NUOVI (?) FARMACI ONCOLOGICI E BENEFICI

C'è una corrente di pensiero medico sui farmaci oncologici fortemente critica, e non sto parlando dei classici antichemio-prorobaalternativachenonfunziona. In questi casi il bias "anti" spesso condiziona la stesura degli articoli, e questo è forse uno dei casi. Infatti conclude così:

"La valutazione sistematica dei farmaci oncologici approvati da EMA nel 2009-13 mostra che la maggior parte dei farmaci è entrata sul mercato senza evidenza di beneficio sulla sopravvivenza e la qualità della vita."

Ma di quali approvals si sta parlando? Di farmaci nuovi e di tutti i nuovi usi approvati per farmaci anche decisamente vecchi. Ovvero si parla in larga parte di estensioni d'uso per molecole approvate una decina di anni prima. Ed è questo il problema. Troviamo nuovi impieghi per Imanitib (approval FDA 2001), per esempio, o mifamurtide (sempre FDA 2001), docetaxel (approvato per la prima volta nel 1995), e via dicendo. Ovvero, mentre nel titolo dell'articolo si parla di "drugs approval", all'incirca la metà dei casi esaminati sono, diciamo così, di "extension approval". Non è precisamente la stessa cosa.

Vediamo quali sono i farmaci realmente approvati per la prima volta nel periodo di tempo citato presenti nella lista:

Degarelix, primo approval 2008 (FDA)
Vinflunine (molecola nuova appartenente ad una classe vecchia)
Pazopanib (inibitore di chinasi)
Dasatinib (inibitore di chinasi)
Nilotinib (inibitore di chinasi)
Tegafur/gimeracil/oteracil (rielaborazione di 5-FU, molecola vecchissima)
Cabazitaxel (derivato sintetico del tassolo, quindi classe vecchia assai)
Eribulina (frutto di incredibile lavoro sulla molecola di una spugna del pacifico, metodo di azione multiplo)
Abiraterone acetato (analogo steroidale, inibitore della sintesi degli androgeni, vecchia la classe di molecole, vecchio il metodo di azione)
Vandetanib (inibitore di chinasi)
Vemurafenib (inibitore della chinasi BRAF, passo avanti incredibile per un particolare genotipo di melanoma anche metastatico)
Pixantrone (variazione sulla vecchissima classe delle antracicline)
axitinib (inibitore di chinasi)
Bosutinib (inibitore di chinasi)
crizotinib (inibitore di chinasi)
Brentuximab vedotin (coniugato farmaco-anticorpo, primo della sua classe)
Vismodegib (primo inibitore approvato dell'hedgehog signaling pathway)
Bortezomib (inibitore di proteasoma)
Pomalidomide (derivato del talidomide, quindi anche qua siamo sul vecchio)
Dabrafenib (ancora inibitore di BRAF contro il melanoma)
Regorafenib (inibitore di chinasi)
Afatinib (inibitore di chinasi, covalente)
Ofatunumab (anticorpo anti CD20)
Ipilimumab ("immunoterapia", anticorpo anti CTLA-4)

Quindi le entità chimiche o biologiche nuove approvate nel lasso di tempo in realtà sono una parte ristretta del campione. E le vere innovazioni nell'elenco sono Degarelix, Vemurafenib, Afatinib, Ipilimumab, Brentuximab vedotin, vismodegib.
In breve, se cercate una foto istantanea della rivoluzione nella farmacologia oncologica, non è questa. Dovevate prendere l'immagine nel decennio precedente.

Altre considerazioni: è facile immaginare i casi di "fast track" o i casi a loro parenti (designazione di farmaco orfano) siano quelli dove l'approvazione (condizionata) è concessa con studi senza ramo di controllo.
Generalmente, in assenza di procedimento accelerato di approvazione (motivato dall'urgenza di avere opzioni terapeutiche per questo o quel tumore) o in assenza di designazione di farmaco orfano, i trial oncologici per le nuove entità chimiche o biologiche sono tutti dotati di ramo di controllo, di solito trattato con lo standard of care per quella patologia.
Si noti che chi acconsente ad essere reclutato in un trial è generalmente un paziente con patologia avanzata che non sta rispondendo ai trattamenti disponibili. Su questo tipo di popolazione un aumento medio di sopravvivenza è sempre l'endpoint principale, e un aumento di sopravvivenza o una sopravvivenza progression free di pochi mesi, utilizzando questi metri, è un inequivocabile segno di efficacia (e di efficacia maggiore rispetto allo standard of care). Per quel che riguarda la qualità della vita ovviamente il discorso è diverso.

Il fatto che i criteri di approvazione dell'estensione siano spesso un po' troppo generosi resta. E resta anche che per certi farmaci diretti contro certe patologie ci sia un problema di trade off.

Infatti non voglio assolutamente sostenere che la questione efficacia e qualità della vita non si pone, specialmente sulle estensioni di uso. E non si tratta di problema esclusivamente europeo. Il problema principale riguarda la famigerata sorveglianza post marketing, che in molti chiamavano anche Fase IV. Che si fa molto poco e piuttosto male. Infatti cosa si legge tra le righe? Che mancano i dati. E perché mancano? Perché sono un costo. E perché più dati non significano necessariamente più dati a favore dello sviluppatore, specialmente per le estensioni. Nessuno mette in dubbio la validità di Avastin, ma quando fu velocemente approvata l'estensione per le metastastasi del tumore del seno la cosa non andò affatto bene, per niente.
Quindi più dati su come si comportano nel "mondo vero" questi farmaci sono indispensabili. Il problema è chi pagherà per ottenerli. La risposta, attualmente, è: nessuno.

PS: la chemioterapia ha una pessima fama perché tutt'oggi spesso la prima opzione terapeutica è costituita da farmaci vecchi di 30, 40, 50 anni. Pensare che il cisplatino (o i suoi fratelli) costituiscano tutt'ora un'asse portante della farmacoterapia oncologica fa un po' senso. Pensare che ci sia ancora chi usa alchilanti pure di più. Ma tutti quei farmaci i cui nomi finiscono in ib citati sopra sono il 50% della rivoluzione della fine del millennio (sono i cosiddetti "targeted", anzi la coda lunga di questa categoria). L'altra metà della rivoluzione è costituita dagli anticorpi monoclonali. E nel complesso le opzioni sono infinitamente migliori di quanto non fossero solo 20 anni fa.

http://www.bmj.com/content/359/bmj.j4530