Agli occhi di chi ha qualche anno di chimica di processo sulle spalle che il punto fosse qualcosa nel processo produttivo e in particolare in un solvente impiegato era apparsa subito l'ipotesi più probabile. E ora siamo arrivati ai dettagli.
La sintesi di tutti i sartani a un certo punto prevede la formazione di un tetrazolo da un arilnitrile. Nei brevetti degli originatori questa cosa avveniva facendo reagire l'arinitrile con tetrabutilstagno azide in xilene a riflusso (quindi 144°C).
E probabilmente quando il brevetto del valsartan è scaduto (2001) i produttori di API generico hanno registrato con FDA e EMA (EMEA, ai tempi) il Drug Master File con questo processo.
Un Drug Master File deve contene la lista delle materie prime impiegate (tutte, compresi solventi, acqua etc) e di solito con la specifica della provenienza (ovvero dei fornitori da cui si acquistano). In più deve contenere uno schema a blocchi in cui si descrive il processo produttivo.
Ecco, una decina di anni fa per la formazione del tetrazolo Zhejiang Huahai Pharmaceuticals ha introdotto una modifica che abbassava i costi e aumentava le rese: arilnitrile più sodio azide e zinco cloruro (il catalizzatore) in dimetilformammide (solvente).
E lo ha pure brevettato (in Cina, in cinese). Ma pare che si sia graziosamente scordata di registrare con FDA il DMF con il nuovo processo. Nel nuovo processo l'eccesso di sodio azide non reagita veniva distrutto con nitrito di sodio. Ed ecco qua. Perché le formammidi sono soggette a decomporsi ad acido formico e corrispondente ammina, a caldo (è una decomposizione estremamente lenta). E una dialchilammina in presenza di nitrito e in condizioni acide reagisce a dare la corrispondente N-Nitrosoammina.
Comunque ZHP non è l'unica che ha cambiato il processo in questo senso. Lo hanno fatto anche Mylan e Aurobindo (in India), e lo hanno fatto per tutti i sartani, ovviamente. E anche loro non hanno notificato niente di niente.
Sembrerebbe un malcostume (non conformità) minore, rispetto alla falsificazione delle analisi e simili. E invece no... e il fatto che ancora non si riesca a levare le gambe dalle nitrosoamine nei sartani lo dimostra (in giro per il mondo continuano a venir fuori lotti contaminati che vengono via via ritirati).
La cosa pone un problema regolatorio. I produttori di API citati sono tutti FDA inspected, ma come si fa notare un ispettore si assicura che siano in opera le Norme di Buona Fabbricazione, non discute la sintesi chimica e (finora) non controlla che il processo in essere per il principio attivo X sia quello descritto nel DMF registrato - questo ha permesso negli anni ai genericisti asiatici certi giochetti, tipo registrare il DMF con un processo a brevetto scaduto o proprio e poi usare a sbafo processi ancora coperti da brevetti altrui.
(Alla salute dei pompieri che questa estate dicevano "tutto bene, niente di che, è un residuo della sanificazione degli impianti..." - e poi magari in giro ironizzavano sui laureati su google...)
(Nell'immagine, Candesartan - ai non chimici che beccano il tetrazolo sulla base dell'etimologia del sostantivo menzione di merito, perché si sono posti il problema)
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