WHO E REGOLAZIONE FARMACEUTICA, UN LUNGO FASTIDIO

L'idea di coinvolgere WHO nella valutazione dei costi di sviluppo e dei prezzi dei nuovi farmaci mi mette i brividi. Questa idea è stata avanzata da Luca Li Bassi, nuovo direttore generale di AIFA, nominato lo scorso agosto (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2366214286930778&id=1971621999723344&__xts__%5B0%5D=68.ARDzFY24WYN3Az2rl9h3e890qzHiwS3mlOUt-pLhtT93LSijP70G_lfUMXdXDNFpIiBdYoH-WQSw3OUCylZywSgS1oA1djpmvZ5U4AMsU8RzjjHy6Esp4CBcoFLCJFeHopw-_PhIv1vreojd0qwwMpYCFGn_zyqehHuux1FvdalM6Fvsu9Kv4YRREZEhqyhW3dWroSDq4yjkiKEdXqRjJuJ9MK12YlAuqQXiugoLwZvuV0wknVLJmsW-haBbVqVd-HD5BN2BCB5DNjiIbO8Nc4dyxFAO-twQR2S7E7N3ctM25nYCgszDmqoAtGV6HPum2UHQfwKO0tjUnGcN0AKQx1s931YW&__tn__=K-R)

Perché trovo la cosa agghiacciante? Perché WHO ha sempre privilegiato i prezzi bassi SOPRA OGNI COSA, dimostrando non solo scarsa considerazione, ma vero e proprio fastidio per il meccanismo occidentale di regolazione farmaceutica. Meccanismo faticosamente messo assieme nei decenni per garantire sicurezza ed efficacia dei farmaci, meccanismo senz'altro migliorabile ma al momento l'unico in grado di perseguire nel migliore dei modi l'obiettivo.  Vediamo un po' di storia recente.

Rulli di tamburi, squilli di trombe, a marzo 2017 WHO prequalificava Mylan India per, udite udite, il sofosbuvir. Proprio l'antivirale antiepatite C che secondo molti, con in testa Médecins Sans Frontières, deve costare un millemilamillesimo di quel che attualmente costa in occidente (vedi https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2022209374664606&id=1971621999723344 ).
Mylan India è ovviamente la filiale indiana della multinazionale dei generici guidata da noti gentiluomini (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=1978554129030131&id=1971621999723344).
Quindi, a marzo WHO prequalificava e la cosa faceva notizia perché il sofosbuvir low cost era diventato una priorità mondiale. Ecco qua il loro annuncio: http://www.who.int/medicines/news/2017/1st_generic-hepCprequalified_active_ingredient/en/

Bad, bad timing boys... loro prequalificavano a marzo e in aprile che succedeva? Quei cattivoni di FDA arrivavano, ispezionavano, e certificavano che la qualità del lavoro del loro prequalificato faceva schifo al pesce, con una bella warning letter, a stretto giro: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm550326.htm.

Molteplici violazioni delle Norme di Buona Fabbricazione (GMP) richieste a chiunque produca farmaci, mancanza di registrazioni o indagini su lotti non conformi di prodotto, voragini nel controllo della qualità, data integrity (sistema di registrazione dei dati) stile groviera , ovvero business as usual, il pacchetto standard di violazioni che trovano praticamente ogni volta che ispezionano un produttore asiatico.
Qua in occidente una warning letter di FDA è (era) un po' come il marchio dell'appestato, ma pare che in Asia siano trattate come un latitante ricercato per omicidio potrebbe trattare multe stradali. Meraviglie della farmaceutica globalizzata.
E c'erano stati pure precedenti: nel 2012 WHO prequalificava Guilin Pharmaceuticals per l'artesunato iniettabile. L'artesunato (disponibile anche in supposte pediatriche) è un antimalarico efficace anche nei casi gravi, quelli da falciparum (un farmaco di cui certi mediciscienziatisuisocial ignoravano del tutto l'esistenza, se si sta ai commenti di un noto caso di cronaca sanitaria del 2017). Ma anche nel 2012 con Guilin WHO prequalificando si dimostrava di bocca buona (tanto i farmaci erano destinati ad un programma africano). Infatti Guilin si era beccata una warning letter da FDA nel 2011, e se ne è presa un'altra nel 2015, tutte e due inerenti il sistema di controllo qualità.

https://www.pharmacompass.com/fda-inspection-483-warning-letter/guilin-pharmaceutical-co-ltd

https://www.mmv.org/newsroom/interviews/world-s-first-producer-who-prequalified-artesunate-injection-severe-malaria

Il tutto è culminato in pubblico attrito tra WHOe FDA nel 2017, ovviamente rimasto ben lontano dai grandi media europei (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/03/who-e-fda-conflitto-di-interesse.html).
Tutto ciò è quel che può succedere se programmaticamente si prende in considerazione l'idea di collocarsi al di fuori del modello regolatorio occidentale (FDA, EMA) evidentemente vissuto come "ostacolo" , per esempio) da SAGE, vedere pag 11 di questo pdf http://www.who.int/immunization/sage/SAGE_November_2011_Brennan.pdf .
Chiaro il programma? Chiedere a FDA e EMA un parere, ma poi cercare l'approvazione del prodotto nei paesi in via di sviluppo, per abbattere i costi. E se questa è la filosofia, non c'è da stupirsi se poi accade che in questi programmi venga sperimentato nell'uomo qualcosa che doveva rimanere ancora anni in laboratorio, e che probabilmente con criteri "normali" mai sarebbe arrivato ad un primo trial clinico (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/fatto-coi-piedi-mandato-nelluomo-calci.html ).

Considerata la storia recente delle prequalifiche WHO forse questo fastidio non è limitato all'area vaccini.

IL DECLINO DELL'INNOVAZIONE FARMACEUTICA

"22 anni di chimica nel farmaceutico, e c'era più soddisfazione prima del 2005. " Questo ho scritto nella mia bio su twitter. Qualche tesserato del club del disagio intellettivo ha avuto da ridire anche su queste due righe. "Che sarà mai successo nel 2005?".
Lo racconta un tipo di McKinsey su Nature (https://www.nature.com/articles/d41573-019-00046-3):
"Guardando alla produttività e ai risultati di R&D (Ricerca e Sviluppo) degli ultimi venti anni, le dieci aziende più grandi erano la forza trainante fino ai primi anni 2000. Allora una nuova tecnologia - i mAb (anticorpi monoclonali) - si stava muovendo dalla periferia al centro dell'innovazione farmaceutica, e mAb blockbuster furono lanciati da una nuova stirpe di biotech. Anche Big Pharma addottò i mAb, con una serie di contratti (di acquisizione, NdCS), alla fine dei 90 e nei primi anni 2000, con successi variabili. Quindi, tra il 2005 e il 2011 l'industria visse un rallentamento (esacerbato dalla stretta sulla disponibilità di capitale), con una autentica crisi dell'R&D e ristrutturazioni multiple (licenziamenti di massa, chiusura di centri ricerche e siti produttivi, NdCS)."
Ristrutturazioni: all'epoca si leggeva su base regolare di nuove ondate di buste rosa oltreoceano (in USA è molto più facile che da noi). Dei tanti un'episodio mi è rimasto impresso. Un chimico licenziato da Pfizer (Pfired) aveva sgombrato la scrivania, era sceso nel parcheggio, era entrato nella sua auto e si era sparato in bocca. Per dire di qualcosa che sta dietro all'asettico termine "ristrutturazione":
Comunque fa un po' sorridere (un sorriso amarissimo) uno di McKinsey che nei fatti depreca il famoso decennio perduto di molte grandi. Fa sorridere, perché le politiche industriali che lo provocarono furono caldeggiate dai suoi colleghi dell'epoca: era gente di McKinsey, Ernest &Young, PWC che tra la fine dei 90 e i primi 2000 veniva pagata dai vertici aziendali per sentirsi dire più outsourcing, più offshoring, tagliate le spese di R&D. Ma sono soggetti così. Gemellini dei loro colleghi advisor nella finanza. Ai tempi della fusione Pfizer Wyeth (una fottuta apocalisse, in Italia) Pfizer aveva emesso bond per finanziare l'acquisto. Gli analisti finanziari erano tutti a dire che ne aveva emessi troppo pochi. Gli stessi però cinque anni dopo esprimevano dubbi sulla sostenibilità del debito Pfizer.

WHO E FDA: CONFLITTO (DI INTERESSE)

Levonogestrel

(6/9/2017)




Non ci sono solo alcune ONG a tifare per il genericista indiano o cinese. Il WHO ha i suoi programmi per i paesi in via di sviluppo (lo dovreste sapere, ormai) e da un po' prequalifica i fornitori di principi attivi coinvolti.
Ora accade che nel 2015 ispettori del WHO prequalifichino Qinhuangdao Zizhu Pharmaceuticals anche se trovano "major deficiencies" nella gestione dei dati (da riferirsi principalmente al controllo qualità). Insomma, alla fine del procedimento WHO l'azienda è "compliant".

L'anno successivo invece arriva l'ispezione di FDA, che boccia senza appello il sistema di controllo qualità, tra l'altro a causa di analisi finali aggiustate in qualche modo (ripetute finché non si otteneva il risultato voluto). Risultato: warning letter, import alert (cioè blocco delle importazioni negli USA).

Ovviamente WHO si sente chiamata in causa e rilascia una dichiarazione.
Ma stiamo ai fatti.
Lo scopo di WHO è "to advocate and catalyze global and country actions to resolve the human resources for health crisis" . Quindi l'accento di WHO è sulle RISORSE, e la sua attività è anche (sopratutto?) una politica sanitaria globale. WHO nell'azienda cinese ha rilevato problemi gestibili e ha prequalificato. Perché? Perché il levonogestrel a prezzo stracciato è indispensabile ai suoi programmi (anche se la qualità del prodotto fa un poco schifo).

Lo scopo di FDA invece è proteggere la salute pubblica assicurando la sicurezza e l'efficacia dei farmaci. FDA non fa politica sanitaria, FDA è un regolatore puro, creato per esser tale (e per questo nel mirino dell'amministrazione Trump) .FDA è arrivata nell'azienda cinese, ha rilevato non solo una situazione incapace di garantire la qualità del principio attivo, ma anche comportamenti al limite della frode. E ha bocciato l'azienda.

WHO ha avuto sfortuna. Le probabilità di un cinese di essere beccato da FDA sono basse. Ma FDA il cinese l'ha beccato, e ora ufficialmente viene fuori che WHO ha qualificato un'azienda che produce principi attivi farmaceutici in modo pessimo. Per salvare la faccia WHO ha invitato i produttori di compresse a base di levonogestrel coinvolti nei loro programmi a trovare fornitori alternativi (allo stesso prezzo immagino). Che resteranno all'opera finché FDA (o EMA) non arriverà da loro per rilevare comportamenti simili o peggiori.

PS: WHO usa gli stessi criteri per prequalificare i produttori di vaccini coinvolti nei suoi programmi?

PPS: Considerata la piega presa negli ultimi anni, la presenza del suo presidente assieme a Lorenzin in sede GHSA, AIFA vi sembra ancora un regolatore puro?

http://www.gmp-compliance.org/gmp-news/whos-position-on-the-import-alert-for-a-chinese-api-manufacturers-products

MEGLIO L'OMEOPATIA, FORSE...

(29/8/2017)

Ma davvero credete di potervi curare un tumore con un farmaco complesso che diventato generico ora costa meno delle patate? Tanto vale prendere acqua e zucchero. Sempre di pensiero magico o effetto placebo si tratta.

Si continua a parlare dell'incredibile risparmio (e sottolineo incredibile) fatto con la gara al ribasso per i generici della Regione Piemonte. http://www.lastampa.it/2017/08/09/cronaca/a-gara-tutti-i-farmaci-crollano-i-costi-per-la-sanit-regionale-v6R5quO4sU8U6iqpxnzClK/amphtml/pagina.amp.html .
Qua c'è una lista di prezzi per confezioni da 120 compresse (o capsule rivestite) da 100mg di imatinib mesilato: http://www.starbene.it/farmaci/principi-attivi/imatinib-mesilato .
Noterete una fascia di prezzo uniforme tra i 900 e 950 eur (circa 7.8 eur a compressa) per una serie di produttori, occidentali ed asiatici (indiani), da Mylan a Sandoz, da Accord a Ranbaxy (che ormai da anni è stata rilevata dai giapponesi di Daichi Sanyo). Noterete il prezzo più che triplo dell'originatore, Novartis. E noterete alcuni prezzi bassissimi: Aurobindo Pharma: 300 eur (2.5 eur a compressa) EG Spa: 300 eur (2.5 eur a compressa) Fresenius Kabi Italia Srl: 455.52 eur (3.8 eur a compressa) DOC Generici srl: 300 eur (2.5 eur a compressa) Teva: 400 eur (3.33 eur a compressa) Questi sono prezzi molto molto bassi, ma ancora sostenibili (poco), in un modo o nell'altro. Ora, facciamo un'operazione di incrocio con la lista dei Drug Master File per l'imatinib registrati presso FDA : https://www.pharmacompass.com/us-drug-master-files-dmfs/imatinib-mesylate .
Guardiamo quelli attivi, e aggiornati con review o pagamento del GUDFA Notate qualcosa?
Cadila, Cipla, Dr. Reddy,Hetero Labs, Laurus Labs, Natco Pharma, Shilpa Medcare: questi sono i produttori indiani di principio attivo. Mylan, con la sua struttura indiana, non ha il DMF attivo. Aurobindo e Ranbaxy non hanno il DMF registrato, Quindi Mylan, Aurobindo e Ranbaxy comprano il principio attivo da altri, come la maggior parte dei produttori di compresse. Teva ha il DMF attivo ed in regola per il suo impianto israeliano. La FIS di Vicenza, gente che sa il fatto suo, ha il DMF registrato. Poi ci sono i messicani di Signa Sa De. E infine Tai Heng e Quilu Thane Pharmaceuticals, cinesi, in regola e aggiornati con la registrazione. Ricordatevi quel che è stato detto sugli Abbreviated New Drug Application e fate le vostre ipotesi.
Secondo voi gli Israeliani di Teva hanno un vantaggio comparato sui costi rispetto agli indiani di Dr Reddy e Cipla (non esattamente il top della fascia, Cipla, per usare un eufemismo)? Io dico di no.

Osservate l'immagine: in questa, che è una delle possibili sintesi per imatinib, I passaggi sono 8 (due servono per il cloruro acilico della reazione 6, si può cambiare qualcosa, ma il numero di step all'incirca quello resta). Poi c'è la cristallizzazione del mesilato. Dal punto di vista regolatorio, i passaggi dovrebbero essere fatti in GMP (Good Manufacturing Practice, cioè in impianto ispezionato, seguendo Procedure Operative Standard etc) dalla formazione dell'ultimo legame carbonio-carbonio in poi. In questo caso vuol dire GMP dal terzo passaggio in poi. E la Regione Piemonte ha acquistato una pillola da 100 mg a 47 centesimi (quanto una fiala dello stupidissimo - da un punto di vista produttivo - cisplatino).
Con un conto approssimato (principio attivo che fa un quinto del prezzo - del prezzo, non del costo) verrebbe fuori imatinib mesilato bulk con un costo di 940 eur/Kg. Non credibile. Neanche "forzando" le regole, facendo fare tutto fuori GMP da un terzista (cinese) e facendo nel proprio impianto solo l'ultimo passaggio della sintesi e la cristallizzazione. Neanche, in modo del tutto illegale, comprando a prezzi stracciati la base per fare sul proprio impianto solo il sale finale. (qua, per chi se la fosse persa, la puntata precedente https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2018572348361642&id=1971621999723344)

ADDENDUM 2019: Poi si è capito che c'era dietro. Le aste al massimo ribasso favoriscono il dumping, operato da aziende che poi pensano di pareggiare o guadagnare quando il paziente esce dall'ospedale e prosegue la terapia procurandosi il farmaco il farmacia. Sono anni che la storia delle aste al massimo ribasso va avanti. E ora si lamenta "Il segreto sui prezzi", mentre due anni fa si magnificava imatinib mesilato a 47 cent a compressa....

DON'T YOU FEEL THE HYPE?

E capita anche di trovare questo, nella tua casella di mail aziendale.

Il flyer ben riassume la vision dietro l'agenda digitale in sanità (E-Health). Ci sono cose sull'imaging e la realtà aumentata, ma buttata lì casualmente, con disinvoltura, "intelligenza artificiale per realizzare analisi predittive" (
https://www.eventbrite.it/e/biglietti-innovation-driven-healthcare-le-nuove-frontiere-della-salute-57413644757)

Aggiungo io, precondizione per realizzarla: big data, e quindi niente di meglio che cartelle sanitarie digitali interscambiabili e accessibili (nessun problema, a Bruxelles ci hanno già pensato).

I risultati per ora non sono per niente incoraggianti, ma proprio per niente ( "IBM’s Watson supercomputer recommended ‘unsafe and incorrect’ cancer treatments" https://www.statnews.com/2018/07/25/ibm-watson-recommended-unsafe-incorrect-treatments/), ma che importa. La vision c'è, e occorre buttare il cuore oltre l'ostacolo. Il VOSTRO cuore, beninteso.

Come dire, been there, done that in un altro campo, su un altro fronte. C'ero quando furono introdotti i robottini per la sintesi di librerie di composti (e quindi sono stati ottenuti i composti che era possibile far realizzare al robottino). E' stata una delle grandi innovazioni che hanno avviato il decennio perduto di certe multinazionali globali della farmaceutica. Centinaia di migliaia di strutture "stupide", e poca roba approvata. Ne è venuto fuori qualcosa di buono? Certo. Qualcosina.

(Ora ci stanno riprovando, stanno provando a far addestrare sistemi esperti da chimici medicinali , e chissà come andrà a finire https://www.bionity.com/en/news/165841/distinguish-good-and-bad-molecules.html?WT.mc_id=ca0068).

Signori medici, se non riuscite a decodificare il messaggio lasciate che lo espliciti io: costate troppo e c'è un problema di sostenibilità della spesa sanitaria. Non date retta a chi invece dice che siete troppo pochi: al contrario, siete troppi. E un algoritmo, a fine ciclo ammortamento, costerà molto meno del più economico di voi, pure meno di uno specializzando.

SUPEREROI (CONTRO LA MUNICIPALE)

By Starbuck

I fumetti americani hanno fatto scuola, si sa. E si sa che quando i tempi sono bui, servono supereroi. Quando i tempi sono super-bui (soprattutto per le tirature delle copie) allora spuntano le leghe di super-eroi.
E siccome i tempi sono super-bui, e i super eroi non sembrano bastare (https://twitter.com/captain_europe ) almeno non per salvare il mondo…ma no…che dico il mondo…l’Europa! dai futuri flagelli prevenibili col sacro Vaccino, ecco spuntare la (rrrrrullo di tamburi): COALITION for VACCINES (https://twitter.com/EU_Health/status/1102480698307420161 ).
Giusto del 4 di marzo il kick off meeting in streaming. E siccome io ci tengo al (-la distruzione sistematica del) mio fegato…me la sono ascoltata (quasi) tutta.

E, giusto per aggiungere un po’ di noia mortale alla vostra vita, vorrei tanto raccontarvela per sommi capi. Per tenere viva l’attenzione, vi anticipo che … [spoiler] saranno citati anche gli Eroi Nazionali che si sono indefessamente battuti e che nessun Luogo Comune sarà tralasciato (sempre per par condicio).
Dice “ma in fondo a noi della Coalition checcefrega?” beh io se fossi un healthcare worker tipo un infermiere-medico-ostetrica, un’ascoltatina la darei
Dice “sí ma io non so’ dottore…” ma come di ‘sti tempi, che una “laurea non si nega a nessuno” non sei dottore? Eh ma leggi lo stesso che vedrai come si prospetta sempre-più-radioso il futuro dopo la nascita della lega pro-vax.
Dice “ma non c’era gia la GAVI Alliance?” Eh, ma una sola non basta mica, ci son sempre più squadre, più sceneggiatori…
Dovete sapere che sin dal 18-04-2018, nella proposta di raccomandazione al Consiglio Europeo, si parlava di formazione di una Coalizione per i Vaccini che riunisse sotto di sé le associazioni dei lavoratori e degli studenti del settore sanitario. Ed adesso che la proposta è diventata Gazzetta Ufficiale (con poche modifiche) la Coalizione s'ha da fare.
Per coordinare il tutto troviamo un nostro caro amico: DG SANTE’, ed è proprio il direttore di DG Santè, Madame Bucher, una economista FRANCESE di recente nomina, ad aprire il meeting. Oltre alla solita “…salvato migliaia di vite…” e “…terribile outbreak di morbillo…con X morti…, la Buchet sottolineerà che siamo in un momento challenging perché il numero delle persone che “non rispettano i tempi del calendario vaccinale o rifiutano le vaccinazioni” è in crescita. Attenzione: challenging è una bruttissima parola, che preannucia i cosiddetti volatili a pH 2. Tradotta significa che dobbiamo migliorare e miglioreremo, senza se e senza ma… e “spezzeremo le reni” in questo caso a tutti gli health-workers poco collaborativi, come quelli che in alcune nazioni (i.e. Denmark) stanno perdendo fiducia nelle vaccinazioni, perché sono loro ad essere identificati come quelli in grado di “make the difference”. Il piano è in 5 punti chiave che più o meno recitano:
1) mobilitare le organizzazioni nazionali
2)  stressare il training per il personale sanitario
3)  ampio e facile accesso alle vaccinazioni (i.e. vaccinazioni anche nelle farmacie, nelle scuole, negli studi medici…)
4) legislazione adeguata negli stati membri
5) chiamata alla vaccinazione universale (e che significa???).
Ovviamente serve un modello a cui rifarsi, e noi a chi ci rifacciamo? USA ed AUSTRALIA! (Gli aussies, presente? No jab no play, no jab no pay – NdCS)
Partirà nel 2019 un progetto pilota in Olanda basato su questi due modelli.
E questo è l’antipasto, perché solo quando cominciano a parlare i membri dell' Expert Panel si capisce quanto la china è ripida.
Apre le danze Jaques de Haller, presidente del CPME (European Doctor) con un “Medicine is a science and is based on facts” (…e mio primo “accidentaccio”…), per poi continuare con il racconto di un bambino di Zurigo leucemico, le cui vaccinazioni non funzionavano più perché immunodepresso dalla chemio, morto di morbillo perché aveva dei compagni non vaccinati [pausa vomito nel cestino] per aggiungere infine che trova doveroso che si debbano vaccinare anche gli healthcare_workers per l’influenza (…ah beh, sí beh…) per proteggere chi non può.
A seguire vari interventi degli altri componenti del panel (pharmaceutical group of EU, EU Federation of Nurse Association, Vaccine Confidence Project) che sono un po’ copy-paste. Da notare che tutti_proprio_tutti citano le fake_news (ma per fortuna “EU push the social media to have a more responsible behavior”) e Wakefield (a mo’ di memento mori).
L’ultima del panel a parlare è l’antropologa Heidi Larsen (ex GAVI, attualmente impegnata nel Vaccine Confidence Project, per cui, mica pizza e fichi), che ci parla di come, per sensibilizzare i riottosi (non solo al vaccine ma anche allo scheduling vaccinale) si devono usare campagne mirate, ma soprattutto l’asso nella manica è coinvolgere i teenagers, ed usarli come promoters, sensibilizzarli, emanciparli dalle scelte (balorde) dei genitori. A tal proposito cita esempi di spot made in USA e Denmark in cui i ragazzi (soprattutto ragazze) fanno da testimonial. Vi ricorda niente tutto ciò? Magari i recenti discorsi su come bypassare il consenso dei genitori per effettuare una vaccinazione (https://eu.usatoday.com/story/news/nation/2019/03/03/ohio-teen-defied-anti-vaccine-mom-testify-congress/3050684002/ )?
A concludere il giro di tavolo e special guest del panel, il rappresentante del ministero francese della sanità (INSERIM), che interpreta il ruolo di “leader della applicazione delle raccomandazioni del consiglio” (ma come, non eravamo noi i capofila? Manco quello?) e che illustra i punti cardine attraverso cui la politica francese ha potuto raggiungere gli attuali traguardi (e successi) in tema coperture vaccinali,  inclusi riforma del sistema sanitario (leggi=Armageddon della sanità pubblica) e aumento dell’obbligo vaccinale da 3 a 12 vaccini (11 iniziali a cui hanno aggiunto HPV esteso ai maschi in un secondo momento).
In tutto il meeting poi si parla diffusamente di corsi di formazione: corsi di formazione ai medici specifici su vaccini, agli infermieri, alle ostetriche, a tutto il personale sanitario, agli studenti, agli studenti delle scuole superiori, ai teenegers. Corsi, educazione, corsi, educazione, corsi. Poi insomma la vena complottara dell’indottrinamento mi salta fuori per forza se in mezzo ci mettono “che i corsi di formazione al personale sanitario devono essere uniformati e volti a fornire un unica informazione corretta”: a me l’univocità fa questo effetto qua. Ma in realtà qualche azione drastica la devono prendere, perché come recita lo spot (https://twitter.com/EU_Health/status/1102502803967299586 ) non è possibile che il 7% dei medici italiani nutra dei dubbi sulle vacinazioni (solo il 7%? nel 2017 secondo un sodaggio presentato a “medice cura te ipsum” era il 29% del personale sanitario che temeva gli effetti avversi delle vaccinazioni…) e che il 21% dei medici cechi e slovacchi non se la senta di raccomandare la vaccinazione contro il morbillo. No, signori, qui bisogna marciare compatti alla meta, uniti nella NuovaCoalizione.
Ma vedo che state per addormentarvi, ed allora… colpo di scena finale! Facciamo entrare in campo il Supereroe Denoiartri. Un rappresentante (italiano) della Pediatric Academy non può esimersi dall’ incensare il Vate,  il quale, insieme al precedente governo italiano, meritorio per aver esteso l’obbligo a 10 vaccinazioni , ha contribuito a far innalzare la copertura vaccinale a livelli superiori al 95% nella maggior parte delle regioni italiane (…ma quale fosse la copertura prima e/o una distinzione tra vaccino e vaccino, non ci è dato sapere: unico numero per l’immunità di gregge ed un unico Vaccino).
E questo è quanto. Almeno per ora, perché, abbiamo solo iniziato (era un “to be continued”, se non erro). Infatti ora, dopo averci fatto il discorsetto iniziale, i preannunciati professionisti, quelli seri, si metteranno al lavoro (per noi e per il bene superiore, as usual).
Ora, vorrei dire, visto che la COALITION for Vaccination ce l’abbiamo già, non è che si può tirare fuori anche noi (si può dire “noi”?) una bella, chenneso’, (Justice) League For The Freedom Of Choice? Ah, no, League suona populista e sovranista (ma alla DC lo sanno?) .

JEFFREY C. HALL E GLI ALTRI: IL NOBEL PER LA MEDICINA ANDATO AL CAOS

Non ve l'hanno raccontata così, immagino. Nel senso che due anni fa tutti hanno spiegato che il Nobel per la medicina era andato a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young per il loro lavoro sui ritmi circadiani (anche se rileggendo ora "ritmi circadiani" forse un sospetto vi viene). Altri spiegarono che i laureati avevano individuato il gene di PER, proteina le cui concentrazioni oscillano durante le 24 ore, e gli altri che regolano la sua espressione. E che tutto questo meccanismo regola il ciclo sonno veglia. Veniva spiegato così per esempio su "Le Scienze": "Nel 1994 Michael Young scoprì un secondo gene coinvolto nell'orologio biologico, il gene che codifica la proteina TIM, anch'essa necessaria per un normale ritmo circadiano. Young ha in particolare dimostrato che quando TIM si lega a PER, le due proteine sono in grado di entrare nel nucleo cellulare bloccando l'attività del gene che controlla il ritmo circadiano, attraverso il ciclo di feedback inibitore."

(http://www.lescienze.it/news/2017/10/02/news/nobel_medicina_2017_ritmi_circadiani_hall_rosbash_young-3684914/)

Qualcuno inizia a cogliere il punto?

Una concentrazione che sale, un effetto di feedback proporzionale a detta concentrazione che la riduce...

Guarda caso una catena oscillante di reazioni (bio)chimiche . Per questo il tema ha finito per interessare anche la chimica fisica, e qualcuno l'ha messa giù come si mettono giù cose del genere (http://www.ulb.ac.be/sciences/utc/ARTICLES/2007_Goldbeter_Adv_Chem_Phys.pdf?fbclid=IwAR03NA0v8juEUlTobNp9nCRAplkNKK1glU1vukwAQorXkUn-OdzJTn7NiDo). Questo articolo è stato scritto per la monografia "Special Volume in Memory of Ilya Prigogine: Advances in Chemical Physics, Volume 135", e oltre alle oscillazioni di PER raccoglie altri esempi di sistemi oscillanti in biologia. Lo speciale in memoria di Prigogine venne pubblicato dieci anni prima che fosse assegnato questo nobel.

Comunque andando a vedere la concentrazione di PER nello spazio delle fasi, sorpresa: attrattore e ciclo limite. Come una volgarissima Belousov Zhabotinsky (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/i-colori-del-caos.html).

IL PUNTO POLITICO: UNA CRISI DI NERVI IN SLOW MOTION AL TEATRINO DELLE OMBRE

 

Il Vate si lamenta che lui e altri medici attivi online nella vaccine advocacy sono lasciati soli: " i dottori (almeno uno) si sono ampiamente stufati di fare da bersaglio mentre Ministro e produttori di vaccini dormono sonni profondi e tranquilli (oltre che ben pagati)".

Il fatto è che, nonostante la stampa internazionale continui a propalare la balla che l'attuale maggioranza ha abolito l'obbligo vaccinale, è ormai sempre più chiaro che con DDL 770 per come è configurato si va verso una concezione più stringente ed estesa di detto obbligo. E allora si resta spiazzati, e si lamenta il silenzio del Ministro, cosa piuttosto balorda, visto che chi si lamenta ha preso la Grillo a pallate di strame (online e su ogni media che si offriva) per tutta l'estate 2018. Quando si era appellato a GSK sulla faccenda analisi vaccini il nostro si era visto rispondere con un cordiale "Grazie, chiamamo noi". Il partito che lo aveva preso come riferimento e a cui si riferiva oggi deve mimetizzarsi bene per perdere dignitosamente le elezioni amministrative. Il lento declino di una expendable cheerleader.

Su twitter mi fanno notare che quanto a deflazione farmaceutica la Lorenzin era un'impacciata dilettante rispetto a Grillo: meno 2,4 miliardi di minore spesa con la nuova governance farmaceutica, un taglio ai ricorsi sul payback per altri 1,2 miliardi: fanno meno 3,6 miliardi - altro che aggiustamenti, è una mazzata senza precedenti. Farmindustria, di solito cauta nelle dichiarazioni, ha eccepito. Il concetto potrebbe essere in due parole "tu uccidi un uomo morto", ma sono morti che non interessano a nessuno. Insomma che storia sarebbe? La Grillo, che a sentire qualcuno avrebbe venduto l'anima a Big Pharma, taglia come se non ci fosse un domani la spesa farmaceutica?

Notare che quando Walter Ricciardi ha fatto risuonare fin sul BMJ l'annuncio delle sue dimissioni, ha precisato di non essere in polemica col ministro, ma con l'azionista di minoranza di questo governo. Interessante precisazione. Per andare a vedere un altro tema a noi caro, non solo l'agenda digitale in sanità (E-Health) è appoggiata dal ministro, non solo è incorporata in DDL 770, ma è stato sposata con entusiasmo dal movimento 5*, a quanto pare, che quando si parla di digitale e elettronico difficilmente si tira indietro.

Ah, l'attivismo di AIFA dello scorso settembre, quando è stato applicato alla lettera il mutuo riconoscimento delle ispezioni con FDA bloccando produttori asiatici e non bocciati da quest'ultima prima che EMA mettesse bocca è rimasto un episodio isolato. Probabilmente qualcuno aveva pensato: finalmente, ora si fa sul serio. E probabilmente è stato subito ricondotto a più miti consigli - e sembra che ad anno nuovo in AIFA ci siano problemini di funzionamento che finora non si erano mai visti.

Concludendo direi che c'è nell'aria odore di pilota automatico...

E' un teatrino delle ombre, come sempre, dove quel che succede dietro le quinte non è né segreto né occultato, ma l'attenzione di tutti è concentrata solo e unicamente sullo spettacolo

HECK, NEGISHI, SUZUKI

Akira Suzuki

Quando iniziai a lavorare, a metà anni 90, per quel che riguardava la ricerca farmaceutica la chimica combinatoriale era al suo culmine, assieme ai peptidi (a cui è legata a doppio filo). Ancora si lavorava molto sugli antibiotici. I coupling carbonio carbonio catalizzati da palladio non erano particolarmente diffusi, a parte quello di Heck (arilazione di olefine catalizzata da Pd Acetato). In alcune chimiche medicinali spopolava Negishi (alchilazione/arilazione di zinco alchili/arili ioduri catalilizzata da Pd).

All'inizio del nuovo millennio i peptidi costituivano una nicchia, anche significativa ma molto ristretta. La combichem era al tramonto, e chi continuava a farla veniva guardato come il classico ultimo giapponese nella foresta (vent'anni di combichem hanno prodotto un unico farmaco approvato, sorafenib, inibitore di chinasi e non certo dei migliori, anzi). Le litiazioni (con butillitio o con l'infido t-butillitio) erano ancora molto in voga, ma stavano lasciando il passo alle Suzuki, coupling carbonio-carbonio catalizzato da Pd di un tipo particolare: fondamentalmente si "attaccano" anelli aromatici ad anelli aromatici. E questo ha portato a quello che un vecchio direttore delle ricerche chiaccherando con me definì "la chimica medicinale dei mattoncini Lego". Il paragone era calzante. Assieme alle amminazioni di anelli aromatici catalizzate da Pd (Buchwald) e all'incredibile attività nella sintesi di inibitori di chinasi (che perlopiù miravano a VEGFR, MEK/RAS/RAF) ha portato a una mostruosa quantità di strutture costituite da una successione di anelli eteroaromatici e aromatici variamente decorati, molto spesso ottenuti con la sequenza "una Suzuki, una Buchwald, un'ammide" (o permutazioni a piacere dei tre termini). Perlopiù facenti parte della categoria che un mio collega yankee chiama "brick dust", polvere di mattone: rossastra e poco solubile. Questo spiega in parte per quale motivo a fronte delle decine di migliaia di inibitori sintetizzati solo pochi sono diventati farmaci: bassa solubilità vuol dire anche bassa biodisponibilità, spesso.

Comunque è la chimica che ha dato oltre a Glivec la maggioranza degli antitumorali targeted approvati negli ultimi 20 anni. Ed è per questo, alla fine, che nel 2010 fu assegnato il Nobel per la Chimica a Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki (Stille e Sonogashira, anche loro scopritori di altri coupling C-C catalizzati da Pd, rimasero esclusi).

Dei tre laureati solo Heck e Suzuki si produssero in una Nobel Lecture. Heck si limitò a parlare commentando delle slide che si era portato, senza scrivere un testo (https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/heck-lecture-slides.pdf)

. Suzuki invece si produsse in una review altrettanto tecnica (https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/suzuki_lecture.pdf).

Pure l'annuncio dell'assegnazione del Nobel poteva risultare oscuro, anche se la spiegazione a me sembra eccellente (a parte quel "nelle loro provette"):

"I precedenti metodi usati dai chimici per legare assieme atomi di carbonio erano basati su tecniche per renderli più reattivi. Questi metodi hanno funzionato nel creare molecole semplici, ma quando si sintetizzano molecole più complesse i chimici finivano con l'ottenere troppi sottoprodotti indesiderati nelle loro provette. I cross coupling catalizzati da palladio hanno risolto questo problema e hanno fornito ai chimici uno strumento più preciso ed efficiente con cui lavorare" (https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/press-10.pdf).

Il risultato sui grandi media fu assolutamente grottesco.

Nelle redazioni scientifiche dei grandi quotidiani di tutto il mondo di base non si capì di cosa si stava parlando, qual'era la sostanza di questo nobel. La versione più diffusa fu "Le loro scoperte hanno permesso la sintesi di farmaci". Ora, se dovessero essere elencati tutti i chimici le cui scoperte hanno permesso la sintesi di farmaci probabilmente si finirebbe con l'indice di questo libro: https://www.sciencedirect.com/book/9781483232270/name-reactions-in-organic-chemistry .

Qualche giornalista particolarmente spregiudicato si spinse a dire che i tre laureati "avevano reso possibile la creazione di legami carbonio-carbonio", un'uscita niente male, visto che i chimici creano legami carbonio-carbonio a partire dalla seconda metà del XIX secolo, più o meno.

Io ho sempre pensato che la fisica, dalle equazioni di Maxwell all'elettrodinamica quantistica, sia assai più complicata della chimica. Ma, per qualche strano motivo, la stampa mainstream riesce a raccontarla meglio. Quando si tratta di chimica evidentemente per la maggior parte dei giornalisti diventa tutto davvero troppo complicato, troppo difficile.