I MUTAFORMA (1998)

https://www.chemistryworld.com/features/the-shape-shifters/3004850.article

 

Ritonavir è l'altro ingrediente di paxlovid, quello che serve ad aumentare la biodisponibilità di PF-07321332, l'inibitore della proteasi virale 3CL. Nel folklore e nella mitologia, nonché nella letteratura fantastica e nella fiction, lo shapeshifting è l'abilità di mutare il proprio aspetto fisico, grazie a poteri sovrumani, intervento divino o demoniaco, stregoneria, incantesimi e... Ops, sbagliato. Qua si parla di polimorfismo, che sarebbe la possibilità di un composto chimico di presentarsi allo stato solido in forme cristalline differenti. Certi dizionari indicano allotropia e polimorfismo come sinonimi. Ma diamante e grafite, forme allotropiche del carbonio, sono chimicamente differenti (nel primo il carbonio è ibridato sp3, nel secondo sp2), anche se entrambe sono costituite da carbonio. Possiamo invece trovare esempi di polimorfismo nel mondo minerale: il carbonato di calcio si trova come calcite (cristalli scalenoedrici) e aragonite (cristalli rombici), che a vedersi sono assai diverse. Cosa ha a che fare questo con i principi attivi farmaceutici? Molto. 

Ritonavir, per esempio, cristallizza in due diverse forme, la I e la II. Nel 1998 Abbot dovette ritirare ritonavir dal mercato. Perché? 

Perché nella produzione commerciale del principio attivo era comparsa la forma II, mai vista prima. La forma II era meno biodisponibile, rendeva il farmaco inefficace, ma soprattutto non riuscivano più ad ottenere la forma I nei batch di produzione. E ci misero un po' a risolvere il problema. Ecco, al di là di tutte le considerazioni sul GMP (questo sconosciuto https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/equivalenti-1.html), questo dovrebbe dirvi qualcosa su tutti quelli che "in nome della scienza" andavano dicendo che generico e farmaco originale sono la stessa cosa "perché la molecola è stessa", oppure che "le analisi vanno bene" (a distanza di quasi vent'anni poi il tema "generici" è diventato talmente complesso che spesso si fa fatica a distinguere l'origine non solo del principio attivo, ma anche dei formulati tra farmaco "griffato" e non). 

A differenza di fin troppi che sono in cattedra a insegnare farmaci e dintorni, chi di mestiere mette su le prime produzioni di un nuovo principio farmaceutico lo sa bene: ci sono trappole dietro ogni angolo. Quel che andava bene in laboratorio sull'impianto pilota non funziona. Era tutto perfetto, ma quando si è deciso di produrre il primo batch da dieci chili è venuta fuori un'impurezza mai vista prima. Era andato tutto bene fino al primo lotto commerciale, quando è venuto fuori il polimorfo sbagliato. E perché è venuto fuori? Magari perché fino a quel momento si erano viste forme metastabili, poi col lotto grosso quando si è arrivati all'essicamento c'è voluto molto più tempo et voilà: per la prima volta su questi palcoscenici, ecco a voi il polimorfo stabile. 

E' il mondo completamente ignoto al grande pubblico, perché ... perché la comunicazione. E' facile dire tizio (o il gruppo di tizio) ha scoperto il gene che o la molecola che. Invece spiegare che tizio poteva anche aver scoperto l'elisir di lunga vita, ma che non c'era verso di produrne batch da 25 Kg perché fosse disponibile per qualche migliaio di persone, beh, questo è molto più difficile.  E per alcuni è molto più facile dire che i cattivoni tengono nascosta la cura per il cancro.