NDEA NEL VALSARTAN MYLAN - REGOLAZIONE, DEREGOLAZIONE

 (Novembre 2018)

La faccenda N-nitrosoammine nei sartani continua.
Pochi giorni fa AIFA dispone il ritiro di valsartan Teva ( http://www.ordfarsv.it/FOFI/11229.pdf ). E EMA proibisce l'importanzione di valsartan prodotto da Mylan India dopo aver rilevato presenza di N-nitrosodietilammina (NDEA). Questo accade in contemporanea con l'annuncio del ritiro volontario fatto da FDA (https://www.fda.gov/Safety/Recalls/ucm626367.htm). Parrebbe che finalmente sul tema i due regolatori siano all'incirca allineati nell'azione, dopo un lungo sbandamento di EMA durato almeno due mesi (un'enormità). Probabilmente molti continuano a pensare a normali eventi regolatorii, e quindi è il caso che spieghi come si deve l'esatta gravità degli accadimenti estivi.

Nel 2006 (sembrano passati secoli) EMA, che fino a due anni prima si chiamava EMEA, pubblicava le sue linee guida finali sulle impurezze genotossiche nei farmaci : https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-limits-genotoxic-impurities_en.pdf

Veniva stabilito un limite massimo di 1 microgrammo al giorno per l'assunzione (l'approccio TTC), da cui caso per caso venivano ricavati i limiti per questo o quel principio attivo farmaceutico (sulla base del dosaggio massimo giornaliero). Ricordo abbastanza bene la cosa perché mi arrivò tra capo e collo in mezzo a un lavoro di screening di cristallizzazioni e forme cristalline da cui dovettero essere immediatamente essere levati di mezzo gli acidi solfonici (causa rischio - remoto - di formazione di esteri solfonici, perlappunto genotossici).

Cosa restava fuori dall'approccio TTC, cioè era sottoposto a controlli più stringenti?

"Alcuni gruppi strutturali sono stati inviduati essere di una potenza così alta che l'assunzione anche al di sotto del TTC sarebbe associata con l'alta probabilità di un significativo rischio cancerogeno... Questo gruppo di genotossici cancerogeni di alta potenza comprende aflatossinoidi e composti N-nitroso e azossi."

E veniamo a questa estate: NDMA sta per N-nitroso dimetilammina. Un composto N-nitroso, famiglia che dodici anni prima veniva esplicitamente citata nelle guidilenes tuttora in uso. E cosa dice EMA?
"La revisione di EMA esaminerà i livelli di NDMA in questi medicinali a base di valsartan, il suo possibile impatto sui pazienti che li hanno assunti e quali misure possono essere adottate per ridurre o eliminare l'impurezza dai futuri lotti prodotti dall'azienda."
(http://www.fimmgroma.org/news/news/farmaci/18088-ema-comunicazione-su-medicinali-contenenti-il-principio-attivo-valsartan)
Nel frattempo diffuso esercizio di pompierismo (e la dimostrazione definitiva che non vale la pena leggere un certo blog sanitario su Repubblica , http://bocci.blogautore.repubblica.it/2018/07/09/il-caso-valsartan-e-la-lezione-sui-generici/ , capire tutto e al volo)

Cioè, di fatto annuncia un percorso col produttore, che poi finisce male, perché FDA ad agosto ispeziona e distribuisce import alert, e quindi, pur vigendo il mutuo riconoscimento delle ispezioni, EMA ispeziona a settembre e prende misure analoghe.

Ovvero in prima battuta, mentre si ritirano i farmaci (qui in modo meno efficiente che altrove) EMA dichiara che "avvierà un percorso" quando la natura del contaminante, appartentente proprio a quella famiglia di "genotossici cancerogeni di alta potenza" avrebbe imposto ben altre misure immediate.

Nel 2006 non mi ricordo di particolari dissonanze tra lo stile regolatorio FDA e quello EMA, anche se il problema delle ispezioni presso i produttori asiatici di generici FDA lo dichiarava in audizione al senato, mentre qua non se ne è mai parlato.
Poi qualcosa è cambiato, progressivamente e lentamente. E l'episodio di questa estate dice che rispetto a 12 anni fa siamo in una certa misura de-regolati (o malregolati).