LENACAPAVIR

 

La struttura di GS-CA1 (https://commons.wikimedia.org/wiki/File:GS-CA1.png) fu resa pubblica cinque anni fa, quando ben pochi credevano nella possibilità di riuscita di uno stabilizzatore del capside di HIV. E gli skilled in the art, aiutati dal fatto che lo stesso originatore, Gilead, lo definisse un "tool compound", pensarono che la fase di sviluppo del primo stabilizzatore di capside di HIV fosse ancora in alto mare. La struttura di GS-CA1 riempiva gli occhi, per così dire: una complessità degna di un composto naturale. Ma, sorpresa, a qualcuno veniva l'idea di sostituire una ciclopropilsolfonammide con una metansolfonammide e tac: con poco o niente si passava da tool compound a Investigational New Drug con lenacapavir. La struttura cambiava di poco. Pretty impressive structure, e non invidio chi ha dovuto provvedere allo sviluppo della chimica scalabile e robusta necessaria a produrre i batch per la fase III e la produzione commerciale dell'Active Pharmaceutical Ingredient (API). Ma ci sono riusciti, quindi tanto di cappello: complimenti.

Non so come sia lavorare a Gilead o per Gilead (nonostante le "leggere imprecisioni" che sono state scritte a questo proposito su isocial negli ultimi due anni). L' azienda è ben nota a chi lotta contro l'HIV ed è diventata estremente nota in tempi di COVID19 (remdesivir). Cresciuta tramite acquisizioni di altre realtà piccole e parimenti basate sulla ricerca, iniziatrice del lavoro sugli oligonucleotidi antisense, poi mollati e ceduti a Isis Pharmaceuticals, il Tamiflu è nato a casa loro e poi è stato venduto a Roche - in anni non lontani sul Tamiflu sono venute fuori controversie riguardo la sua reale utilità, frettolosamente estese a tutti gli inibitori di neuraminidasi. Competenza "core" di Gilead, gli antivirali. Nel mirino di ogni politico del globo per i prezzi alti dei suoi farmaci di punta (ma hanno una politica di prezzi estremamente diversi tra paesi occidentali e Low Income Countries), Gilead si distingue per ora da altre aziende dalla storia simile (per esempio Vertex) perché ancora non è inciampata in crisi con le conseguenti ristrutturazioni e licenziamenti. I loro contractors sembrano contenti, i loro dipendenti un po' meno, si parla di un turnover elevato, dell'ordine del 25%.  Gli stipendi da ricercatore a Gilead non sono particolarmente alti, 155.000 $ (and change) di base più 33,575 $ di extra all'anno, il che è comunque il doppio di quanto incassa oltreoceano la media degli accademici con tenure track (https://www.glassdoor.com/Salary/Gilead-Sciences-Research-Scientist-I-Salaries-E2016_D_KO16,36.htm). Ah, per chi non lo sapesse gli USA sono un po' come la Svizzera: considerare il doppio di uno stipendio europeo è un buon metro di paragone.

Tenere strutture "a casa" è cosa inconsueta, per chi ha attraversato tutta l'epoca delle stripped down biotechs, che compravano il grosso della chimica e buona parte della biologia da service providers, perlopiù offshore, Gilead mantiene varie unità nella Bay Area, chimica di processo e produzione comprese. E ora concedetemi uno scivolone professionale: tenofovir a parte, quando guardo un antivirale Gilead continuo a vedere "state of the art medicinal chemistry", quella che i più hanno mollato, e che pare indispensabile nell'area degli antivirali. E' stata mollata perché richiede competenza, fatica, tempo e costi, è quella che non puoi dare da fare a un contractor asiatico, a regola. Certo, Tamiflu a fine 90 è stata al momento l'unica volta in cui hanno lavorato ad un "primo della sua classe", ma nel caso dell'epatite C con gli inibitori NS5A il passaggio dal daclatasvir di BMS al ledipasvir Gilead è eclatante (e non è un caso che sia stata questa molecola, assieme a sofosbuvir - ottenuto con l'acquisizione di Pharmasset - a proiettarla nella lista delle blockbuster drugs). Quindi, stranamente, nonostante un evidente e forte legame con la finanza (inevitabile se si nasce biotech), resta una compagnia "research based", e nel 2022 ottiene la storica approvazione del primo stabilizzatore di capside di HIV: prima di Natale l'ultima e più importante, quella di FDA (https://www.fiercepharma.com/pharma/gileads-lenacapivir-approved-first-class-long-acting-hiv-injectable).

Perché lenacapavir è importante? Perché offre una soluzione ai pazienti sieropositivi con virus resistenti agli altri antiretrovirali. La lotta alle resistenze richiede ricerca continuativa: farmaci a meccanismo già noto basati su scaffold (strutture di base) differenti o alternativi a quelli dei composti per cui si sono sviluppate resistenze. Un farmaco che agisce con un meccanismo nuovo è qualcosa di raro e importante: l'ultima volta successe con il primo inibitore dell'integrasi di HIV (che fu sviluppato a IRBM, Pomezia).