vaccino che probabilmente non vedrà mai la fase I.

https://www.wired.it/scienza/medicina/2018/11/27/alzheimer-vaccino-topo/

GLI ANALISTI, UN MALE EVITABILE (DI LEADERSHIP PREFERIVO QUELLA VECCHIA)

Già, la vecchia leadership. Quella a cui il solo polo farmaceutico laziale contribuiva con 7 miliardi di fatturato.
Quella che vedeva sul nostro territorio due dei centri ricerche più grandi e importanti d'Europa (Pharmacia a Nerviano, GSK a Verona). Quella che vedeva la presenza con strutture produttive e di ricerca di Bristol Myers Squibb, Wyeth, Boheringer Ingelheim.
Quella in cui c'erano almeno 5 aziende italiane con un fatturato superiore al miliardo di euro (Recordati, Menarini, Sigma Tau, Rottapharm, Chiesi). Oggi Recordati lavora più all'estero che in Italia ed è proprietà di un fondo inglese. Rottapharm non è più. Sigma Tau non è più, fusa con Alfa Wasserman in Alfasigma, e la fusione supera a fatica il miliardo di fatturato, quando la sola ST era sopra il miliardo e mezzo. Sopra il miliardo di italiane restano Menarini, Alfasigma, Chiesi, Bracco. E l'attività di ricerca e sviluppo è ridotta al lumicino.
La storia del fatturato è importante, perché senza un fatturato di quelle dimensioni è molto difficile affrontare lo sviluppo clinico di un farmaco (anzi, dati i costi e i rischi almeno una delle ultime aziende citato ha ridotto quasi a 0 questo tipo di attività).
Quello che stiamo esportando sono prevalentemente formulati. 15 anni fa esportavamo principalmente principi attivi. Quindi stiamo parlando di una leadership per modo di dire, specie se poi si parla di innovazione e ricerca.
Tanto per cambiare gli analisti di Ambrosetti parlano di qualcosa che con la realtà ha labilissimi rapporti (https://www.adnkronos.com/soldi/economia/2019/09/19/italia-leader-nella-farmaceutica-studio-indica-priorita_YPfUrWsUha4RUaMk0uCiJO.html?fbclid=IwAR1E4sjmfRxEfrTHDDkeb-nIbHrZ3myGtj3hvlkS-ZyTqmcnmrb07Uv3GGw).
Oggi l'attività di drug discovery è concentrata in USA e in Giappone (strano, vero? Non era una nazione alla frutta?). La produzione di attivi farmaceutici è concentrata in Cina e India (con le note conseguenze).
L'ecosistema che garantiva alle pipeline farmaceutiche di andare avanti e crescere, in Italia, di fatto è l'ombra dell'ombra di quello che era nello scorso decennio.
Quello dei formulati generici (quello in cui siamo cresciuti) è un mercato povero e destinato a diventare ancora più povero: vi ricordo che Sanofi ha sganciato i generici, Sandoz/Novartis è uscita dal ramo delle formulazioni solide in USA, Teva è andata in crisi. E noi stiamo facendo fatturato con i volumi più che col valore aggiunto. Cianciare di "rimaner fuori dalla rivoluzione digitale" e di carenza di laureati STEM è produrre vuote chiacchiere. Non serve digitale, o IA, serve rimettere in piedi i centri ricerche. Non servono più laureati STEM, li stiamo esportando, il che significa che il mercato del lavoro nazionale non li assorbe. E non li assorbe per motivi assolutamente evidenti a chi abbia un minimo di cognizione sullo stato delle cose.