UNA COSA SISTEMICA

Torrent Pharma negli USA procede al ritiro volontario di una serie di lotti di Losartan causa livelli fuori scala di N-Nitroso Dietilammina.(NDEA) (https://www.medicalnewstoday.com/articles/326480.php).
Si potrebbe citare l'episodio come esempio di funzionamento del sistema. Il ritiro volontario, segnalato al regolatore (FDA in questo caso) avviene quando ci si accorge di aver immesso sul mercato uno o più lotti di  farmaco fuori specifiche. E' incentivato dal fatto che se il regolatore rileva per primo l'irregolarità poi le sanzioni sono gravi.
La regolazione farmaceutica funziona, quindi. Ma in realtà il suo grado di funzionamento è proporzionale al tasso di ispezioni (e alla loro qualità).
L'attuale qualità dell'azione dei due maggiori regolatori mondiali (FDA e EMA) si è dimostrata completamente inadatta a risolvere la crisi dei sartani. A un anno di distanza il problema è ancora lì NONOSTANTE LE DEROGHE che evidentemente non sono servite ad arginarlo: è stata ammessa una soglia per i composti N-Nitrosi (una resa) e ora gira roba con livelli di impurezza sopra la soglia.
Il metodo usato per distruggere l'ecceso di azide durante il processo produttivo. è questo:

2NaNO₂ + H₂SO₄ → 2HNO₂ + Na₂SO₄

2NaN₃ + 2HNO₂ → 3N₂(g) + 2NO(g) + 2NaOH

Visto che nel passaggio incriminato si lavora in solventi come dimetilformammide e dimetilacetammide tracce di ammina da decomposizione del solvente reagiscono con NO per dare la N-nitrosoammina.
E' un classico problema da chimica di processo, che è stato risolto in passato dal know how di chi produceva questi attivi in occidente. E sarebbe risolvibile, in assenza di know how specifico, dai soliti skilled in the art. Ma gli skilled in the art costano, e ottimizzare il processo per eliminare l'impurezza porterebbe ad un aumento di prezzo dei principi attivi. E questo non va bene. Quindi il problema resta irrisolto e le impurezze N-nitroso restano dove sono. Con il placet dei regolatori.

ONCOLOGIA: FINE DELLA CACCIA ALLA PRIMULA ROSSA E LE CONSEGUENZE DI CRISPR

 

Da una trentina d'anni si pensa che KRAS sia un target oncologico importante, ma fino all'altro ieri gli sforzi per individuare inibitori KRAS erano stati vanificati. Perché KRAS sguscia come un'anguilla: la sua conformazione cambia durante il suo ciclo di attività e questo pareva rendere pressoché impossibile sintetizzare inibitori funzionanti.

Oggi invece i primi inibitori KRAS (per una specifica mutazione della proteina, G12C) hanno iniziato i trial clinici, e i primissimi risultati sembrerebbero incoraggianti (https://cen.acs.org/pharmaceuticals/oncology/Notorious-KRAS-Taking-down-cancer/97/i37).
Se tutto va bene potrebbero essere i primi passi di una nuova classe di inibitori di chinasi (farmaci targeted, quindi) che potrebbe offrire opzioni per patologie ad oggi poco o per niente trattabili.

Faccio notare che ormai tutte queste storie si svolgono lontane non solo dall'Italia, ma dall'Europa continentale - nello specifico caso con la notevole eccezione di Boheringer.
Ai tempi della massima attività sugli inibitori di istone deacetilasi c'erano almeno un paio di aziende italiane che avevano le mani in pasta (e i brevetti). Oggi niet, nada, nisba, nulla.

Tutti hanno guardato a CRISPR come all'ennesima parola magica che prometteva miracoli. Da un certo punto di vista si può dire che finora in campo applicativo si è andati dalla futilità di informazioni come testo o immagini codificate nel DNA di un batterio alla spinosa questione dei CRISPR babies cinesi. Ma essendo la tecnica quel che è, ovvero un metodo piuttosto preciso per editare geni, di solito non si tende a guardare alle implicazioni basiche di una tecnologia di natura fondalmente basica.

Ai tempi del gran fervore su siRNA  la tecnologia venne usata anche per validare bersagli in oncologia. Sarebbero i famosi oncogeni. Il termine non mi piace gran che. Un oncogene è "un gene che può provocare il cancro", stando alla definizione corrente. Personalmente preferisco parlare di target: proteine sovraespresse dalle cellule tumorali, la cui inibizione provoca la morte delle cellule del tumore (ma non di quelle sane).
I target vengono ipotizzati dalla ricerca biomedica, tramite l'indagine sulla caratterizzazione dei tumori e sui loro meccanismi di crescita. Solo che non basta, sulla base degli esperimenti e dei loro risultati dire "Questo è un target". Un target va validato: nella fattispecie occorre dimostrare che senza quella proteina il tumore smette di crescere e muore.
Una decina e passa di anni fa il miglior metodo disponibile, per velocità e accessibilità, erano i siRNA. Con piccoli RNA di sintesi si poteva "silenziare" il gene X o Y. Se con il gene X silenziato il tumore smette di crescere o muore, la proteina espressa da X è stata validata come target oncologico.
E fin qua tutto sembrava filare liscio come l'olio.
Poi è arrivato CRISPR. Al di là di tutte le promesse che portava con sé (e dell'hype) CRISPR resta un metodo piuttosto pulito per editare un genoma, e quindi anche per cancellare geni (che è ben più sicuro che silenziarli).
E a qualcuno è venuto in mente di usare CRISPR per controllare quanto a suo tempo era stato validato con siRNA. E i risultati sono piuttosto eclatanti: MELK, HDAC6, MAPK14/p38-alpha, PAK4, PBK, PIM1,caspasi-3 contrariamente a quel che si credeva NON sono target validi (
https://stm.sciencemag.org/content/11/509/eaaw8412). E se qualche inibitore di queste proteine sembra funzionare nel preclinico o addirittura nei trial clinici, funziona grazie ad effetti off-target non ancora noti.

SANDOZ MOLLA LO ZANTAC - FRENESIA N-NITROSO

Quando ho parlato di nitroimidazoli contro la TBC resistente ho sorvolato su un fatto. I chimici medicinali oggi odiano cordialmente i nitrogruppi, perché non sono stabili al metabolismo, e perché dai metaboliti possono venir fuori gli ormai noti composti N-Nitroso, quelli che hanno provocato la recente "crisi dei sartani". Questa cosa è una faccenda abbastanza recente perché in realtà NO è una molecola che produciamo e usiamo, principalmente per regolare la pressione sanguigna (vasodilatazione) - da cui l'uso medico della nitroglicerina per ipertensione e insufficienze cardiache (nonché un certo uso di isoamilnitrito ad altri fini).

Ma i tempi dei nitrati, quando le nitrazioni erano rilevanti nella chimica farmaceutica, e le esplosioni un rischio molto concreto, sono ormai remoti - con ciò ho sentito una quantità di aneddoti per esempio sulla produzione di isosorbide dinitrato.

Tornando ad oggi, i composti N-nitroso hanno il triplo segnale di pericolo (cancerogeni che EMA non accettava in nessuna concentrazione rilevabile).

E oggi Sandoz (cioè Novartis) scarica lo Zantac, cioè la ranitidina, generica da un pezzo, piuttosto che risolvere il problema delle impurezze N-nitroso sollevato da FDA (anche EMA sta controllando la cosa). Ma non solo: la voce si leva anche dai distributori, che hanno cominciato a fare analisi e rilevano quantità inaccettabili di NDMA in tutti i generici a base di ranitidina (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/valisure-fda-needs-to-recall-zantac-and-all-other-ranitidine-antacids-says-pharmacy). E' ancora la stessa storia dei sartani (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/04/ndea-nel-valsartan-mylan-regolazione.html), l'impurezza deriva dal processo produttivo.

L'intervento regolatorio è il benvenuto, ma, impurezze a parte, il problema è anche proprio della ranitidina in quanto tale. Guardatela in faccia: lo vedete il nitrogruppo? E' lì, metabolicamente instabile, e i suoi metaboliti producono composti N-nitroso (https://academic.oup.com/carcin/article/37/6/625/1744630). Ora, se vi siete beccati una TBC resistente o multiresistente uno o due cicli con un nitroimidazolo saranno senza dubbio i benvenuti. Ma per trattare una gastrite? Rischiare metaboliti cancerogeni per l'acidità di stomaco? Fate voi.

PS. Ve li ricordate quelli che un anno e un paio di mesi fa andavano per i social a dire: "NDMA deriva dalla pulizia degli impianti, vuol dire che i produttori asiatici sono molto puliti, non c'è problema"? Che teneri ...

LA COSA TRISTE ... (PIU' LA BIBLIOGRAFIA)

(Facebook, 1 aprile 2019)

La cosa triste è che qua sopra un commento (che certo non è stato il primo) su una sparata di un noto virologo abbia creato un certo marasma e sia stato il post a maggior copertura di due anni di pagina - pare che col poco qui si ottenga molto, e questo principio potrebbe spiegare tante, tante cose. (La sparata in questione era "Chi non crede all'immunità di gregge è come se non credesse alla forza di gravità")
Triste che i commenti in difesa della sparata dell'uomo siano stati tutti di bandiera, o inqualificabili dal punto di vista logico (tipo "la cosa regge perche la forza di gravità esiste e HI pure", quando la forza di gravità sulla superficie terrestre la percepisce e la può misurare chiunque e HI no, ma va a finire con "95% per tutti" - bel trucco).

Vediamo di fornire una breve sinossi del problema per chi si è perso un po' di puntate precedenti.
"L'immunità di gregge è 95% e ce lo chiede l'OMS" è stato un falso clamoroso (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/eradicazione-e-persistenza-non.html) che ha ispirato sia l'ultimo PNPV che il DL Lorenzin (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/un-pesce-che-puzza-dalla-coda-da-gvap.html). E con DDL 770 le cose non sembrano cambiate.
Inoltre l'outbreak di morbillo 2017 propagandato come "dovuto al calo delle coperture vaccinali" è un altro falso, PERCHE' NON SI TRATTA DI UN FENOMENO A DINAMICA LINEARE.
Se volete le pezze d'appoggio all'affermazione, c'è la lista della spesa.

R.May, R.Anderson, "Population Biology of infectious diseases: Part I" Nature 280(5721):361-7
R.May, R.Anderson, "Population biology of infectious diseases: Part II" Nature 280, pages455–461 (1979)
R.May, R.Anderson, "Vaccination and herd immunity to infectious diseases" Nature 318, pages323–329 (1985)
R.May "The Croonian Lecture, 1985 - When two and two do not make four: nonlinear phenomena in ecology" 228, Proceedings of the Royal Society of London. Series B. Biological Sciences
Herbert W. Hethcote "The Mathematics of Infectious Diseases" SIAM Rev., 42(4), 599–653

Questa la bibliografia di base tuttora citata da chi lavori nel campo della biologia delle popolazioni sulla dinamica delle malattie infettive (e anche da diversi epidemiologi).
L'esemplare articolo divulgativo di May e Anderson invece è qua: https://books.google.it/books?id=Vy9FEmEIvMUC&pg=PA410&lpg=PA410&dq=robert+may+the+logic+of+vaccination&source=bl&ots=A6WjvtXMI9&sig=P29Mw8LgHf1M63QLnrBIqo6B9U8&hl=it&sa=X&ved=0ahUKEwi-scWa5q7YAhXQ2aQKHZ7SCVkQ6AEIMjAB#v=onepage&q=robert%20may%20the%20logic%20of%20vaccination&f=false

Se volete riassunti facilitati (per quanto possibile) li trovate spulciando qua: https://ilchimicoscettico.blogspot.com/search/label/Caos

Queste sono le basi dell'approccio scientifico al problema vaccinazioni di massa. Perché non le avete viste citare se non qua tra 2017 e 2018? Perché il teorema emergenziale "epidemia di morbillo" era in netto contrasto con tutto quel che è scritto nella letteratura sopra citata. As simple as this.

PS: In un mondo ideale questo post dovrebbe essere più letto e condiviso di quello che lo ha preceduto. Ma questo non è un mondo ideale, e perdipiù siamo su facebook.

ARBITRO CORNUTO

Si dice che nel capitalismo del libero mercato lo sport più redditizio sia la cattura del regolatore. Che praticamente è come comprarsi l'arbitro.
L'arbitro per eccellenza è lo Stato, con le sue strutture. L'indipendenza di alcune strutture pubbliche è un concetto facile da una parte e scivoloso dall'altra. Il mito delle authority è purtroppo un mito, perché comunque le authority (che sono arbitri) traggono il loro potere dalla politica, è la politica che le determina.
FDA a lungo ha incarnato lo standard del regolatore farmaceutico indipendente. E stando ai fatti ha storicamente interpretato il ruolo piuttosto bene, perseguendo la sua missione: "garantire efficacia e sicurezza dei farmaci" (chiaramente parliamo dei farmaci immessi sul mercato negli USA, ed è altrettanto ovvio che si tratta di una struttura umana, quindi ben lontana dalla perfezione).
Trump, nel senso di @realdonaldtrump , non ha mai fatto mistero delle sue idee riguardo il prezzo dei farmaci: troppo alto. Notare bene che quando in USA si parla di prezzo dei farmaci di solito non si parlava di quanto l'amministrazione federale spende in farmaci con Medicare, ma oggi sì (https://www.kff.org/infographic/10-essential-facts-about-medicare-and-prescription-drug-spending/). La spesa farmaceutica di Medicare è volata sopra i 100 miliardi di dollari. Da cui l'allarme, che è una fotocopia di quelli OMS, di cui quelli italiani sono ulteriori copie conformi. Ma come vengono spesi quesi 100 miliardi e passa? In costosissime terapie antitumorali di ultima generazione? Neanche per idea. Vengono spesi in generici. Quei generici il cui prezzo è in caduta libera da qualche anno, cosa che ha provocato l'uscita dal mercato americano di una serie di aziende (la divisione generici di Novartis la più importante) e la crisi del piccolo gigante dei generici Teva (https://www.nytimes.com/2017/12/27/business/teva-israel-layoffs.html).
Quindi non si tratta di spesa gonfiata dall'inflazione farmaceutica, si tratta di spesa aumentata NONOSTANTE una feroce deflazione farmaceutica. Il che vuol dire solo una cosa, ovvero che il consumo di farmaci in USA è cresciuto.
Probabilmente il POTUS pensava che chi aveva messo a capo di FDA avrebbe assecondato i suoi orientamenti al riguardo. Scott Gottlieb ha in effetti messo in opera una serie di misure per favorire l'immissione in commercio di generci, ma ha anche fatto il mestiere che ci si aspettava dal vertice dell'agenzia, almeno fino all'anno scorso, in cui FDA ha guidato di fatto l'iniziativa mondiale contro i sartani contaminati da composti N-nitroso (e EMA ha dovuto adeguarsi). Evidentemente agli occhi del POTUS tutto ciò non era abbastanza, o che ne so.
Fatto sta che Gottleb in primavera si è dimesso "per ragoni personali" (https://www.bmj.com/content/364/bmj.l1086), e l'attività ispettiva di FDA è scemata. Con Obama si ispezionava di più e partivano più warning letters (https://www.sciencemag.org/news/2019/07/exclusive-fda-enforcement-actions-plummet-under-trump ).
Allentare l'attenzione del regolatore è un ormai consolidato mezzo per abbassare i prezzi dei generici (perché in questo modo in Chindia si produce allegramente e senza problemi). Ma in questo modo l'"efficacia e sicurezza" dei farmaci in commercio negli USA è garantita molto meno.

IL PROGRESSO POCO RACCONTATO

Per quanto sia stato assegnato un Nobel, per la microscopia CryoEM, non è che le tecniche di microscopia sviluppatesi negli ultimi anni abbiano avuto tutto questo eco sui media.
Eppure hanno costituito un passo avanti cospicuo. La cosa incredibile è che hanno largamente confermato cose che già erano state ricavate con tecniche ben più vecchie, tipo la diffrazione RX. Ma "fotografare" un recettore, o un enzima mentre sta lavorando è una cosa che continua a riempirmi di stupore. Con la microscopia di forza atomica abbiamo "visto" atomi e singole molecole - "visto" è tra virgolette, perché le immagini ottenute sono il risultato di una massiccia elaborazione del segnale.
Ma l'applicazione forse destinata ad avere in prospettiva l' impatto pratico più rilevante è MicroED, cioè micro-Electron Diffraction.
Il fatto che la diffrazione di elettroni venga accoppiata alla microscopia significa poter ricavare informazioni da un singolo microcristallo del campione. E ricavarne la struttura, magari in casi come quello del Reagente di Schwartz, impossibile da analizzare con le sole tecniche disponibili fino a qualche anno fa (RX, NMR). L'aspetto più rilevante è che per ottenere la struttura di un composto via diffrazione RX dovevate ottenere un singolo cristallo di composto puro, e di dimensioni sufficientemente grandi. E non sempre si riesce ad ottenerlo.
Con MicroED si possono determinare strutture da microcristalli in una miscela non purificata. Un cospicuo passo avanti

L'IDEOLOGIA NUOCE ALLA SALUTE (DEI PAZIENTI) - L'OFF LABEL

La decisione presa da AIFA in primavera di autorizzare l'utilizzo in età prepubere della triptorellina per la disforia sessuale mi aveva lasciato estremamente perplesso.

Il motivo era che si trattava dell'autorizzazione per un uso off label in assenza di studi clinici significativi: "Little is known about the safety profile in the context of gender dysphoria, particularly the long-term effects, and use is based largely on the effects of treatment of central precocious puberty" (https://blogs.bmj.com/bmjebmspotlight/2019/02/25/gender-affirming-hormone-in-children-and-adolescents-evidence-review/). E in UK, dove questa pratica aveva una certa storia recente, già si sentivano voci allarmate di medici che lavoravano nello specifico settore: dalla clinica specializzata per eccellenza si chiedeva di metter fine alla "sperimentazione sui bambini" (https://www.thetimes.co.uk/article/calls-to-end-transgender-experiment-on-children-k792rfj7d).

Che AIFA prendesse una decisione del genere in quel modo (piuttosto frettoloso) suonava male: mi sembrava che la decisione del regolatore fosse spinta più da motivazioni ideologiche (la pressione delle associazioni) che da considerazioni tecniche - con la neurofisiologia dell'età dello sviluppo c'è una lunga storia di tragiche cantonate. E pressioni implicite in UK sono state già dichiarate: https://www.corriere.it/esteri/19_luglio_28/esperto-gruppi-trans-politicizzati-mettono-rischio-bambini-f5dbd564-b107-11e9-8598-37b8e9167fb3.shtml?fbclid=IwAR2TiJ05ajzlvJeLEtDJ8AR-nKsQ-cJdt6iHPAf1S5BYEK0pw4lp0vz-pwo

La faccenda dell' off label sta prendendo piede sempre di più, e in alcuni casi le conseguenze delle sue forzature sono deleterie.

L'Australia è una delle nazioni in cui lo scontro sulle vaccinazioni è stato più acceso, portando a politiche come "No Jab no pay". Il carico ideologico del conflitto ha evidentemente coinvolto anche diversi medici.

Nel 2010 in Australia Fluvax, un vaccino antiinfluenzale, veniva escluso dall'uso sotto i 5 anni a causa delle possibili convulsioni febbrili che potevano portare a danno neurologico. Tre anni dopo il vaccino era stato comunque somministrato a 45 bambini sotto i 5 anni, provocando due casi di danno neurologico (https://www.dailytelegraph.com.au/news/nsw/adult-flu-shot-csl-fluvax-has-been-given-to-43-underage-kids-despite-ban/news-story/797d100b9259bd639fe3a12af68d7b8c). Un portavoce del Dipartimento della Salute australiano, a proposito del procedimento contro i medici coinvolti, aveva citato le loro motivazioni: era stata una decisione clinica, e per quanto proibito sotto i 5 anni circostanze cliniche rilvanti giustificavano l'uso off label.

Da ultimo mi vengono da citare le conseguenze inattese dell'off label più famoso di sempre, Avastin al posto di Lucentis per il trattamento della Degenerazione Maculare Età Correlata. Negli USA venne notato un numero significativo di endooftalmiti collegato all'uso di Avastin, tanto che FDA procedette ad un giro di vite sull'uso off label in oftalmologia ( https://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150813123038.htm). Che era successo?

Avastin è disponibile in flaconi da terapia oncologica, cosicché negli USA le cliniche che lo usavano off label facevano preparare da farmacie le siringhe preriempite per uso oculistico. Ma le farmacie che fanno preparazioni galeniche ben difficilmente sono dotate delle aree sterili che sono d'obbligo nella produzione di iniettabili, e così...

IL PRIMO ANTI TBC SVILUPPATO DA ONG?

Pretomanid è stato approvato da FDA, e l'evento è stato amplificato da molti, tra cui Médecins Sans Frontières, perché è il primo farmaco che esce dagli sforzi di TB Alliance.

TB alliance però non è esattamente una ONG, ma semmai una incarnazione di quelle partnership tra pubblico e privato che sono state molto importanti nella storia dello sviluppo farmaceutico (lotta all'HIV e sviluppo del paclitaxel in oncologia sono casi di scuola). Ma che differenza c'è tra le partneship di allora e TB Alliance? In primis TBA è no profit, e poi c'è l'ordine di grandezza dei budget. Si è passati dalle centinaia di milioni e più alle decine di milioni, fortunatamente spese quasi esclusivamente in ricerca e sviluppo (https://www.tballiance.org/annualreport2018/financials). Ne consegue l'immane lentezza nell'azione. Nata nel 2000 dalle ceneri della vecchia Global Alliance for TB Drug Development, arriva all'approvazione di un singolo farmaco in quasi vent'anni di attività. Come esercizio ozioso fate il conto della serva: 50 milioni all'anno per 20 anni, un tanto al chilo il costo di sviluppo di pretomanid. Verrebbe da osservare che i "piccoli" privati che stanno tirando fuori nuovi antibiotici siano molto più efficienti ed economici.

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Un nuovo antibiotico contro la TBC resistente e multiresistente è un'ottima cosa, ma c'è un particolare.

Chiaramente l'iter di approvazione è stato facilitato da una serie di opzioni, a partire dallo status di Orphan Drug fino all'applicazione del Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs (https://www.fda.gov/media/113729/download). Si tratta, come si può intuire dal nome, di un protocollo che permette l'approvazione tramite trial di dimensioni ridotte rispetto al normale (e quindi molto meno costosi). E mentre MSF suonava le trombe, un'altra associazione assai meno nota esprimeva una qualche preoccupazione al riguardo (http://www.treatmentactiongroup.org/content/statement-treatment-action-group-us-fda-approval-pretomanid).

Pretomanid è un parente stretto di delamanid. Di delamanid si è parlato pochissimo. E' un altro nitroimidazolo anti TBC resistente, che in vitro tra l'altro funziona molto meglio (https://link.springer.com/article/10.1007/s10096-019-03551-w). Ma delamanid, approvato nel 2014, è stato sviluppato da un privato (Otsuka Pharmaceuticals), è coperto da brevetto e quindi costa di più. Mentre pretomanid nasce generico (per la produzione ci si appoggerà a Mylan). Ma delamanid, approvato nel 2014, è stato sviluppato da un privato (Otsuka Pharmaceuticals), è coperto da brevetto e quindi costa di più. Mentre pretomanid nasce generico (per la produzione ci si appoggerà a Mylan). Morale della favola? Nella lotta alla TBC la qualità non premia, perché ora tutti si augurano un ribasso consistente del prezzo di delamanid, in assenza del quale si preferirà pretomanid. Ed è già tanto che in questo caso, se pur con tutte le facilitazioni del mondo, si sia rimasti dentro al modello regolatorio occidentale.
Aggiungerei che ormai da anni la menano con i costi di ricerca e sviluppo dei farmaci, che sarebbero dell'ordine della manciatina di milioni, non del miliardo, sono anni che per affrontare il problema del costo dei farmaci si parla di delinking (ricerca e sviluppo pubblico, produzione in Asia). Ora è vero che pretomanid nascendo generico da ricerca pubblica ha un prezzo basso, sì, ma con circa un miliardo speso in circa 20 anni per lo sviluppo, a dimostrare che la comprimibilità dei costi è spesso una (non molto) pia illusione.