NSAID, V E ULTIMO - SELETTIVITA': COXIB, VIOXX, LA CATASTROFE

Dopo un decennio, gli anni ottanta, in cui veniva approvata la terza generazione di NSAID il punto era liberarsi degli effetti indesiderati a livello gastrico degli acidi arilpropanoici. Si era capito il meccanismo del loro funzionamento (inibizione della cicloossigenasi), ma ancora non si aveva una conoscenza dettagliata di questo enzima. All'inizio degli anni novanta vennero scoperte le sue isoforme, e si iniziò a parlare di COX-1 e COX-2. La strada era tracciata: inibizione selettiva di COX-2. Lo sviluppo dei coxib fu veloce e relativamente privo di intoppi.
Quindi si mirò a COX-2, nella speranza di archiviare i problemi gastrici dei precenti NSAID.  Nel 1994 uscì su PNAS "Mechanism of selective inhibition of the inducible isoform of prostaglandin G/H synthase" (R A Copeland, J M Williams, J Giannaras, S Nurnberg, M Covington, D Pinto, S Pick, and J M Trzaskos, tutti dei laboratori Dupont-Merck di Wilmington) che descriveva i primi due lead di questa categoria: DuP-697 e NS-398. Nell'articolo si notava che se sotto controllo cinetico i due composti inibivano entrambe le isoforme dell'enzima, all'equilibrio legavano prevalentemente COX-2, in modo irreversibile, concludendo che nonostante la diversità strutturale entrambi inibivano COX-2 con lo stesso meccanismo. E il lavoro si concentrò su DuP-697, avendo NS-398 un profilo peggiore. E questa fu l'origine di tutti i guai, e nel medio periodo provocò la fine della ricerca sugli antiinfiammatorii.
Celecoxib (Celebrex) fu sviluppato alla Searle, e approvato da FDA nel 1998, primo della sua classe. Searle era una sussidiaria di Monsanto, nel 1989 Pfizer comprò Monsanto e si ritrovò celecoxib già immesso in commercio. E fino a quel momento sembrava andasse tutto bene.Nel 1999 fu il turno di Merck, con l'approvazione di rofecoxib (Vioxx). Nel 2000 venne pubblicato da Bombardier e altri su NEJM "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group". Notare bene che lo studio era un confronto tra rofecoxib e naproxen per quello che riguardava gli effetti collaterali gastrici degli acidi arilpropanoici, e sotto questo aspetto rofecoxib si comportava meglio di naproxen. Ma con il coxib gli eventi cardiaci parevano maggiori " The incidence of myocardial infarction was lower among patients in the naproxen group than among those in the rofecoxib group (0.1 percent vs. 0.4 percent; relative risk, 0.2; 95 percent confidence interval, 0.1 to 0.7); the overall mortality rate and the rate of death from cardiovascular causes were similar in the two groups". Questo venne interpretato a Merck con un effetto cardioprotettivo di naproxen, ma nel 2001 Merck riceve da FDA una warning letter: lo studio Vigor evidenzia significativo aumento di rischio cardiaco rispetto a naproxen, e voi state facendo pubblicità a Vioxx come se fosse aspirina. Viene imposta l'avvertenza sull'aumentato rischio cardiaco sulle confezioni. Poi arrivano i dati di trial triennale per un'altra indicazione terapeutica (il trial APPROVe) che conferma un raddoppiato rischio cardiaco rispetto al gruppo di controllo trattato con placebo. E nel 2004 Merck ritira volontariamente Vioxx dal mercato. FDA stima circa 100.000 attacchi cardiaci provocati dal farmaco nei suoi cinque anni di vita sul mercato. Comincia una serie infinita di cause di risarcimento, si prefigura un'inchiesta federale e a questo punto iniziano a volare gli stracci a vari livelli, tra tutti i coinvolti.
E non finisce qui. I problemi riguardano quasi tutta la classe.
Valdecoxib: approvato a Searle nel 2001, ritirato da Pfizer su ingiunzione di FDA nel 2005.
Etoricoxib: bocciato da FDA, commercializzato da Merck fuori dagli USA.
Parecoxib: profarmaco iniettabile di valdecoxib, bocciato da FDA
Lumiracoxib: bocciato da FDA nel 2007, ritirato dal mercato in Australia, Canada, Brasile, Filippine, Colombia.
Celecoxib (Celebrex) , pur avendo dimostrato aumentato rischio cardiaco, resta l'unico coxib sul mercato negli USA, forse perché il suo uso è limitato al trattamento dell'artite reumatoide.

Due considerazioni: gli eventi dei primi cinque anni del millennio hanno  messo una pietra tombale sui coxib. Una gran quantità di studi furono pubblicati, che comparavano i coxib con i NSAID della precedente generazione e praticamente tutti mettevano in rilievo il rischio cardiaco. Da allora si è iniziato anche ad indagare il rischio cardiaco degli acidi arilpropanoici, che si manifesta solo in alcuni casi e con dosaggi massicci per periodi lunghi.
Ma la faccenda del rischio cardiaco dei coxib appare chiaramente structure related, e non target related (anche se qualcuno ha provato a dimostrarlo).
Prova del 9? Lumiracoxib. Lumiracoxib non è un analogo di DuP-697, è un acido fenamico e in particolare un analogo di diclofenac con una spiccatissima preferenza per COX-2 su COX-1 (infatti si lega ad un altro sito dell'enzima rispetto agli altri coxib). Ma, colmo della sfortuna, paga questa affinità con una tossicità epatica largamente accresciuta rispetto al diclofenac, tale da farsi sbattere la porta in faccia da FDA.
Lo sviluppo dei coxib è stato rapidissimo: 8 anni tra la caratterizzazione di COX-2 e il primo farmaco approvato. Ed è stato uno degli episodi più rovinosi degli ultimi 30 anni di storia della farmaceutica.