NOBEL AL mRNA: UNA SERIE DI FORTUNATI EVENTI

 

https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/kariko-weissman-win-medicine-nobel-covid-19-vaccine-work-2023-10-02/

Mi ricordo a una delle classiche fiere internazionali dell'industria di essermi ritrovato al bar con un paio di giovani biotecnologi italiani che lavoravano in una biotech. Mi dissero che le piccole molecole non avevano più senso, che farmaci basati su RNA le avrebbero rese obsolete. Ovviamente non successe niente del genere. Quella di RNA e DNA di sintesi, dai farmaci antisense (oligonucteotidi sintentici, DNA chimerici, PNA etc) passando dai siRNA fino a mRNA è la storia di una lunga, lunga serie di fallimenti con alcuni sporadici risultati. Con i vaccini mRNA quello che ha fatto la differenza sono state le nanoparticelle lipidiche (LNP) e i loro costituenti chiave, i lipidi cationici. Che la parte mRNA sia stata una rivoluzione per i vaccini è innegabile, e quindi si tratta di un Nobel scontato. Che il futuro veda grandi avanzamenti nelle soluzioni terapeutiche basate su farmaci mRNA invece è cosa piuttosto dubbia, perché il problema resta quello di sempre: come fare arrivare il mRNA dove si vuole in  numero di unità efficace (https://www.nature.com/articles/s41587-022-01491-z articolo molto ottimistico - pure troppo - nella conclusione). Negli anni innumerevoli tentativi, risultati scarsissimi. In breve l'applicazione di mRNA ai vaccini antiCOVID è stata anche il risultato di una serie di eventi fortunati, tra l'altro preceduti da una serie di dead ends di Moderna con i vaccini mRNA antiinfluenzali (e da anni di niente anche sul lato Biontech).

Due cose, riguardo a questo Nobel.  Il premio è stato conferito a Karikó e Weissman perché nel 2005 svilupparono RNA che includeva nucleosidi modificati in modo da evitare i processi infiammatorii che avevano precedentemente accompagnato i test di RNA sintetizzato in laboratorio (lo fecero sostituendo pseudouridina all'uridina). Ma il nome della Karikó l'ho sentito per la prima volta in un qualche articolo sul vaccino Biontech (Pfizer). Drew Weissman invece era nome piuttosto noto. Il che dice qualcosa riguardo il riconoscimento che il più delle volte tocca alle donne nell'ambiente accademico. Seconda cosa: la linea di ricerca della Karikó è sempre stata quella di RNA usato in terapie (quello che ad oggi è di fatto il vicolo cieco), e non in vaccini. Alla fine per Karikó i vaccini mRNA sono stati un risultato off target e completamente inatteso - non male, visto che si era cacciata in una wild goose chase (beninteso, con tali attività si può fare molta strada nell'accademia, ma arrivare al Nobel è un po' più difficile).

Ovviamente sulla stampa italiana (e estera) in questi giorni c'è un grande spreco di pagine agiografiche (come un paio di anni fa fu fatta molta agiografia sui coniugi fondatori di Biontech). Nuvole di incenso si alzano anche da parte di quelli che al tempo erano invece i gran promotori dei vaccini antiCOVID basati su adenovirus, ma il bandwagoning in occasioni di questo genere è un classico. Fatto del tutto normale per un Nobel di questo tipo. Un Nobel per la medicina che però senza lipidi cationici non ci sarebbe stato, "Lipidi, il non celebrato componente dei vaccini mRNA", titolava Chemical & Engeneering News. E tra l'altro la capacità produttiva globale per questi lipidi fu il collo di bottiglia che limitava la disponibilità dei vaccini (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/02/vaccini-mrna-e-lipidi-il-collo-di.html). Il diavolo sta nei dettagli, anche quando si parla di Nobel.

Addendum molto tecnico: RNA in quanto acido  ha lo stesso problema di uptake dei farmaci nucleotidici, moltiplicato per il numero di unità che lo costituiscono. Un approccio ProTide (https://it.wikipedia.org/wiki/ProTide) per un acido nucleico non è fattibile. I lipidi cationici sono formalmente caricati positivamente, ma alla fine si tratta di lipidi contenenti almeno un gruppo amminico che , in appropriate condizioni di processo, finisce per costituire uno strato della LNP che formalmente neutralizza l'acido nucleico, eliminando una delle più serie barriere all'uptake cellulare.