DOPO CAPORETTO, SFONDAMENTO DELLA LINEA DEL PIAVE?

Mentre tutti mettevano ali e aureole a medici e infermieri, qua parlavamo di Caporetto della sanità italiana (qui https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/covid-19-la-caporetto-della-sanita.html e qui https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/la-caporetto-della-sanita-italiana-ii.html).
Tra giugno e luglio si celebrava un'illusoria linea del Piave su cui il virus era stato fermato, ma ora vediamo che era soltanto il Generale Estate che aveva fatto il suo lavoro (alla faccia di chi ha sghignazzato sulla stagionalità).
E invece non c'era nessun Diaz, nessun consolidamento delle difese. Un futile respiro di sollievo, ma non nella cittadinanza, bensì in alcune gestioni regionali della sanità.
Paradossalmente la Liguria rischia la replica della primavera, e il Piemonte pure, mentre la Val D'Aosta è tranquilla. Nel resto del nord situazione apparentemente sotto controllo in Emilia Romagna, Lombardia, Friuli e Trentino, in Veneto appena meno tranquilla.
Al centro la situazione è ampiamente gestibile nelle Marche, più da tenere d'occhio in Toscana e Umbria. Nel Lazio sembra sfuggita di mano (due focolai ospedalieri). La Campania è in affanno. Il Molise sembra di un altro pianeta, quasi COVID free. In Abruzzo la cosa sarebbe gestibile come era gestibile in primavera, ma bastarono numeri piccoli a fare andare il tilt il sistema. Basilicata in linea. In Puglia le cose iniziano ad andare male, in Calabria così così, in Sicilia decisamente peggio.
Dopodiché: evidentemente nella maggior parte delle regioni (escluse Liguria, Lazio, Campania, Sicilia, Puglia) la curva è efficientemente schiacciata (almeno questo). Praticamente pare che le regioni messe un po' peggio o molto peggio siano quelle che hanno sofferto meno in primavera, con le notevoli eccezioni di Piemonte e Liguria (https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Bolletino-sorveglianza-integrata-COVID-19_6-ottobre-2020_appendix.pdf).
Chi ha imparato la lezione e chi no, verrebbe da dire...
Sia chiaro, non è come a marzo, non è come a aprile (https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/sars-cov-2-dashboard). Ma in alcune regioni potrebbe diventare anche peggio di quanto non è stato allora.
Ora è matematico che verranno fuori infinite discussioni sulle policy in essere e su quelle a cui si pensa.
Prima considerazione: se c'è una qualche correlazione con il ritorno a scuola (e senza mascherina in classe), beh... l'anno scolastico è iniziato in Emilia Romagna come nel Lazio.
Verrebbe da pensare piuttosto che il test & trace in alcune regioni funzioni molto meglio che in altre. E la modulazione delle misure pure. La strada continua ad essere quella, e sottoscrivo l'appello di Paolo Spada (se tratti e poi trattieni il paziente per settimane fino ai due tamponi positivi non se ne esce https://www.facebook.com/pillolediottimismo/posts/185790686494744). Un appello che, OMS a parte, qualche pezza d'appoggio la ha: "Many patients, however, have persistently positive RT-PCR tests for weeks to months following clinical recovery, and multiple studies now indicate that these generally do not reflect replication-competent virus" (https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1249/5896916). Riguardo alla massima infettività subito prima dei sintomi e alla loro comparsa però ricordo che il paziente 1, a Codogno, aveva la polmonite ed era infettivo, eccome.

CHI SCOPRE L'ACQUA CALDA, CHI HA LA VISIONE STRATEGICA

 

 

 

Su La Stampa scoprono l'acqua calda- "La Ue dipende per il 90% da molecole e principi attivi per le medicine fabbricati da Pechino. Il lockdown ha bloccato l’export. L’allarme: «Pericoloso lasciare in mano di altri la salute» (https://www.lastampa.it/topnews/primo-piano/2020/08/24/news/la-cina-e-padrona-dei-nostri-farmaci-ora-l-europa-ha-paura-1.39226264)

Ops! Ma che strano, che caso sfortunato.

In realtà è la conseguenza di precise scelte politiche europee che perseguivano la santa missione di abbattere la spesa farmaceutica (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/10/report-principi-cattivi-leuropa.html).

Al di là di tutti i problemi connessi (regolatorii, in primis), con gli scandali che emergono a cadenze regolari (lo scando delle bioequivalenze tarocche di GVK Bio, i composti N-nitroso nei sartani...) questo discorso sui problemi di approvvigionamento di farmaci in tempi di pandemia era venuto fuori fin da marzo, in Occidente.

Allora il lockdown cinese bloccava molte produzioni, e il problema spuntò timidamente  anche in un dibattito televisivo, da noi. Comparso e sparito. In Germania ancora se ne parla, invece, e in Austria hanno iniziato a passare ai fatti. L'unità generici di Novartis, Sandoz e il governo austriaco investiranno circa 150 milioni in cinque anni per potenziare la produzione di antibiotici nel sito di Kundl, in Austria (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/novartis-bolsters-antibiotics-manufacturing-tie-europe-eu150m-austrian-deal).

Il governo austriaco ha investito nell'operazione 50 milioni, che andranno principalmente nello sviluppo di nuove tecnologie per la produzione di principi attivi. La produzione dell'impianto andrà a rifornire tutti i paesi europei. E tutto questo nonostante i costi di produzione e i prezzi stracciati delle penicilline prodotte in Cina, che continua a fornire il 90% della produzione mondiale dei principi attivi antibiotici. .

Ora indovinate chi c'era tra i maggiori produttori di principi attivi antibiotici in Europa, fino a una decina di anni fa?

Ma figuriamoci se lo stato italiano può pensare di prendere iniziative, che ne so, per rilanciare la produzione di carbapenemici nell'ex stabilimento BMS di Sermoneta, ceduto alla holding tedesca Corden Pharma nel 2010 (e che in tempi recenti si dimena tra problemi di gestione dei rifiuti e minacce di ulteriori tagli occupazionali) . Sarebbe pura idiozia. Oppure no?

A questo proposito guardiamo che succede oltreoceano. Trump è un cialtrone, un negazionista, un razzista, un populista, ha provocato una strage da COVID etc...

Mi tocca specificare che non ho alcuna simpatia per Trump (perché altrimenti nei commenti si arriverebbe pure a darmi del suprematista bianco) ma... nessuno degli antiTrump duri e puri ha notato che se l'occidente avrà un vaccino antiCOVID sarà grazie all'amministrazione USA? Perché Warp Speed ha messo sul piatto miliardi, non decine o centinaia di milioni. Parlando dell'opzionatissimo vaccino Oxford-AZ l'amministrazione USA ha contribuito con un finanziamento di circa un miliardo e duecento milioni. Il governo italiano tra aprile e maggio ha nicchiato per una ventina di milioni, poi mai assegnati (li mise invece l'esecrabilissimo Boris Johnson in UK, poco dopo).

La Commissione Europea ha messo 80 milioni nel vaccino mRNA Curevac, il governo della Merkel ha finanziato lo stesso vaccino con 300 milioni (giusto per stabilire le priorità degli stakeholder).

In breve c'è chi ha visione strategica e la persegue attivamente, e l'amministrazione USA è il soggetto più presente, al riguardo, e chi chiacchera a vuoto, con il proprio esercito di commentatori pieni di vento ed altri materiali assai poco nobili.

Il POTUS negazionista e cialtrone con questo ordine esecutivo di un paio di settimane (https://www.whitehouse.gov/presidential-actions/executive-order-ensuring-essential-medicines-medical-countermeasures-critical-inputs-made-united-states/) fa mira al reshoring (cioè alla ricollocazione su suolo americano) della produzione di medicinali e segnatamente di attivi farmaceutici ritenuti strategici.

Da noi le anime belle dei bei discorsi continuano a fare quello che sanno far meglio: ciarlare a vuoto e restare a guardare.

SALVARE VITE NON CONVIENE

https://www.nature.com/articles/d41586-020-02418-x

Suona male, detta così, vero?

I tempi che stiamo vivendo sono la più recente e imponente dimostrazione di come la disponibilità a pagare dello stato (di uno stato, in particolare, cioè gli USA) funzioni da moltiplicatore degli sforzi (e ci si augura dei risultati) della ricerca farmaceutica (che è privata).

Lo ripeto per l'ennesima volta per chi affronta il tema con parole d'ordine ormai prive di significato (la privatizzazione degli utili dopo il finanziamento pubblico e via dicendo): se esistesse in occidente industria farmaceutica pubblica il problema sarebbe risolto, ma nessuno stato vuole spendere alcuni miliardi all'anno per ricerca e sviluppo farmaceutica. Tranne gli USA, in questa occasione, per motivi strategici, politici e geopolitici, e preferisce reclutare i privati e darli a loro.

Abbiamo avuto 35.000 morti da COVID-19, quest'anno. Ma ogni anno siamo leader in Europa con 11.000 morti da infezioni ospedaliere (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/laltro-lato-della-prevenzione-infezioni.html). E non c'è verso che questa cifra cali nel tempo: è il famoso problema dell'antibioticoresistenza, e l'unico modo per risolverlo è investire. In programmi di stewardship (ottimizzazione dell'uso degli antibiotici nelle strutture ospedaliere) e in nuovi farmaci: e non si fa, o se si fa si fa pochissimo.

Willingness to pay: disponibilità a pagare. Se per i vaccini antiCOVID in sviluppo vediamo disponibilità a pagare in anticipo, i nuovi antibiotici sono la classe di farmaci per cui la disponibilità a pagare è la più bassa in assoluto.

E' una conseguenza della peggiore interpretazione della stewardship, che si riduce tout court in taglio di spesa e indisponibilità ai prezzi dei nuovi farmaci.

Sembrava che la soluzione "di mercato" al problema potesse funzionare: aziende piccole, requisiti ridotti per i trial clinici con i conseguenti costi ribassatissimi, etc. (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/antibiotici-6-lo-stato-delle-cose.html).

E invece il panorama, nell'estate 2020, è desolante.

"In un amaro paraddosso, nel XX secolo gli antibiotici hanno alimentato la crescita delle aziende pharmaceutiche con i rendimenti più alti, e sono una delle classi di farmaci di cui la società ha un bisogno disperato.

Eppure il mercato degli antibiotici è sfasciato.

Per quasi due decenni le grandi multinazionali che un tempo avevano dominato la ricerca sui nuovi antibiotici sono fuggite dal business, dicendo che i prezzi ritenuti accettabili per questi farmaci salvavita erano troppo bassi per supportarne il costo di sviluppo. La maggior parte delle aziende che oggi lavorano sui nuovi antibiotici sono piccole firme biotech, che perlopiù vanno avanti a credito (cioè a debito bancario, NdCS)., e perlopiù stanno fallendo.

Solo negli ultimi due anni 4 di queste aziende hanno dichiarato bancarotta o si sono messe in vendita, pur essendo sopravvissute al periglioso decennio che è servito a sviluppare i loro prodotti. Quando Achagen, Aradigm, Melinta Therapeutics e Tetraphase Pharmaceuticals sono collassate, 5 dei 15 nuovi antibiotici approvati da FDA a partire dal 2010 sono spariti dal mercato - o la loro disponibilità si è drammaticamente ridotta"

ANTIBIOTICI: IL SENSO DI QUELLI CHE PENICILLINE NON SONO

Anche se gli antibiotici più popolari sono betalattamici, cioè "discendenti" della penicillina, ne esistono molte altre classi: aminoglicosidi (tipo gentamicina), tetracicline etc.

Ma dopo i betalattamici la classe più importante è quella dei macrolidi.

Ho un rapporto particolare con i macrolidi, perché costituiscono una tappa importante del mio itinerario professionale: più di 20 anni fa il primo scale up di cui fui personalmente responsabile riguardò la catena laterale di un macrolide.

Al là dei ricordi, i macrolidi e in particolare l'azitromicina hanno avuto un ruolo storico importante: hanno contribuito a ridurre i danni del pertosse, per esempio. E continuano a giocare un ruolo importante. Sono per esempio il miglior strumento che abbiamo per le infezioni da micoplasmi, abbastanza rilevanti in età pediatrica (danno luogo alle insidiose broncopolmoniti non auscultabili, per esempio).

Per motivi poco decifrabili i macrolidi (e in particolare l'azitromicina) sono diventati l'antibiotico pediatrico di prima scelta. E nonostante le resistenze ai macrolidi abbiano un tasso di sviluppo infinitamente più basso rispetto a quelle ai betalattamici, questa pratica mette a rischio la funzionalità di uno strumento molto importante, esattamente come lo fanno certi piani di prevenzione OMS basati su questi farmaci (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/antibiotici-4-gates-foundation-africa.html , nel tempo ho trattato spesso il tema antibiotici, e chi volesse leggersi il tutto lo trova qua https://ilchimicoscettico.blogspot.com/search/label/antibiotici)

Riguardo gli antibiotici in genere c'è un problema di formazione della medicina di base. Se da una parte la medicina di base tende alla sovraprescrizione di antibiotici, dall'altra troppo spesso il medico di base non distingue molto tra una classe e l'altra di questi farmaci.

Un esempio a caso: se dopo un ciclo con una combinazione betalattamico/inibitore di beta lattamasi non si vedono risultati, che succede spesso? Si prescrive un secondo ciclo dello stesso farmaco (per quale motivo il secondo ciclo dovrebbe dare risultati quando il primo non li ha dati è un mistero, per me). C'è invece chi cambia farmaco, e questo sarebbe giusto. Se però il secondo farmaco è una diversa combinazione tra una diverso betalattamico e magari lo stesso inibitore di beta lattamasi la cosa non ha tutto questo senso. https://www.infodata.ilsole24ore.com/2018/09/05/troppi-farmaci-ai-bambini-stare-piu-attenti/

GENERICI, ANTIBIOTICI, ANTIBIOTICO RESISTENZA

Ah, i betalattamici... la loro "warhead" è il lattame, cioè un'ammide ciclica. E' un anello a quattro, tensionato. E' questo che lo rende "warhead". Ed è anche quello che rende la loro produzione delicata: il lattame è stabile in una stretta finestra di pH attorno a 7.

Il servizio di Report ha mostrato uno stagno trasformato in una sorta di bioreattore a cielo aperto, in cui confluivano scarichi fognarii e scarichi della produzione di antibiotici. Forse è il caso di spiegare perché già questo, subito, mi ha fatto pensare "Che bestie!".

Nel mondo "normale" (che ormai è diventato quello anormale, o minoritario) I rifiuti acquosi della tua produzione vengono convogliati ad un depuratore. Nel depuratore ci sono batteri che degradano i composti organici contenuti nei reflui.

A questo punto dovrebbe esser chiaro che alimentare a un depuratore reflui contenenti antibiotici non è una mossa particolarmente furba: ammazzi i batteri e addio depurazione.

Fortunamente i beta lattamici come abbiamo detto sono delicatini. Basta quindi aggiustare il pH della soluzione prima di avviarla al depuratore, per esempio, per distruggere la "warhead" e quindi anche l'effetto.

Poi è chiaro che se non depuri, o depuri per finta, come nel caso indiano, vai a finire coi bioreattori a cielo aperto.

C'è un altro aspetto che collega generici e antibiotico resistenza.

Avete presente che quando prescrivono un ciclo di antibiotici i medici raccomandano di non interromperlo?

Questo perché un dosaggio insufficiente per quantità o tempo può lasciare un residuo consistente di popolazione batterica parzialmente esposta all'antibiotico: sono le condizioni in cui possono emergere le resistenze.

E quindi cosa succede quando il dosaggio di un antibiotico in una compressa è nominalmente 250 mg, ma in realtà il contenuto di antibiotico è inferiore a 100 mg?

In primo luogo succede che l'antibiotico sembra non funzionare, come accadde a Dinesh Thakur,che lavorava a Ranbaxy, con suo figlio :"il ragazzo aveva una grave infezione all'orecchio. Un pediatra prescrisse la versione Ranbaxy di amoxiclav, un potente antibiotico. Per tre terribili giorni la febbre a 39°di suo figlio non scese, nonostante il farmaco. Alla fineil pediatra cambiò la prescrizione con il farmaco branded di GlaxoSmithKline. Entro un giorno la febbre sparì." (https://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/ , stiamo parlando di amoxicillina-acido clavulanico, e da noi il farmaco GSK è il noto Augmentin).

In secondo luogo si aumenta la velocità di insorgenza delle antibiotico-resistenze.

I metodi di controllo prescritti dalla farmacopea sono notoriamente inadeguati a garantire la reale potenza di un betalattamico. Per esempio non prevedono l'HNMR, e come mi disse un veterano anni fa "Non puoi avere idea della potenza di un betalattamico senza un NMR". Era vero. Al tempo,avendo a che fare con campioni di ceftazidima (nell'immagine) di provenienza indiana, su 5 tre erano fuori specifiche farmacopea, ma i due conformi alle specifiche avevano un comportamento strano. Un'analisi HNMR rivelò che avevano potenze del 40 e del 50% (invece che del 99%).

Chiaramente le aziende occidentali sono ben consce del problema, e i loro controlli sulle materie prime in molti casi eccedono quelli prescritti dalla farmacopea. Ma nel resto del mondo che succede?

PS: Carbapenemici e altri antibiotici venivano prodotti in Italia per esempio da BMS, che però chiuse il suo stabilimento API una decina di anni fa.

I VERI PROBLEMI DELLA SANITA' TOSCANA: UN AMBULATORIO DI AGOPUNTURA E UN MASTER IN OMEOPATIA?

https://www.lanazione.it/firenze/cronaca/batterio-new-delhi-decessi-casi-infezione-1.4801134

Siccome sono notoriamente cinico, bastian contrario, scorretto, irrispettoso e pure un po' carogna, quando due anni fa si era al climax della canea vaccinale mi sono chiesto perché il massimo problema della sanità italiana fossero pochi punti di copertura MPR pediatrica. La spesa sanitaria scendeva per la prima volta sotto il 6.5% di un PIL già rattrappito di suo, si sapeva che la carenza di medici e personale infermieristico sarebbe tragicamente peggiorata a breve, le farmacie si erano riempite di generici fatti con principi attivi substandard, aumentava la frequenza di casi di TBC nella scuole, e questi, in nome della Scienza, andavano in giro a urlare "Dagli al no.vax! Dagli all'omeopata!".
Bene, bravi bis.
La grande stampa e le tv a reti unificate suonavano la stessa musica (costruendo la loro postverità una cazzata dopo l'altra in opposizione alle postverità degli "anti")..
Bella prova.
Ma oggi, che son passati due anni ed è successo di tutto, sul serio se si parla di scandali della medicina in Toscana si insiste su un ambulatorio di agopuntura e su un master in omeopatia?
Al di là di un caso di TBC in una scuola del Mugello (che dovrebbe costituire un'allerta), in meno di due mesi 102 casi di Klebsiella New Delhi e 38 morti (and counting https://iltirreno.gelocal.it/pisa/cronaca/2019/10/03/news/cresce-il-numero-dei-pazienti-infettati-dal-super-batterio-new-delhi-1.37650871). La Klebsiella New Delhi ha già fatto più morti della meningite 2016, ma a differenza di quella arriva a malapena ai grandi media nazionali.
New Delhi in realtà non si riferisce tanto al batterio quanto ad una specifica mutazione della sua beta lattamasi. L'espressione di beta lattamasi è uno dei più vecchi e noti meccanismi dell'antibiotico resistenza. Penicilline e cefalosporine, le prime più importanti classi di antibiotici individuate, sono beta lattami. La beta lattamasi "digerisce" l'antibiotico rendendolo inattivo. Per questo nel tempo la storia dello sviluppo di antibiotici è la storia della lotta alle nuove  beta lattamasi  che via via venivano fuorii, il che ha voluto dire continua sintesi di nuovi antibiotici e di inibitori di beta lattamasi da somministrarsi assieme all'antibiotico beta lattamico (il più noto l'acido clavulanico).
Chiaramente i batteri non rimangono fermi e più questi farmaci vengono usati più vengono fuori ceppi resistenti (mentre lo sviluppo di nuovi antibiotici è rallentato fin quasi a fermarsi).
Con la beta lattamasi New Delhi abbiamo avuto molta molta sfortuna: una mutazione che generava resistenza ai carbapenemici contemporaneamente (e casualmente) diventava inattaccabile dagli inibitori di beta lattamasi di ultima generazione (quelli non beta lattamici, avibactam il capostipite), in uso davvero da troppo poco tempo per aver provocato la comparsa di resistenze specifiche.
Ora, se questa beta lattamasi New Delhi fosse venuta fuori in un batterio raro il problema sarebbe di modeste dimensioni. Ma è venuta fuori in uno dei più comuni responsabili di infezioni resistenti (e ospedaliere), la klebsiella. E questo non è un problema grosso, bensi un problema assolutamente enorme.

PS. Pare che comunque avibactam possa aiutare nei casi di Klebsiella New Delhi, sensibilizzando il batterio all'azione del sistema immunitario tramite un effetto off target (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6603980/)

IL PRIMO ANTI TBC SVILUPPATO DA ONG?

Pretomanid è stato approvato da FDA, e l'evento è stato amplificato da molti, tra cui Médecins Sans Frontières, perché è il primo farmaco che esce dagli sforzi di TB Alliance.

TB alliance però non è esattamente una ONG, ma semmai una incarnazione di quelle partnership tra pubblico e privato che sono state molto importanti nella storia dello sviluppo farmaceutico (lotta all'HIV e sviluppo del paclitaxel in oncologia sono casi di scuola). Ma che differenza c'è tra le partneship di allora e TB Alliance? In primis TBA è no profit, e poi c'è l'ordine di grandezza dei budget. Si è passati dalle centinaia di milioni e più alle decine di milioni, fortunatamente spese quasi esclusivamente in ricerca e sviluppo (https://www.tballiance.org/annualreport2018/financials). Ne consegue l'immane lentezza nell'azione. Nata nel 2000 dalle ceneri della vecchia Global Alliance for TB Drug Development, arriva all'approvazione di un singolo farmaco in quasi vent'anni di attività. Come esercizio ozioso fate il conto della serva: 50 milioni all'anno per 20 anni, un tanto al chilo il costo di sviluppo di pretomanid. Verrebbe da osservare che i "piccoli" privati che stanno tirando fuori nuovi antibiotici siano molto più efficienti ed economici.

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Un nuovo antibiotico contro la TBC resistente e multiresistente è un'ottima cosa, ma c'è un particolare.

Chiaramente l'iter di approvazione è stato facilitato da una serie di opzioni, a partire dallo status di Orphan Drug fino all'applicazione del Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs (https://www.fda.gov/media/113729/download). Si tratta, come si può intuire dal nome, di un protocollo che permette l'approvazione tramite trial di dimensioni ridotte rispetto al normale (e quindi molto meno costosi). E mentre MSF suonava le trombe, un'altra associazione assai meno nota esprimeva una qualche preoccupazione al riguardo (http://www.treatmentactiongroup.org/content/statement-treatment-action-group-us-fda-approval-pretomanid).

Pretomanid è un parente stretto di delamanid. Di delamanid si è parlato pochissimo. E' un altro nitroimidazolo anti TBC resistente, che in vitro tra l'altro funziona molto meglio (https://link.springer.com/article/10.1007/s10096-019-03551-w). Ma delamanid, approvato nel 2014, è stato sviluppato da un privato (Otsuka Pharmaceuticals), è coperto da brevetto e quindi costa di più. Mentre pretomanid nasce generico (per la produzione ci si appoggerà a Mylan). Ma delamanid, approvato nel 2014, è stato sviluppato da un privato (Otsuka Pharmaceuticals), è coperto da brevetto e quindi costa di più. Mentre pretomanid nasce generico (per la produzione ci si appoggerà a Mylan). Morale della favola? Nella lotta alla TBC la qualità non premia, perché ora tutti si augurano un ribasso consistente del prezzo di delamanid, in assenza del quale si preferirà pretomanid. Ed è già tanto che in questo caso, se pur con tutte le facilitazioni del mondo, si sia rimasti dentro al modello regolatorio occidentale.
Aggiungerei che ormai da anni la menano con i costi di ricerca e sviluppo dei farmaci, che sarebbero dell'ordine della manciatina di milioni, non del miliardo, sono anni che per affrontare il problema del costo dei farmaci si parla di delinking (ricerca e sviluppo pubblico, produzione in Asia). Ora è vero che pretomanid nascendo generico da ricerca pubblica ha un prezzo basso, sì, ma con circa un miliardo speso in circa 20 anni per lo sviluppo, a dimostrare che la comprimibilità dei costi è spesso una (non molto) pia illusione.

L'APPROCCIO DEMENZIALE ALL'ANTIBIOTICO-RESISTENZA ...

... se lo doveste cercare, dove andreste a frugare?

Volete andare sul sicuro? Documenti della Commissione Europea.

Ma se proprio non volete sbagliare il colpo c'è EU_Health su twitter.

Le ONG per la lotta all'antibiotico resistenza. Era ora! Facciamo Europeo il modello spendi bruscolini, lanci la campagna stampa, ottieni il nulla liscio (Carb-X). Ah,no, basta spendere in promozione sociale della stewardship - stretto controllo consumo e prescrizioni, come fa WAAAR. Già, infatti WAAAR si è vista assegnare l'EU Helth Award (il terzo premio, in effetti) nel 2016 (https://www.combacte.com/news/eu-health-award-ngos-fighting-antimicrobial-resistance-2016/). Se vi chiedete le motivazioni di primo e secondo premio, beh, me le sono chieste anche io. Ma ho deciso che neanche valeva la pena indagare.

La promozione della stewardship è efficace? Mah. Investire correttamente in programmi che la implementino invece sì:

https://www.nursetimes.org/ospedale-senza-batteri-a-modena-ci-sono-riusciti/65477?utm_source=dlvr.it&utm_medium=facebook&fbclid=IwAR3Z8uBxhufIo_c_1vKjS2TaQJnwY0ssYQHFpRmEBD0-5A8wWVqhfoze3Iw

Notare che in questo caso si è ridotto massicciamente il problema, ma non si è eliminato. L'infezione resistente, per quanto ridotta, rimane. La prevenzione non la elimina.

Quindi sarà la stewardship delle ONG a curarvi (Dio ve ne scampi) la polmonite da klebsiella, o l'infezione da MRSA? No, per quello non serve l'azione delle ONG. Servono nuovi antibiotici, che non verranno dai modelli innovativi di finanziamento dell'EU o dagli spiccioli di Carb-X. Nuovi antibiotici per cui pare nessuno sia disposto a pagare davvero. Mentre invece si è più che ben disposti a investire nella lotta alla antibiotico-resistenza tramite i vaccini. Detta così sembra troppo stupida, visto che non c'è sovrapposizione tra vaccini disponibili e infezioni resistenti più importanti. Ma il lobbismo ovviamente promuove questa linea (https://www.vaccineseurope.eu/media-center/vaccines-europe-paper-on-antimicrobial-resistance/) che finisce ben rappresentata negli atti (http://www.europarl.europa.eu/doceo/document/A-8-2018-0257_EN.html).

Ho provato a far notare come di fatto le politiche sanitarie non siano affar nostro perché la loro linea di base, in un modo o nell'altro, viene stabilita altrove. Ma le linee guida della sanità europea quali sono?

Un tempo la Commissione si preoccupava essenzialmente di accesso ai servizi sanitari, lo si vede bene dai documenti prodotti da DG Santè.

Ma parlare di accesso alle cure mentre in osservanza al dettato economico europeo lo si diminuisce da anni in varia misura con i tagli ai budget sanitari suona ipocrita. E ad occhio si direbbe che le vicende italiane del 2017 abbiano ispirato un paradigm shift. Basta occuparsi dell'accesso ai servizi sanitari, che è un tema deprimente visto l'andazzo generale. Passiamo dalla triste contabilità sanitaria a una spumeggiante *propaganda* sanitaria su cui possano convergere stakeholders "pesanti".

E così da due anni a questa parte la musica è cambiata, e linee della politica sanitaria europea sono essenzialmente due: vaccini e agenda digitale (E-Health). E anche qua l'esperienza italiana 2016-2017 direi che è stata il punto di riferimento: le policy sanitarie definite da igienisti e economisti - e a questo punto perché non far gestire il CERN da elettrotecnici e ingegneri gestionali? Sarebbe una scelta di una linearità parabolica.

Notevole, visto che in tutto il continente qualche mese fa si gridava all'apocalisse da antibiotico resistenza, il fatto che l'UE abbia voluto trattare il tema in linea con gli indirizzi in essere.

INFEZIONI DI SERIE B - ANZI NO

In generale i grandi media italiani sulla TBC sono paranoici (perché il tema in un modo o nell'altro viene legato all'immigrazione). Se per una volta un caso di TBC pediatrica viene coperto da ANSA (http://www.ansa.it/friuliveneziagiulia/notizie/2019/04/01/bimba-con-tubercolosi-in-scuola-friuli-profilassi-compagni_1da452cf-f6c9-4b25-9ae7-4b801bdb85fa.html), capita anche che si arrivi alla paranoia istituzionale, con la prevedibile reazione (http://www.ilgiornale.it/news/cronache/pistoia-tubercolosi-scuola-elementare-e-nessuno-informa-1670608.html?mobile_detect=false )

Qua siamo oltre il focolaio politicamente scorretto. Ad Agliana (PT) si è arrivati a silenziare istituzionalmente un caso di TBC alle elementari. E giustamente i coinvolti si sono infuriati.

L'atteggiamento nei confronti delle sempre più frequenti notizie di TBC in ambiente scolastico comincia ad essere francamente sospetto, nel suo insieme. Fa pensare a un problema deliberatamente tacitato, ed è facile rilevare che un pugno di casi di varicella, senza andare a vedere i singoli casi eccellenti, avrebbe conosciuto le pagine di cronaca nazionale dei grandi quotidiani.

Ma è facile notare che questo atteggiamento dei media è comune a tutte le malattie non prevenibili con vaccino.

Le infezioni ospedaliere, con le morti associate, restano notizie locali. Una ragazza che muore di polmonite dopo una tripla mancata diagnosi pure (https://www.lanazione.it/pistoia/cronaca/decesso-giovane-polmonite-1.4464652 e se le cose continuano su questa china, un'antipneumococcica diventa una scelta da prendere seriamente in considerazione).

Ennesima riprova che il tema vaccinale non è un tema sanitario, ma un tema politico che travalica il semplice ambito delle health policies. E che la gestione del problema malattie infettive ha pesantemente risentito della cosa.

Invece a livello europeo la TBC è ufficialmente entrata nell'agenda preelettorale, si direbbe, se non altro con una dichiarazione di circostanza. Eliminare la TBC dall'Europa entro il 2030. Bella storia. Come? Non si sa. E' semplicemente far proprio su scala continentale un pio proposito dell'OMS su scala mondiale, come dice ECDC nella sua presentazione del World TBC Day 2019, che è stato il 24 marzo (https://ecdc.europa.eu/en/news-events/world-tuberculosis-day-2019) . La dichiarazione di Andriukaitis è stata ovviamente confezionata per l'occasione, e come per altre dichiarazioni (ma non come per tutte, attenzione) dietro c'è il vuoto spinto. I dati di mortalità per la TBC multiresistente sono sconfortanti, quelli per la TBC estremamente resistente sono atroci. Pilastro necessario nella strategia contro la malattia sono investimenti adeguati su nuovi farmaci. Investimenti di cui non si vede traccia.

TBC, MSF E I FARMACI: MAI UNA GIUSTA

La battaglia di Médecins Sans Frontières contro la proprietà intellettuale nel farmaceutico è una cosa lunga e penosa, invariabilmente declinata come "strappiamo il monopolio all'innovatore che ha privatizzato conoscenze di pubblico dominio e passiamolo al genericista indiano - che potrà farci i soldi ma facendo risparmiare noi".


Notare che il Brasile per gli antiretrovirali ha trattato con Gilead, e con successo. Ma la linea MSF non prevede trattative, ma sempre e comunque diniego del rilascio o disconoscimento del brevetto perché ci sia qualcun altro che produca il farmaco low cost (di solito un genericista indiano). E quando Gilead ha trovato un'accordo con i produttori indiani per Sofosbuvir (il famoso anti HepC), MSF ha chiesto ai produttori indiani di disconoscere l'accordo per appoggiarli nella richiesta di rigetto del brevetto. Insomma, un postulato ideologico. (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/02/epatite-c-medecins-sans-frontieres-vs.html)
La questione della TBC (e soprattutto di quella resistente e multiresistente) non è diversa da altre: servono antibiotici nuovi, e con i micobatteri la storia è una storia a parte (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/antibiotici-cicloserina-e-ossazolidinoni.html).

Quindi, mediamente, l'industria dalla TBC si tiene lontana. E quel che c'è stato di nuovo, beh, risente dell'impostazione "fatto in estrema economia", fino ad arrivare ad autentici sconci (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/fatto-coi-piedi-mandato-nelluomo-calci.html).

La Bedaquilina, l'ultimo farmaco approvato contro TBC da FDA (2012) è stato approvato solo per TBC multiresistente e TBC estremamente resistente, e pure col fast track, perché non esisteva niente di meglio. Roba della Janssen, quindi J&J. E mi ha sempre sconvolto.
Perché una delle cose che sono richieste ad candidato farmaco è che sia ok con i test di tossicità in vitro e in particolare con alcuni, tra cui spicca l'inibizione hERG. Inibire hERG non è bello, perché se inibisci hERG ottieni infarti. Ebbene la Bedaquilina sarà anche l'ultima arma contro infezioni letali, ma ha un profilo fetido quanto i più fetidi antibiotici di ultima risorsa, forse di più: inibisce hERG, infatti. Quindi il paziente in trattamento deve essere sottoposto a monitoraggio cardiaco, e a seconda dei casi il trattamento deve essere interrotto (che per la TBC vuol dire aprire la strada a varianti resistenti alla bedaquilina, se l'interruzione arriva prima della fine prevista del trattamento).
Definire la Bedaquilina "sicura" è come definire "atossico" il cisplatino. Servono nuovi strumenti contro la TBC multiresistente e peggio? Devono essere fatti adeguati investimenti. Possono essere privati o pubblici. Ma devono essere adeguati.
https://www.medicisenzafrontiere.it/news-e-storie/news/per-la-prima-volta-due-sopravvissute-alla-tubercolosi-sfidano-i-brevetti-sui-farmaci-in-india/

ANTIBIOTICI: CICLOSERINA E OSSAZOLIDINONI

Tutto questo discutere di TBC mi ha fatto tornare in mente la cicloserina, che continua ad essere usata come seconda linea contro la tubercolosi.

E' un po' di tempo che qua si parla di antibiotici, quindi dovreste aver orecchiato che quanto a batteri patogeni ci sono i gram positivi (relativamente facili da trattare ma col problema delle resistenze) e i gram negativi (più difficili da trattare e anche loro col problema delle resistenze). E poi ci sono quelli né carne né pesce.

Mycobacterium tuberculosis non è né gram positivo né gram negativo, ma potremmo dire che dal punto di vista del trattamento presenta problemi affini a quelli dei gram negativi in quanto la sua membrana è rivestita di uno strato ceroso costituito di acidi micolici (caratteristica dei micobatteri).

In breve, quando comparve la penicillina per quel che riguarda la TBC non cambiò niente, perché i betalattamici non hanno alcuna azione su MTB.

Il grande passo avanti fu l'individuazione di una molecola assai semplice, l'isoniazide (idrazide dell'acido isonicotinico, 1952) che rese per la prima volta curabile la TBC (la vaccinazione BCG, introdotta nel 1921, aveva avuto sul problema un impatto men che ridotto).

Furono gli anni 50 il decennio dei passi avanti: vennero individuate le rifamicine (scoperta italiana), e in contemporanea Eli Lilly e Merck isolarono dal brodo di coltura degli streptomiceti la cicloserina. Come l'isoniazide, la cicloserina inibisce la sintesi della membrana nei micobatteri.
Fin da subito non è stata prodotta per via fermentiva, ma di sintesi. Sono due passaggi da L-serina metilestere cloridrato, clorurazione a beta-cloroalanina metilestere con PCl5 poi trattamento con idrossilamina, seguito da una cristallizzazione pH dipendente (non banale per chi non ha una metodica dettagliata già pronta da seguire). Negli anni in diversi si sono applicati a studiare variazioni della sintesi, ma quella "alla vecchia" è solida e funzionale.

Il concetto di "catena laterale", per quel che riguarda un composto farmacologimente attivo, nasce con gli antibiotici, e per la precisione con i betalattamici (ovvero pennicilline e analoghi). Hai una "warhead", ovvero una parte della molecola che chimicamente interagisce col sito attivo di un enzima, e un "pendaglio", la catena laterale, appunto. Nel caso dei beta lattamici la variazione della catena laterale è stata una delle strategie che sono servite a rendere i farmaci immuni ai meccanismi di resistenza (nel caso dei beta lattamici l'espressione di beta lattamasi).

La cicloserina, piccola e semplice come è, a prima vista si presterebbe alla realizzazione di analoghi via inserimento di catene laterali. Ma la cosa in questo caso non ha proprio funzionato. Ci si è mossi diciamo così "nei dintorni" della struttura della cicloserina con gli ossazolidinoni.

Ma di fronte a decine di beta lattamici gli ossazolidinoni invece si contano sulle dita di una mano, e sono pure arrivati tardi. Questo perché agiscono con un meccanismo tutto diverso e finora hanno dimostrato spesso problemi di selettività e tossicità.

La cicloserina agisce inibendo l'alanina racemasi e la D-alanina-D-arginina ligasi. Gli ossazolidinoni invece inibiscono la peptidil traferasi, e qua sta il problema, perché anche i nostri mitocondri hanno peptidil trasferasi e i siti attivi dell'enzima umano e di quello batterico sono molto simili (tipico problema target related, quindi).

Sugli ossazolidinoni si lavorò a Pharmacia senza troppo successo (sempre i problemi di tossicità) e quando Pfizer assorbì Pharmacia venne fuori il primo farmaco approvato, il linezolid. Che ha una quantità di problemi non da poco, non ultimo dei quali l'essere anche un inibitore MAO (e quindi esibisce pure tutti i problemi di quella classe di antidepressivi).

Ma il tempo alle volte non passa invano in questo campo, e tra i nuovi antibiotici in via di sviluppo ci sono pure nuovi ossazolidinoni. Si punta sulla selettività rispetto all'enzima batterico, sull'assenza di inibizione MAO e ci lavorano al solito aziende assai piccole. In particolare Sutezolid è in fase di sviluppo contro la TBC multiresistente.

FORSE NUOVE ARMI CONTRO LE RESISTENZE AGLI ANTIBIOTICI

Se seguite la pagina avrete capito che alla base dell'ipotetica apocalisse da farmacoresistenza prossima ventura c'è il fatto che sugli antibiotici non ci sono sforzi veri da quasi 20 anni, perché al privato non conviene e il pubblico e le fondazioni hanno messo spiccioli spacciandoli per investimenti faraonici.

Questa notizia (e ringrazio Cristina Mariella Donati per avermela fatta notare) è significativa assai più di altre per alcuni semplici motivi.

Si parla di una nuova classe di molecole semisintetiche attive contro i batteri gram negativi (la bestia nera di sempre), anche se pare che ancora non esista il candidato clinico vero proprio. E di per sé la notizia è buona, perché le notizie di questo genere si sprecano, ma quelle che riguardano agenti contro batteri gram negativi no.

Punto di interesse ancora maggiore: gli autori fanno parte del gruppo per le malattie infettive di Genentech, ovvero per capirci stiamo parlando di Roche. Non si tratta di un brillante gruppo universitario che dovrà faticare per trovare una qualche azienda che creda nel loro lavoro per farsi carico dello sviluppo: questo è un progetto interno, e di una delle poche multinazionali del farmaco rimaste largamente research based nell'approccio, che tra l'altro pare fiutare aria di deflazione con i biologici che sono da anni il suo forte (https://www.fiercepharma.com/pharma/roche-s-genentech-laying-off-223-staffers-california), e chi ci rimette sono sempre i soliti.

Dite quello che vi pare, dite che è tecnologia "vecchia", dite che è roba superata da RNAi (niente male una approvazione dopo tipo 20 anni e svariati miliardi bruciati, sembra la replica dei farmaci antisense) e biologici assortiti.

Ma se date un colpo d'occhio e siete del settore, vedete state of the art medicinal chemistry nell'elaborazione di una struttura naturale. Già così è tanta roba (se questi non funzionano si è comunque aperta una porta).

ANTIBIOTICI - 6 - LO STATO DELLE COSE

L'ultima volta che ho sentito parlare di una nuova catena laterale per un betalattamico, sul lavoro, è stato 15 anni fa. Ed era coinvolta una piccola azienda. La prima volta che ho lavorato sul tema fu per lo scale up della catena laterale di un ketolide, ed era coinvolta una grande multinazionale: era la metà degli anni novanta, e gli investimenti in ricerca e sviluppo per antibiotici erano ancora rilevanti (lo scale up andò malissimo, ma quel ketolide non passò mai la fase II, a quel che ne so).
Per quale motivo il nuovo millennio ha visto di fatto evaporare gli investimenti in ricerca e sviluppo su nuovi antibiotici?
Prabhavathi Fernandes e Evan Martens su Biochemical Pharmacology, Volume 133, 1 June 2017, 152-163 hanno compilato un'eccellente review della situazione, che si merita almeno un paio di post.

Cominciamo dal punto principale: il crollo degli investimenti. Le ragioni del crollo risaltano nella loro tragica evidenza dall'immagine. Se riesce ad essere approvato un nuovo antibiotico non è redditizio. Uno dei motivi è costituito dalla stewardship. Se per i vaccini si fa advocacy, per gli antibiotici si fa stewardship, ovvero gestione mirata alla minimizzazione del consumo. Il che è un'ottima cosa, per via del problema delle resistenze e della tendenza alla sovraprescrizione che è durata per anni. Ma il fatto ha conseguenze. In più per le infezioni sempici (che sono quelle per cui c'è maggior uso di antibiotici) FDA richiede una manifesta superiorità del nuovo principio attivo rispetto agli standard esistenti. E questo potrebbe non essere un problema, se mettere insieme trial per le infezioni di bassa gravità non fosse cosa esageratamente complicata. In più è richiesto un largo spettro di azione (preferibilmente esteso ai batteri gram positivi), il che scoraggia lo sviluppo di farmaci destinati a specifiche specie batteriche responsabili di specifiche infezioni. Da ultimo c'è il problema dei costi. Un nuovo antibiotico non può costare molto, perché anche in presenza di provati vantaggi gli verrebbe preferito il più economico generico.
I risultati li vedete nell'Immagine. Se a due anni dal lancio Januvia, antidiabetico, arrivava a un miliardo e mezzo di vendite, Avycaz (ceftazidima-avibactam), approvato nel 2015, nel 2017 non arrivava ai 100 milioni. Ho già accennato ad avibactam, primo inibitore non betalattamico di betalattamasi. E come "premio" per il suo sostanziale passo in avanti 100 milioni scarsi di vendite è un po' poco (vuol dire pareggiare le spese di sviluppo in circa dieci anni, se si ha fortuna, e se va bene avere tra i cinque e i dieci anni per i profitti prima che scada il brevetto e arrivino i generici). Questo è il motivo per cui la poca ricerca e sviluppo nel campo viene fatta sopratutto da piccole aziende, che possono ancora sperare di tenere i costi di sviluppo ben al di sotto del miliardo di dollari. Comunque i quasi 100 milioni di fatturato annuo sono poca cosa  specie se guardando ad altri antiinfettivi, gli antivirali, li confrontate non dico con il fatturato di sofosbuvir ma con quello di glecaprevir. Possibili soluzioni? Estendere la durata della copertura brevettuale dei nuovi antibiotici? Un impegno massiccio del pubblico nello specifico campo?

ANTIBIOTICI - 5 - LA GOLDEN AGE

Gli antibiotici sono stati la scoperta più incredibile della storia della farmacologia. Lo stesso termine "magic bullet", parlando di farmaci, è nato con loro.
Nell' "età dell'oro" degli antibiotici (all'incirca 1935-1985) abbiamo imparato in primo luogo a sfruttare l'arsenale chimico che batteri e funghi, in centìnaia di milioni di anni di evoluzione, hanno elaborato per farsi la guerra. Il primo passo è stato la pennicillina.
All'incirca contemporaneamente venivano prodotti i primi antibiotici sintetici. Ma rispetto alla pennicillina fu una storia meno lineare, e più oscura.
La sulfanilamide era stata sintetizzata per la prima volta nel 1908, ma la scoperta dei sulfamidici viene di solito attribuita ai convolti nello sviluppo del Prontosil, un profarmaco della sulfanilamide, nel 1935. E i problemi cominciarono quasi subito. Negli USA una formulazione di sulfanilamide in glicol etilenico venne immessa sul mercato, e l'Elixir Sulfanilamide uccise in pochi mesi più di 100 persone, gettando le basi della fondazione di FDA con il  Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (1938).
La Ig Farben nella Germania hitleriana lavorò anche essa sui sulfamidici, La solfonamide venne testata come antiinfettivo contro Clostridium perfringens, Streptococco e Clostridium Tetani, dal luglio 1942 al settembre 43, nel campo di concentramento di Ravensbrück, sui prigionieri. Le ferite venivano provocate e infettate ad arte, e per simulare le ferite ricevute in battaglia vi venivano conficcate schegge di legno e frammenti di vetro.

Conteporaneamente, alla Rutgers University un programma finanziato da Merck isolava tra gli altri actinomicina, clavacina, neomicina e streptomicina (primo antibiotico rivelatosi efficace contro la TBC), Giuseppe Brotzu dell'Università di Cagliari scopriva la cefalosporina (1945).
La resistenza ai betalattamici (penicilline, cefalosporine etc) all'inizio degli anni 50 era diventata un fenomeno significativo e fu sintetizzata e approvava la meticillina (1959). La meticillina è la prima penicillina con catena laterale modificata in modo tale da non renderla "masticabile" dalla beta lattamasi batterica. Usata contro lo Stafilococco Aureo, provocò alla fine degli anni 60 l'emergere di MRSA, dove MR non sta per Multi Resistant ma per Methicillin Resistant.
Alla fine degli anni 60 venne fuori il capostipite dei chinolonici, di cui abbiamo ampiamente parlato, mentre durante gli anni 70 (oltre al continuo lavoro sulle catene laterali, ovvero cambiamenti di quella R che vedete nella formula) vennero individuati inibitori di beta lattamasi (per annullare il principale meccanismo di resistenza ai beta lattamici), carbapenemici (classe stabile alla beta lattamasi), macrolidi.

E questo per citare solo alcune delle maggiori classi di antibiotici. Il problema della lotta alle resistenze si è posto subito, e la guerra alle resistenze dura da settanta anni. Solo ora stiamo cominciando a perdere battaglie. Ma le perdiamo perché in primo luogo non c'è nessuno disposto a combatterle seriamente.

(Nel video di ieri l'altro  CR Bertozzi faceva vedere un titolo di giornale USA che, parlando di anticorpi anti PD-1, diceva che l'oncologia stava vivendo un "Momento pennicillina": la disponibilità di antibiotici fece immediatamente la differenza tra la vita e la morte, da subito)

ANTIBIOTICI - 4 - GATES FOUNDATION, AFRICA, CHEMOPREVENZIONE

Per quale perverso senso dell'ironia o percorso logico il trial sia stato battezzato MORDOR lo sa Iddio. Perché l'acronimo è stato evidentemente cercato, dato che il nome completo sarebbe "Macrolides Oraux pour Réduire les Décès avec un Oeil sur la Résistance".
(Un lettore ha trovato questo, e la faccenda resta creepy)

L'articolo espone con estrema chiarezza i limiti del programma e dello studio, fatti "come si poteva" - ovvero non granché bene. Il "non granché bene" è ormai diventato una costante, quando si parla di programmi sanitari in Africa o ricerca di questa o quell'altra fondazione (e spesso pure di WHO) (l'ultima vicenda significativa questa).
Comunque nei limiti dello studio è stata osservata una riduzione della mortalità - in media non impressionante, ma più alta nelle fasce di età più basse - e non è stato osservato l'insorgere di resistenze (per il poco che è stato osservato nel poco tempo, ovvero che il trattamento non ha perso efficacia - più che un occhio alla resistenza un'occhiatina di sguincio).
E' stata usata azitromicina, ovvero un macrolide. I macrolidi (forse il più noto l'eritromicina) sono antibiotici importanti. Da noi costituiscono la principale arma efficace, per esempio, per una infezione pediatrica non molto frequente ma decisamente insidiosa: la broncopolmonite da micoplasmi (non auscultabile, spesso). I macrolidi costituiscono l'arma più sicura che abbiamo, al momento, contro micoplasmi e micobatteri (l'altra sarebbero i fluorochinoloni, di cui abbiamo già parlato).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5849140/

ANTIBIOTICI - 3 - CHINOLONICI, PARTE II

"Per decenni le agenzie regolatorie e la professione medica sono stati scettici sul fatto che un breve ciclo di antibiotici potesse avere un impatto così devastante e di lungo termine. Ma dopo insistenti campagne da parte di gruppi di pazienti l'atteggiamento cominciò a cambiare nel 2008, quando FDA annunciò il primo di quella che sarebbe stata una lunga serie di alert riguardo gli effetti collaterali dei fluorochinolonici., inclusi rottura dei tendini e danno neurologico irreversibile. Nel 2016 l'agenzia accettò l'esistenza di un sindrome potenzialmente permanente che chiamò disabilità asociata a fluorochinoloni (FQAD), e raccomandò che questi farmaci fossero riservati a infezioni gravi."

"Un altro fattore è la riluttanza degli scienziati a pubblicare risultati che le aziende farmaceutiche possono trovare sfavorevoli. "C'è una lunga storia di reazioni contro chi metteva in evidenza i danni da farmaci o sostanze chimiche" dice Golomb. Cita una lista stilata da Merck di medici che criticavano il farmaco antiinfiammatorio Vioxx (rofecoxib), ritirato dal mercato per aumentato rischio di infarto. Secondo email interne di cui è stata data lettura in tribunale nel 2009, nel quadro di una class action in Australia, la lista distribuita via mail tra i dipendenti Merck conteneva nomi di medici con accanto le diciture "da neutralizzare", "neutralizzare", "screditare" (Merck non ha risposto alla richiesta di commenti da parte di Nature). Le tattiche aggressive sono "un problema enorme", dice Bennet, che aggiunge di essere stato minacciato da aziende farmaceutiche, in passato."

Se leggete l'articolo di Nature, danno mitocondriale e chelazione del ferro ad ora rimangono ipotesi da validare.  Notate che, al di là dei casi con problemi evidentissimi e noti, qua si tratta di effetti misurabili su farmaci che sono stati usati in maniera massiccia negli anni (decine di miliardi di dosi?). Probabilmente la ristretta popolazione che ne è rimasta danneggiata è caratterizzata da un qualche tratto genetico comune. Occorrerebbe che prima o poi qualcuno indagasse in questo senso.

https://www.nature.com/articles/d41586-018-03267-5

ANTIBIOTICI -2- CHINOLONICI, PARTE I

Gli antibiotici chinolonici sono roba antica, la loro scoperta appartiene allo stesso periodo della scoperta di anestetici amidoaminici, acidi arilpropanoici antiinfiammatorii etc. E la classe venne scoperta per caso, da chi stava lavorando ad analoghi della clorochina (quindi su antimalarici - ci si scorda spesso che storia della guerra farmacologica alla malaria è una storia lunga, e vittoriosa).
Si scoprì un 5-clorochinolone che aveva buona attività antibatterica, specie con i batteri gram negativi, e nel 1963 venne approvata l'immissione in commercio dell'acido nalixidico.
Nel 1963 si era ben lontani dall'aver messo a fuoco il funzionamento di questa classe di composti, ci si limitava a rilevare l'inibizione della sintesi della parete cellulare dei batteri, meccanismo di funzionamento comune alla maggioranza degli antibiotici classici.
I chinolonici in realtà sono inibitori della girasi del DNA, enzima chiave nei processi vitali dei procarioti, e la cosa migliore per spiegare quel che fa è linkare il video youtube che vedete più sotto.
L'acido nalixilico era realtivamente poco potente, e venne usato per infezioni di reni e vie urinarie perché, velocemente escreto, lì tendeva ad accumularsi.
Negli anni si passò a 6-fluorochinoloni: nel 1979 venne brevettata la norfloxacina e a stretto giro Bayer tirò fuori la ciprofloxacina: un notevole aumento della potenza con l'aggiunta di un singolo atomo di carbonio, che trasformava un etile in un ciclopropile.
E i fluorochinolonoci ottengono un gran successo: la ciprofloxacina arriva a fatturare un miliardo e mezzo di dollari in un niente.
Dato il loro meccanismo di funzionamento sembrano un'altra classe perfetta di antibiotici: interferiscono con meccanismi delle cellule batteriche senza toccare le cellule dell'ospite umano. E ovviamente, come con tutte le altri classi di farmaci dell'epoca, il lavoro prosegue alla ricerca di maggior potenza e spettro di azione. E anche qua, come in altre aree, cominciano i problemi.

Temafloxacina: approvata negli USA ad Abbot nel 1992, vengono fuori da subito effetti collaterali pesanti, più di 100 casi nei primi quattro mesi. Allergie e anemia emolitica. Tre morti. Approvata nel gennaio del 1992, Abbot la ritira volontariamente dal mercato nel giugno dello stesso anno.
Trovafloxacina: approvata a Pfizer a fine anni novanta, dimostra una eccellente attività con i temuti batteri gram positivi. E un'alta tossicità epatica, che può anche condurre ad esiti fatali. Quindi non viene ritirata dal commercio, ma il suo uso subisce severe restrizioni.

La trovafloxacina è protagonista di un noto episodio, la sperimentazione illegale in Nigeria durante un'epidemia di meningite da meningococco (https://en.wikipedia.org/wiki/Abdullahi_v._Pfizer,_Inc.). Si tratta di un episodio in cui non so cosa è peggio, il trial con autorizzazioni falsificate su 200 bambini o il fatto che in contemporanea MSF stesse offrendo un'altra terapia - col cloramfenicolo, invece che con lo standard ceftriaxone-cefalosporina nel dosaggio corretto.

Una nota sulla temafloxacina: è piuttosto difficile arrivare in fondo ad una fase tre senza accorgersi che il farmaco è emolitico. Decisamente difficile. Questo fa pensare che fosse emolitico solo in una ristretta popolazione di soggetti, non rilevata dai trial pre approvazione. Era un caso isolato. Nessuno pensò che problemi assortiti potessero con minore frequenza coinvolgere l'intera classe dei fluorochinoloni... (to be continued)

ANTIBIOTICI - 1 - PASTA SUL CONIGLIO

L'allevamento intensivo non può fare a meno degli antibiotici, perché nelle condizioni di produzione l'infezione di un soggetto significa avere in un amen un capannone, una vasca, o una zona marina recintata con gli individui infettati dal primo all'ultimo. E quindi, chemoprevenzione: sulfamidici con i conigli, chinolonici col pesce,direttamente nel mangime, ogni giorno (e aggiungerei cloramfenicolo coi crostacei, mentre col pollame si sono usati anche antivirali - secondo qualcuno l'amantadina come antiinfluenzale è durata poco perché specie in Asia veniva usata senza ritegno). Inutile precisare che gli Istituti Zooprofilattici fanno controlli a campione sui residui di questi farmaci negli animali destinati al commercio.
Ma, se poi si finirà per parlare di resistenza, voglio cominciare questa miniserie di post in modo più frivolo, cioè con la pasta sul coniglio.

L'uso caratteristico era con pappardelle, ma pasta corta (tortiglioni o penne) e anche tagliatelle potevano andare. Abbondante battuto di cipolla, sedano, carota, uno spicchio d'aglio anch'esso tritato. Meglio i pelati che la passata di pomodoro, e non doveva essere troppo rosso. E poi chiaramente il coniglio. Fatto a pezzi, per la corretta riuscita del sugo andava usata anche la testa, intera (poi scartata) e soprattutto il fegato. Il fegato, tritato e buttato in pentola assieme al soffritto. Un piatto unico di tradizione campagnola, in un colpo solo hai il sugo per la pasta e la carne per secondo. Aggiungi il contorno e sei a posto. Ho il ricordo vivissimo dell'odore del sugo di coniglio in via di preparazione.
Perché ho parlato al passato? Perché l'ultima volta che ho cucinato questo piatto è stato con un coniglio allevato in casa, artigianale, di chi teneva anche pollaio e orto. Il suo fegato era scuro (color fegato, appunto), sodo, compatto - in una parola, sano.
Mi era capitato tempo prima di provarci con un coniglio preso al supermercato. Era stato confezionato senza testa, e vabbè. Ma il fegato era lì: beige chiaro, di un colore malato. Un fegato spappolato: odore "sbagliato", consistenza molle, si sbriciolava a toccarlo: inutilizzabile.
Un effetto collaterale delle condizioni di allevamento industriale.
Un effetto collaterale frivolo, perché come dicevo l'uso di antibiotici negli allevamenti industriali è indicato tra le cause dell'insorgere di ceppi batterici resistenti agli antibiotici.