5-HT: DA SESSANTA ANNI NEBBIA TANTA, LUCE POCA

Che la serotonina sia legata all'umore è noto da decenni. Da decenni si studiano i recettori della famiglia 5-HT e la serotonina, e c'è pure chi è andato a produrre  ricerche che definire improbabili è un blando eufemismo - stiamo parlando del gruppo di uno dei luminari della neurologia italiana che si esibì in uno studio sull'espressione di 5-HTT nelle piastrine di soggetti in stato di innamoramento ("Alteration of the platelet serotonin transporter in romantic love" Donatella Marazziti, Alessandra Rossi e Giovanni Cassano). Un lavoro che si meritò l'Ignobel per la chimica del 2000.

Questo per dire che la serotonina è un neurotrasmettitore chiave coinvolto in una quantità di processi neurofisiologici. Di alcuni sappiamo qualcosa, di tanti non sappiamo assolutamente nulla. L'idea che inibire il riassorbimento della serotonina potesse funzionare per trattare la depressione non era peregrina, sulla base di quel che si sapeva tra fine anni 70 e primi 80 (periodo in cui si pensava di aver fatto passi da gigante nelle neuroscienze, ma tutto è relativo). La fluoxetina fu il primo SSRI ad essere approvato: correva l'anno 1987, la molecola era stata brevettata da Eli Lilly nel 1974.
Gli SSRI vanno alla voce: manovrare con cautela (estrema). Se si dovesse giudicare dalle performance dei SSRI quel che sappiamo di 5-HT il giudizio dovrebbe essere: conoscenze scarse e contraddittorie.
Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram hanno correlazioni strutturali non particolarmente strette, e non hanno profili farmacologici esattamente sovrapponibili. Ma l'effetto antidepressivo in tutti è associato alla possibile insorgenza di pensieri suicidi (specialmente in bambini ed adolescenti, ma non solo). In questo campo, nei trial clinici, gli endpoint sono sfuggenti, il confronto tra farmaco e placebo spesso sfumato e questo è il nodo di tutta la questione.
Di solito si parla di Paxil (paroxetina) al riguardo, inserito tra gli scandali della farmaceutica del nuovo millennio. Ma le cose sono leggermente diverse, il problema più generale. E' sentire diffuso che la fluoxetina abbia un profilo migliore degli altri e che la sertralina abbia una sindrome da astinenza abbastanza infernale che è specificamente sua. Ma è inutile girarci attorno, l'uso in soggetti adolescenti e pediatrici di SSRI ha numeri che dicono quanto si cammini sulle uova - quantificare le intenzioni suicide tra trattati e non trattati ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3904271/ ).
Mia considerazione da poco, scontata, se si vuole: classico esempio di effetto collaterale target related, e non structure related, a dimostrazione di quanto davvero ne sappiamo di 5-HT (a questo proposito, COX-2 e PPAR-γ soon to be covered).
Comunque il citalopram (con il suo enantiomero "giusto", escitalopram) ha fatto la fortuna di Lundbeck, una di quelle farmaceutiche danesi solo parzialmente collocate sul mercato azionario, con la maggioranza del pacchetto in mano ad una fondazione e la maggioranza della fondazione in mano allo stato, o roba del genere. Citalopram ed escitalopram erano gli unici asset importanti di Lundbeck, e sono stati difesi con le unghie e con i denti, principalmente tramite brevetti sulla chimica di processo. Qualsiasi processo aveste in mente per il citalopram, era stato brevettato dall'originatore (la cosa ha funzionato finché non si sono messi di mezzo indiani e cinesi, con il loro notorio rispetto della proprietà intellettuale). In conseguenza di tutto ciò ad un genericista per forza corretto, in quanto soggetto alle leggi occidentali, non restava altro che la sintesi originale, quella a brevetto scaduto, che passa da bromoftalide. E considerata la domanda di starting material, ero matematicamente sicuro che in Cina ci fosse qualcuno che caricava bromo-fluorofenilftalide e cianuro di rame I in reattori da ottomila litri, per poi portare il tutto a 170° e lasciarcelo per 12 ore (il famoso Buchwald ha pubblicato le sue cianurazioni catalizzate da palladio, ma non ne ho mai trovata una che funzionasse decentemente - l'unica via funzionale e versatile era la vecchia  Rosenmund-von Braun, cianuro di rame o cianuro di potassio con rame I catalitico e via ad alte temperature).
Ma torniamo a 5-HT: soprattutto, a 61 anni dalla scoperta di questa famiglia di recettori, non abbiamo la più pallida idea del motivo per cui gli agonisti di 5-HT2A abbiano gli effetti che hanno; sto parlando degli psichedelici serotoninergici, psilocibina, psilocina, dimetiltriptamina, dietilammide dell'acido lisergico, mescalina - e la sempre poco citata bufotenina, che prende il suo nome dal genere bufo (i rospi) ed è il motivo per cui alcuni buontemponi (sopratutto negli USA) tenevano in casa piccoli allevamenti di Incilius Alvarius, per leccarsi gli animaletti.
All'inizio del nuovo millennio ancora la ricerca farmaceutica sul CNS girava in parte attorno a triptamine e fenetilammine (e pure 2-fenetilammine e simili): sintesi degli indoli e amminazioni riduttive come se piovesse. E c'era sempre da chiedersi "non è che quello che ho in mano ora è diventato sostanza controllata negli ultimi tempi e non me ne sono accorto?".
A questo proposito ho un vivido ricordo di un progetto CNS che partiva dal lavoro di un gruppo universitario italiano. Una di quelle cose che guardi la sintesi e al terzo passaggio ti chiedi "Ma a chi vuoi andare a raccontarla, questa?". L'autentica perla era nelle premesse. Veniva individuato come materiale di partenza economico e di facile reperibilità il safrolo. Il safrolo, contenuto nell'olio di sassofrasso, che era diventato sostanza controllata tre o quattro anni prima (assieme all'olio) in quanto usato nella sintesi dell'ecstasy...

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4594018/