ANTITUMORALI: INIBIZIONE EGFR E VEGFR

Fattori di crescita: quelli per cui Montalcini e Cohen si divisero un nobel. Ma se il fattore di crescita neurale individuato da Montalcini non ha iniziato alcuna rivoluzione terapeutica, quello individuato da Cohen lo fece. Cohen individuò EGF, il fattore di crescita dell'epidermide. Si racconta che all'epoca un giornalista, con l'usuale cognizione di causa della sua categoria, gli chiese: "Professore, con la sua scoperta abbiamo sconfitto il cancro?".

"Diciamo che se sei un topo immunosoppresso a cui è stato impiantato un tumore umano, sì, abbiamo risolto i tuoi problemi", rispose Cohen.

EGF, il fattore di crescita, è il legante di un recettore, EGFR.

EGFR non è un recettore qualsiasi: quando "cattura" EGF rilascia all'interno del citoplasma una proteina, e si tratta di una chinasi (una tirosin-chinasi, TK).

Alcune chinasi erano state identificate a partire dagli anni 70: proteine che fosforilavano altre proteine. Ma è stato dopo il Nobel di Cohen che le cose hanno preso un'accelerazione notevole. Nel 1989 Napoleone Ferrara individua e clona VEGF, fattore di crescita dell'endotelio vascolare. Il corrispondente recettore, VEGFR, è un'altra TK. E negli anni 90 iniziò sul serio la mappatura dell'"albero delle chinasi",e in quel lavoro tra quelli più coinvolti e attivi ci furono diversi gruppi di ricerca di aziende farmaceutiche, per esempio quello di Sugen (comprata da Pfizer appena si ritrovò in difficoltà nello sviluppo del primo inibitore VEGFR, ma il programma alla fine produsse sunitinib).

Le TK sono regolatori del ciclo cellulare. E loro mutazioni sono sovraespresse in diversi tumori. Cohen, quando ancora di chinasi non si parlava, aveva gettato le fondamenta per lo sviluppo della più importante famiglia dei farmaci antitumorali "targeted".

Fino alla fine dello scorso millennio gli antitumorali si basavano su un principio: le cellule tumorali hanno un tasso di riproduzione molto più alto delle cellule normali, quindi se miriamo a cellule in una delle fasi della mitosi colpiremo *prevalentemente" cellule tumorali. Ma quei farmaci, dai più vecchi alchilanti fino agli stabilizzatori/destabilizzatori di microtubulo e ai veleni delle topoisomerasi (collettivamente definiti "citotossici") sono tossici per tutte le cellule del nostro corpo. Da cui gli effetti collaterali significativi.

Invece le cellule di diversi tumori esibiscono mutazioni di particolari chinasi del tutto proprie. E' il caso di EGFR, con i ben noti HER-1 e HER-2. E all'inizio del nostro secolo iniziarono ad essere approvati inibitori EGFR, VEGFR e BCR-ABL, poi arrivarono quelli di RAF e BRAF e via dicendo. Alcuni di questi farmaci sono diventati molto noti, siano anticorpi (Avastin, VEGFR) o piccole molecole (Glivec, BCR-ABL).

Quantitavamente è stata una rivoluzione molto più estesa di quella provocata dalla cosiddetta immunooncologia: in meno di un decennio sono state sintetizzati decine di migliaia di inibitori di chinasi. Solo una minima frazione di questi composti sono diventati farmaci, ma gli altri hanno contribuito all'avanzamento nelle conoscenze sulla regolazione del ciclo cellulare. Quelli approvati hanno radicalmente cambiato le prospettive di trattamento per determinati genotipi di tumore del seno, mieloma, leucemie, melanoma, tumori del tratto digerente, tumori del polmone.