MOLIBDENO, LISTE, GUERRA

In passato ho parlato di acciaio smaltato, aggiungendo una valutazione puramente estetica. L'acciaio smaltato non è l'unico materiale usato per la reattoristica industriale. C'è anche l'acciaio inossidabile, tipicamente l'AISI 316 . E dal punto di vista dell'estetica l'acciaio inossidabile lucidato è qualcosa.

Ci sono consistenti differenze tra i due materiali, L'acciaio smaltato ha un'alta resistenza chimica. In particolare è resistente alla maggior parte degli acidi alogenidrici (acidi cloridrico, bromidrico, iodidrico). Ma è vulnerabile alla corrosione da alcali a caldo (Idrossido di sodio, idrossido di potassio) e da acido fluoridrico, che invece non creano problemi all' AISI 316. Poi c'è un altro aspetto che riguarda conduttività termica e calore specifico. L'AISI 316 ha conduttività termica di 15 Watt per milliKelvin e un calore specifico di 500 joule per Kg K (dove K ancora è il grado Kelvin). L'acciaio smaltato ha invece una conduttività termica di 1.2 Watt per milliKelvin e un calore specifico 800 joule per kg K. Il che vuol dire che con un reattore smaltato servono più calorie per scaldare il materiale del reattore (o più frigorie per raffreddarlo) e che la tramissione di calore ai suoi contenuti o sopratutto la rimozione di calore dai suoi contenuti è meno efficiente rispetto a AISI 316 (il che si traduce in tempi di riscaldamento o di raffreddamento più lunghi). Quindi se devi lavorare, per esempio, a -80 °C forse l'acciaio smaltato non è la scelta più appropriata. Anche perché c'è un ulteriore aspetto che riguarda coefficienti di dilatazione termica e la resistenza meccanica. Non si può stressare un reattore smaltato con differenze di temperatura troppo grandi tra temperatura di camicia e temperatura interna, altrimenti si rischiano crepe nello strato di smalto, con conseguenti rischi di corrosione (perché i contenuti del reattore filtrano fino all'acciao e la protezione dello strato di smalto viene compromessa).

Ma se si deve lavorare a temperature criogeniche e con acidi alogenidrici come si fa?

C' è l'Hastelloy, e in particolare l'Hastelloy C, che riunisce i pregi dell'acciaio inossidabile con quelli dell'acciaio smaltato. Piccolo particolare: è costoso e la sua lavorazione è molto costosa. Per cui di solito i reattori in Hastelloy C sono relativamente piccoli (100-500 l). 

Cosa hanno in comune AISI 316 e Hastelloy C? Il molibdeno, usato ormai da ben più di 150 anni nella fabbricazione di leghe e superleghe metalliche (e l'Hastelly è appunto una superlega). L'86% della produzione mondiale di molibdeno va a finire in leghe metalliche.

Mi chiedo, viste le condizioni dell'Italia e l'attuale stato di cobelligeranza del paese contro la Russia e contro lo Yemen, se il governo italiano non abbia mandato a Washington una lista del molibdeno 2.0. Secondo me non lo ha fatto, tanto ci sono i soliti che pagano: i cittadini.

https://www.youtube.com/watch?v=xumfir54xb4

Ma d'altra parte il livello è esattamente quello di un centinaio di anni fa:

PS: Come sono carini quelli che scrivono articoli ringhiando con la bava alla bocca quando annusano la sillaba "pa", essendo strasicuri che un putiniano rossobruno indegno di esistere o un papa qualsiasi concluderà la parola. Dovrò spiegare al collega russo che in Italia l'unico russo buono è un russo morto, a meno che non sia un fedele di Navalny.

I MUTAFORMA (1998)

https://www.chemistryworld.com/features/the-shape-shifters/3004850.article

 

Ritonavir è l'altro ingrediente di paxlovid, quello che serve ad aumentare la biodisponibilità di PF-07321332, l'inibitore della proteasi virale 3CL. Nel folklore e nella mitologia, nonché nella letteratura fantastica e nella fiction, lo shapeshifting è l'abilità di mutare il proprio aspetto fisico, grazie a poteri sovrumani, intervento divino o demoniaco, stregoneria, incantesimi e... Ops, sbagliato. Qua si parla di polimorfismo, che sarebbe la possibilità di un composto chimico di presentarsi allo stato solido in forme cristalline differenti. Certi dizionari indicano allotropia e polimorfismo come sinonimi. Ma diamante e grafite, forme allotropiche del carbonio, sono chimicamente differenti (nel primo il carbonio è ibridato sp3, nel secondo sp2), anche se entrambe sono costituite da carbonio. Possiamo invece trovare esempi di polimorfismo nel mondo minerale: il carbonato di calcio si trova come calcite (cristalli scalenoedrici) e aragonite (cristalli rombici), che a vedersi sono assai diverse. Cosa ha a che fare questo con i principi attivi farmaceutici? Molto. 

Ritonavir, per esempio, cristallizza in due diverse forme, la I e la II. Nel 1998 Abbot dovette ritirare ritonavir dal mercato. Perché? 

Perché nella produzione commerciale del principio attivo era comparsa la forma II, mai vista prima. La forma II era meno biodisponibile, rendeva il farmaco inefficace, ma soprattutto non riuscivano più ad ottenere la forma I nei batch di produzione. E ci misero un po' a risolvere il problema. Ecco, al di là di tutte le considerazioni sul GMP (questo sconosciuto https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/equivalenti-1.html), questo dovrebbe dirvi qualcosa su tutti quelli che "in nome della scienza" andavano dicendo che generico e farmaco originale sono la stessa cosa "perché la molecola è stessa", oppure che "le analisi vanno bene" (a distanza di quasi vent'anni poi il tema "generici" è diventato talmente complesso che spesso si fa fatica a distinguere l'origine non solo del principio attivo, ma anche dei formulati tra farmaco "griffato" e non). 

A differenza di fin troppi che sono in cattedra a insegnare farmaci e dintorni, chi di mestiere mette su le prime produzioni di un nuovo principio farmaceutico lo sa bene: ci sono trappole dietro ogni angolo. Quel che andava bene in laboratorio sull'impianto pilota non funziona. Era tutto perfetto, ma quando si è deciso di produrre il primo batch da dieci chili è venuta fuori un'impurezza mai vista prima. Era andato tutto bene fino al primo lotto commerciale, quando è venuto fuori il polimorfo sbagliato. E perché è venuto fuori? Magari perché fino a quel momento si erano viste forme metastabili, poi col lotto grosso quando si è arrivati all'essicamento c'è voluto molto più tempo et voilà: per la prima volta su questi palcoscenici, ecco a voi il polimorfo stabile. 

E' il mondo completamente ignoto al grande pubblico, perché ... perché la comunicazione. E' facile dire tizio (o il gruppo di tizio) ha scoperto il gene che o la molecola che. Invece spiegare che tizio poteva anche aver scoperto l'elisir di lunga vita, ma che non c'era verso di produrne batch da 25 Kg perché fosse disponibile per qualche migliaio di persone, beh, questo è molto più difficile.  E per alcuni è molto più facile dire che i cattivoni tengono nascosta la cura per il cancro.

SMALTO E QUALCHE ALTRA COSA

 

Tra i "tools of the trade" ce ne sono da sempre diversi che ho apprezzato anche esteticamente, nel senso più completo, compreso il piacere di usarli. Tra tutti più degli altri direi i palloni a tre colli "heavy duty" da 12 litri di una certa vetreria americana e l'acciaio smaltato.

Il reattore di glass lined steel è smaltato tradizionalmente di blu (anche se da molti anni lo smalto bianco è ormai piuttosto frequente). Lo smalto lo rende inattaccabile dagli acidi, ma presenta una certa sensibilità ai reagenti alcalini concentrati a caldo e ovviamente all'acido fluoridrico (come il vetro borosilicato). L'agitatore di cui il reattore è dotato può essere di diversi tipi, ma l'agitatore per eccellenza ai tempi era l' "impeller" (Retreat Curve Impeller). Per capire come funziona potete dare un'occhiata qua https://www.bakker.org/cfm/rci.htm La curvatura delle pale aveva anche il fine di ridurre l'attrito sullo smalto dove la velocità lineare è più alta (alle estremità) perché se lo smalto ha una buona resistenza chimica con quella meccanica è tutto un altro paio di maniche (sempre di vetro si tratta). Ed eccolo qui, l'impeller di acciaio smaltato, del suo caratteristico blu. Se non trovate un minimo affascinanti il suo colore, la sua lucidità e la sua geometria beh, non posso farci niente. Nota strettamente tecnica: da un certo punto di vista l'impeller (come i successivi CBT- Curve Blade Turbine - e PBT - Pitched Blade Turbine) sono degli omnibus: roba più o meno buona per tutte le stagioni. Ma in 20 anni e passa talvolta sono stati gli agitatori a ancora a risolvermi il problema: basso sforzo di taglio, eccellenti performance con slurry (miscele solido-liquido) molto dense. Ai tempi dei tempi un'ancora (https://tinyurl.com/22b887sj) fece la differenza tra il 97% e il 99% di grado HPLC (grossolanamente: purezza) del prodotto finito.

E questa è una parte dello straniamento quando si comincia ad avere a che fare con un nuovo impianto pilota. Ovviamente ogni singolo reattore è minuziosamente descritto dagli ingegneri, disegni, potenza massima di raffreddamento e di riscaldamento e tutto il resto. Ma tutto ciò non sostituisce "la mano", che non vuol dire il tocco sulle valvole. No, vuol dire conoscere i gradienti tipici di ogni reattore tra temperatura interna e temperatura della camicia. Vuol dire sapere cosa la differente agitazione significherà rispetto alle prove di laboratorio e di Kilolab. 

Tempo fa  mentre ero arrivato a controllare quel che succedeva durante un primo scale up su scala 2000 litri il giovane ingegnere di processo che si occupava delle operazioni mi disse: "La temperatura è a 23° C in salita. Siamo nei limiti". Il limite era 25°C."Chi ti dice che la crescita di temperatura si fermerà prima di 25°C?". Il giovane si mise a ridere. L'operatore più anziano della squadra si era già piazzato al quadro controlli "A che temperatura la vuole, la camicia?" mi chiese."16°C", risposi. E inchiodammo la blanda esoterma a 24,5 °C (cosa importante, considerata l'instabilità di quell'intermedio, crescente con la temperatura anche per T basse).

Mi ricordo un mio vecchio professore che disse "La chimica è tutta questione di gradienti". Difficile dargli torto: gradienti di concentrazioni, gradienti di potenziale chimico, cioè di energia libera e quindi di entalpia e entropia (in realtà la cosa va un po' oltre quel che comunemente si intende per "chimica" https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/11/loin-de-lequilibre.html). Ma nella chimica su scala il gradiente di temperatura è tutto, e ogni macchina tende ad averne uno diverso.

DIFFERENZE

 

Questo è l'aspetto tipico di un reparto di produzione di principi attivi farmaceutici di sintesi (occidentale). A gestirlo con la massima probabilità ci saranno ingegneri chimici. Ma nel trasferire qua una sintesi non può mancare il chimico di processo, che è la figura con le maggiori informazioni su cosa succede dentro questi reattori. E spesso è stato lui quello che ha effettuato i primi scale up della sintesi, portandola in un kilolab o su un impianto pilota. E non lo ha fatto da solo: senza chi sviluppa e valida metodi analitici non si fa molta strada. Chimica organica, termodinamica, dinamica dei fluidi (e quindi ingegneri chimici), chimica analitica: serve tutto questo. 

Poi c'è chi, siccome è "scienziato", pensa di poter discettare di costi di produzione di principi attivi farmaceutici di sintesi semplicemente perché ha per le mani qualche prezzo bulk indiano o cinese, ma senza avere pratica o adeguata conoscenza della materia. Sul rapporto "complicato", diciamo, tra produttori asiatici e current Good Manufacturing Practice qua sopra negli anni è stato scritto molto. E alcuni produttori non hanno avuto alcun problema ad esprimere il loro punto di vista riguardo al sistema occidentale della regolazione farmaceutica

https://finshots.in/markets/an-overview-of-cipla-and-the-pharma-industry/

"spendiamo milioni di dollari per costruire fabbriche, vogliamo esportare in USA, e FDA arriva, ispeziona e può bloccare le esportazioni in USA di interi impianti" (Cattiva FDA, cattiva).

Qualcosa è stato anche scritto riguardo il difficile rapporto con la disciplina stessa di alcune aziende che spesso sono state portate ad esempio da certe ONG quanto a "reale costo dei farmaci" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/06/indiani-generici-paper-e-risse.html). Il primo contatto di un chimico di processo occidentale con le realtà produttive asiatiche di fascia medio-bassa può essere abbastanza scioccante. "Certi popo' di serpenti!" disse un mio collega, e qualcun altro passando dalle espressioni figurate alla lettera davvero trovò dei cobra nel sistema dell'acqua purificata (Vero JDB?). Personalmente mi ricordo di uno che mi spiegava come aveva ridotto il tempo di isolamento per centrifugazione di un prodotto... applicando il vuoto in uscita alla centrifuga ("Lucky you!" avevo commentato "About speeding the process?" aveva chiesto "About being still alive" avevo risposto).

Tutto questo dovrebbe dare una qualche idea dell'incredibile complessità di questo tema. Ma ho perso il conto delle volte in cui qualcuno ha voluto cancellare tutto questo con un tratto di penna, una direttiva comunitaria (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/10/report-principi-cattivi-leuropa.html), un articolo di giornale o un post su isocial parlando in nome de "La Scienza" (prima o poi qualcuno dovrà darmi il numero di cell de "La Scienza", avrei due o tre cosette da dirgli in privato). 

(I could write all this in a way less polite manner...)

EQUIVOCI DI LUNGA DATA

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/op700185v

Se c'è una cosa che amministrare una pagina come questa è capace di fare è esporti a una marea di r... ops, soggetti che provengono da formazioni ed esperienze diverse dalla tua e che pensano di essere scienza o di parlare a nome delle scienza e simili.

Scorrendo gli archivi della pagina ne ritrovo uno, amministratore di pagina "scientifica" . Ebbe a liquidare chi fa il chimico di processo come "tecnico", perché si sa, l'industria chimico farmacutica mondiale va avanti a periti, mica niente di più.

Per dire che l'ignoranza settaria e supponente era ed è comune ad entrambe le bolle gemelle, gli schieramenti "pro" e "anti" - e che la chimica (anche) di processo forse non si era mai affacciata sui social italiani, prima di questa pagina.

Questo stralcio di un vecchio editoriale su Organic Process Research and Development (2007) è significativo per più di un verso.

"La chimica di processo abbraccia un vasto insieme di differenti discipline che includono elementi di sintesi chimica, chimica analitica e ingegneria chimica; a volte include elementi di statistica (ottimizzazioni con Design Of Experiments - che secondo una scienziatona ona ona era roba da primo anno di Chimica, NdCS) che di farmaceutica (studi sul polimorfismo)".

OPRD ha un impact factor ridicolo, ma è LA rivista del settore (della serie, quanto pesano in assoluto gli IF). E si ritrovava a ribadire che una sintesi e un processo sono cose diverse.

In venti anni e passa di gente che avendo in mano una sistesi diceva di avere un processo ne ho vista fin troppa. E questa differenza sfuggiva anche a tutti quegli accademici che provavano a sottoporre un articolo alla rivista e che se lo vedevano respinto. E non capivano il motivo, perché secondo loro la loro sintesi era degna di nota.

La chimica di processo può essere molto più eccitante o molto più noiosa della chimica medicinale: dipende da come funziona il vostro cervello. Come diceva uno, un buon processo è un processo noioso: uno di quelli che non richiede la costante attenzione dell'operatore, che non deve essere necessariamente "governato" dall'esperienza e dal know how. Il problema è come arrivarci, a un processo "noioso". Ma secondo alcuni, che l'hanno sempre saputa lunga, molto più di Trevor Laird, autore di questo editoriale, non ci vuole granché, è roba da periti o giù di lì, non è questione né di scienze né di ricerca. Mentre i veri scienziati erano quelli i cui articoli venivano respinti (ingiustizia!).

Il link all'articolo nei commenti.

 

GOOD MANUFACTURING PRACTICE, GENERICI (E CIALTRONERIE SPICCIOLE)

Quelli che leggono questa pagina dai tempi che Berta filava lo hanno letto più volte:

le Good Manufacturing Practice (GMP) sono un'insieme di norme riguardanti come un farmaco viene prodotto e come ne viene determinata la qualità, insieme di norme creato negli anni per garantire la sicurezza dei pazienti.

"Insieme di norme" è generico e piuttosto fumoso, e so per esperienza che un link alle linee guida ICH sarebbe del tutto inutile. Proverò quindi a fare un esempio.

Le persone civili quando lavorano con reattori chimici hanno per le mani una cosa che si chiama batch record (le persone incivili esistono, eccome , ma non parleremo di loro, in questa occasione).

Cos'è un reattore chimico? Uno piccolo lo potete vedere qui:

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../05/il-pilota.html

E uno ancora più piccolo qua:

https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/3212458388973026

Cos'è un batch record? La dettagliata serie di istruzioni necessarie per una produzione e la registrazione di quel che è stato fatto.

Esempio:

1) caricare in R12 350 kg di THF

2) mettere in moto l'agitazione e raffreddare con T camicia -15 °C

3) caricare nel serbatoio di colaggio diisopropilammina, 20 kg, e scaricare nel reattore.

4) lavare la linea e il serbatoio con 25 l di THF, vuotando il lavaggio nel reattore.

etc etc

Questa serie di istruzioni viene tradotta sul batch record in una forma che prevede il feedback dell'operatore.

Per esempio 1) prenderà una forma del genere

Caricare nel reattore R12 THF, 350 kg

Caricati kg....

Numero di lotto ....

Firma operatore.... Data.... ore...

Ora un batch record alla fine è un pezzo di carta (molti pezzi di carta, in realtà), e quel che si scrive su carta può essere sbianchettato, oppure la carta può essere stracciata e ristampata etc etc etc.

Ma se si parla di GMP le cose sono un poco diverse: un batch record è un documento controllato, rivisto da più soggetti (e ormai da anni il suo "atto di nascita" è registrato da un qualche software a sua volta certificato). Sbianchettature e simili invalidano il documento.

C'è una serie di regole da rispettare per garantirne l'integrità da quando viene stampato alla sua archiviazione a fine lavorazione (si parla di Good Documentation Practice, e i cardini della cosa sono riassunti nell'acronimo ALCOA). Gli stessi criteri governano le analisi di controllo di materie prime, processo, prodotto finito.

Un sistema che non garantisce l'integrità della documentazione difficilmente verrà autorizzato a produrre materiale per uso farmaceutico (in occidente).

In breve il farmaco "buono" non viene garantito da "l'analisi", ma da un impianto certificato e ispezionato e dal controllo minuzioso e documentato di tutto il processo da cui origina (e ora pensate a quando l'ispettore FDA arrivava nell'azienda cinese e si accorgeva che, semplicemente, la raccolta dei batch record non esisteva...)

Se si parla di principi attivi generici già negli anni 90 si cominciò male, ripetendo alla nausea "la molecola è la stessa". Il fatto che questo mantra continui oggi è indicativo.

E se qualcuno dall'altezza del suo risicato quarto di nobiltà clinica o accademica ha aggiunto "il farmaco funziona" o "le analisi sono buone" ha semplicemente dimostrato che per lui il GMP è un concetto ignoto (anche se magari dichiara il contrario).

.

Vero è che in Europa è stata concepita per i generici una normativa che scavalca il classico impianto regolatorio, e la cosa va avanti da anni.

Il Certificate of suitability to the European Pharmacopeia (CEP) è un documento che si ottiene con tre analisi e che permette a un principio attivo farmaceutico o a una formulazione di entrare nel mercato europeo. E la compliance GMP? Chi se ne frega.

Ma se il GMP è stato creato a tutela dei pazienti allora...

https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2751439051741631

 

LA CHIMICA DI PROCESSO CHE FECE LA STORIA: IL PROCESSO MERCK PER CORTISONE DA ACIDO DEOSSICOLICO

 

I corticosteroidi con COVID19 hanno ritrovato un'incredibile popolarità. Un occasione per guardare indietro alla "nascita" del cortisone.

Non era infrequente, prima degli anni 90 dello scorso secolo, che a un farmaco corrispondesse il nome di chi lo aveva scoperto. Tutti associano il nome di Fleming alla penicillina, per fare l'esempio più classico, ma altri nomi non mancano, da Sir James Black (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2143007012584841) a Stewart Adams (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../lallegra...), che sperimentò su se stesso l'ibuprofene come rimedio al doposbronza (https://www.smithsonianmag.com/.../inventor-ibuprofen.../).

Si tratta invariabilmente di chimici medicinali, per usare il termine moderno, gli inventori o scopritori del farmaco. Quanto a produrlo, il farmaco, non interessa a nessuno chi abbia lavorato allo sviluppo del processo industriale che lo ha reso disponibile ai pazienti. Con un'unica notevole eccezione, almeno in USA: Max Tishler, che fu alla guida del gruppo che a Merck produsse i primi batch di cortisone destinati ai trial clinici.

"La prima semisintesi del cortisone di Sarette fu il culmine di uno sforzo della chimica globale. Questo lavoro rese possibile eseguire la conversione in 37 passaggi dell'acido deossicolico in cortisone che rese possibili i trial clinici, lavoro svolto al dipartimento di ricerca sui processi a Merck, sotto la guida di Max Tishler.

Nonostante l'enormità del progetto e il fatto che nessuno dei due analoghi più stretti del cortisone esibisse attività biologica interessante, Merck scelse di imbarcarsi in questa sfida sintetica. I risultati clinici, riportati nel 1949, assieme alla complessità della semisintesi, stimolarono una ricerca altamente innovativa per nuove sintesi del cortisone" (https://www.sciencedirect.com/.../abs/pii/0039128X9290012X).

E tutto questo con i metodi analitici disponibili a quei tempi: niente NMR, niente IR, niente HPLC, niente spettrometria di massa. Stiamo parlando di quell'età dell'oro della chimica organica che vide le gesta di Robert Burns Woodward (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2136542836564592), un'età in cui l'aspetto concettuale della disciplina era tutto. Ma meglio lasciar spiegare questo direttamente a Max Tishler:

"Ebbene, a quei tempi, come saprete, la determinazione di una struttura era una faccenda assai diversa - talmente diversa che i giovani di oggi non hanno idea di come venisse fatta. Eppure tutta quella importante ricerca chimica fu fatta con metodi che oggi sono desueti. Oggi abbiamo strumenti molto migliori. Metodi spettroscopici: NMR, IR e spettrometria di massa hanno cambiato completamente la chimica. E' incredibile come allora ottenevamo informazioni per via deduttiva. Grazie all'applicazione di logica e deduzione eravamo in grado di stabilire le strutture. E la maggior parte delle volte avevamo ragione. Al riguardo non c'è dubbio, abbiamo costruito la chimica organica in questo modo".

(diceva questo nel 1983 https://digital.sciencehistory.org/works/td96k3858)

Per chi volesse approfondire consiglio la biografia di Tishler su Organic Syntheses (http://www.orgsyn.org/content/pdfs/bios/tishler.pdf) e "The Merck Bile Acid Cortisone Process: The Next-to-Last Word" di Seemon H. Pines, che con Tishler lavorò a Merck, per me uno degli articoli indimenticabili su Organic Process Research and Development (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op030050z#)

IL VETRAIO, IL REATTORE

https://www.youtube.com/watch?v=ARdlck7iums

Chimica e vetro borosilicato (noto anche come Pyrex, brand ormai secolare della Corning): una storia che dura da più di cent'anni.

C'è stato un tempo in cui ogni istituto di chimica aveva il suo vetraio. Poi nell'attività e nella ricerca accademica si è cominciato a lavorare su scale sempre più piccole, il bisogno di vetreria scientifica "custom" è calato e ormai queste figure hanno iniziato a scomparire (in Italia più velocemente che altrove).

Orma la produzione di vetreria scientifica è concentrata in relativamente poche aziende (Schott-Duran e Lenz in Europa, Ace Glass negli USA, per esempio). Perché il bisogno che la chimica ha di vetreria è comunque sempre lì e il vetro ha comunque una caratteristica: si può rompere, e la vetreria rotta, se non può essere riparata da un vetraio, va sostituita.

Il reattore da laboratorio è qualcosa che trova il suo impiego principalmente nell'industria, dove si usa prevalentemente per testare processi destinati ad essere riprodotti in reattori più grandi. Per esempio il processo produttivo per un principio attivo farmaceutico è stato probabilmente testato per la prima volta con un sistema molto simile a quello che vedete nell'immagine.

L'oggetto apparirà perlopiù ignoto e esotico a chi ha avuto pratica della chimica solo in contesti accademici, ma il suo funzionamento dovrebbe essere abbastanza ovvio. Nella camicia viene fatto circolare un fluido termostatato, che serve a scaldare o raffreddare il contenuto del reattore. Nell'immagine vedete un condensatore, che serve appunto a condensare i vapori provenienti dal reattore, e a far ricadere il liquido nella massa agitata.

Nel video vedete come viene costruito un reattore in vetro (un procedimento non privo di fascino). E con quasi lo stesso procedimento ne vengono costruiti fino ad un volume di 50 litri o 100 (ma ho sempre guardato con sospetto reattori in vetro di capacità superiore ai 50 l).

 

PERCHE' E' DIFFICILE PASSARE DA UN GRAMMO A UN CHILO? (BREVETTI E KNOW HOW)

 

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../05/il-pilota.html

Avete presente l'ultimo post su PF-07321332, l'antivirale anti SARS-CoV-2 Pfizer che ha iniziato la sperimentazione clinica ? (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2988056391413228)( Ricordo che il lavoro sulla proteasi 3CL di SARS-CoV-2 ha dimostrato che il suo sito catalitico è al 100% uguale a quello della stessa proteina in SARS-CoV )

Sotto quel post era venuta fuori una domanda che riemerge ciclicamente: "Come si arriva alla produzione di 1 kg (e poi via via di più, suppongo)? È frutto semplicemente di maggior numero di linee di produzione o cambia proprio il protocollo di sintesi (che so, catalizzatori più veloci e cose di questo tipo)? "

Quando si parla di molecole di sintesi è il lavoro del chimico di processo (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../chimici-e...), il cui ruolo è mettere a punto la produzione nel modo quanto più possibile economico, sicuro e affidabile.

E di solito il grosso del lavoro consiste nel passare dal banco del laboratorio all'impianto pilota, che è simile all'impianto di produzione, ma più piccolo.

Il passaggio non è banale.

La cosa è rilevante anche per il tema brevetti e farmaci e vaccini antiCOVID. Leggendo in giro pareva che, rimosso il vincolo brevettuale, zac, si poteva subito iniziare a produrre questo o quello. Immensa sciocchezza.

Prendiamo il caso di una piccola molecola di quelle di cui più si è parlato (remdesivir, molnupiravir). Dato che con tutta probabilità nel brevetto si troverà la sintesi su piccola o piccolissima scala, cioè quella della chimica medicinale, se non c'è alcun trasferimento di tecnologia da parte dell'originatore il processo produttivo va sviluppato ex novo.

E per molnupiravir, che è molto più semplice di remdesivir, per esempio, la cosa prenderebbe comunque qualche mese di lavoro, e questo escludendo tutta la parte regolatoria (la registrazione di un Drug Master File), e l'attività connessa (produzione dei "bio-batch" con cui fare le prove di bioequivalenza). Inoltre considerate che le sintesi industriali della chimica farmaceutica avvengono perlopiù su impianti largamente polifuzionali ( dotati di reattori, centrifughe, filtri, essiccatori, macchine per il finissaggio), e non richiedono macchine particolari come quelle richieste dai vaccini mRNA.

LA GLOBALIZZAZIONE, I GENERICI, IL GMP

Riassumendo: dal 2004 in Europa è stato possibile usare principi attivi farmaceutici (API) provenienti da produttori extraeuropei non autorizzati o ispezionati da EMA ma dalle autorità dei paesi di origine; prima del 2004 non era possibile. Notare bene, la cosa riguarda i produttori extraeuropei: chi in Europa producesse API senza autorizzazione e ispezioni commetterebbe un reato. Non un illecito amministrativo, un reato. E pure se si facesse ispezionare dal ministero della salute cinese per produrre API da vendere in Europa, stessa cosa. Una "leggerissima" asimmetria normativa che favorisce i produttori low cost extraeuropei.

Non è che Cina e India prima del 2004 o del 2000 (ingresso della Cina nel WTO) non esistessero. Non solo esistevano, esportavano anche in occidente. Il punto è cosa esportavano: esportavano intermedi,non principi attivi.
Che significa?
Prendiamo il citalopram, noto antidepressivo.
Il processo del brevetto originale Lundbeck prevede quattro passaggi. Negli ultimi due 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-ftalide viene convertito a 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide e poi alchilato con 3-dimetilamminopropilcloruro a dare citalopram base (che poi può essere convertito nella forma finale del principio attivo, un cloridrato o un bromidrato).
Le linee guida recepite dai regolatori (FDA, EMA) stabiliscono di base l'obbligo di lavorare secondo GMP (Good Manufacturing Practice, Norme di Buona fabbricazione) a partire dalla formazione dell'ultimo legame carbonio carbonio. Nel caso del citalopram significa che tutto quello che viene prima dell'alchilazione di 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide con 3-dimetilamminocloruro può essere fatto fuori GMP.
E quindi, prima del 2004, indiani e cinesi vendevano 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide (dopo il 2004 hanno cominciato direttamente a vendere citalopram).
Cosa implicava questo? Che i passaggi chiave, quelli per cui era prescritto il GMP, venivano effettuati in strutture occidentali regolarmente autorizzate ed ispezionate, dove cioè GMP non era una sigla vuota ma una minuziosa serie di Procedure Operative Standard (SOP l'acronimo inglese).
Il mancato rispetto delle procedure risultante da un'ispezione provocava l'emissione di una warning letter, che per un'azienda occidentale all'epoca era come il marchio dell'appestato.
Vi ricordo che il GMP e i sistemi regolatorii che lo garantiscono sono stati negli anni individuati come l'unico modo adeguato per garantire sicurezza ed efficacia dei farmaci, cioè per garantire il paziente. Se il GMP non è assicurato dalle ispezioni, il paziente non viene garantito. E questa è la situazione corrente.

CARRY OVER (DALLE IMPUREZZE N-NITROSO ALLE ESPLOSIONI)

Carry over. Che starebbe per "trascinare, portarsi dietro". In chimica di processo si usa a proposito delle impurezze o altri composti indesiderati. Un composto non reagito o un' impurezza che si forma in un passaggio del processo può succedere che venga trascinato o trascinata nei successivi passaggi. Le conseguenze non sono banali.

Le impurezze N-nitroso nei sartani sono un classico esempio di carry over: vengono fuori nel passaggio di sintesi del tetrazolo e vengono "trascinate" nei passaggi successivi, fin nel prodotto finale.

Ma a volte il carry over costituisce un problema di sicurezza, e serio. Per esempio c'era chi lavorava su scala kilolab (volumi da 10-22 l) con cloruro di metilene, DCM, come solvente nel primo passaggio di una sintesi. Evaporava la miscela ottenuta per rimuovere il DCM, aggiungeva dimetilfomammide (DMF) e per essere sicuri di aver rimosso completamente il DCM scaldava sotto vuoto. A quel punto il materiale ottenuto veniva usato nel secondo passaggio, con sodio azide a 70°C. Dopo aver raffreddato la miscela di reazione veniva ripartita tra acqua e etere etilico (pessima, pessima scelta, l'etere). La fase organica viene evaporata, il solvente condensato (etere) svuotato dalla raccolta dell'evaporatore.

Fine giornata di lavoro, si lascia tutto come è.

Il giorno dopo l'operatore si accorge che c'è del liquido nella raccolta del condensato che aveva svuoltato. Apre il rubinetto della raccolta per rimuoverlo e BOOM.

Il DCM residuo aveva reagito con la sodio azide residua nel concentrato per dare diazidometano, che era evaporato, condensato e sceso nella raccolta. Potente esplosivo sensibile al calore e alla minima sollecitazione meccanica (fortunatamente non c'erano vapori di etere in concentrazione sufficiente, nell'atmosfera dell'evaporatore, altrimenti nessuno avrebbe potuto raccontare l'episodio).

Tra l'altro anche senza carry over di DCM con la sodio azide in DMF (o DMA o che altro) si rischia sempre che un po' di umidità residua e un qualche residuo di acidità producano acido idrazoico (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/op0501803). E' un gas esplosivo con la temperatura e anche a freddo se supera una certa concentrazione.

In fondo il tal cinese quidam lo possiamo anche capire: dovendo caricare quei cento chili di sodio azide in quei 3000 litri di DMF il problema dell'acido idrazoico se l'è posto.

E ha risolto, da animale, distruggendo l'eccesso di azide con acido nitroso. Il resto è storia recente.

Molti pensano alle sintesi chimiche più o meno come un lavoro di cucina: prendi gli ingredienti, li metti assieme, eventualmente scaldi. Non funziona per niente così. Ordine e velocità di aggiunta, controllo della temperatura, rimozione del solvente e purificazione sono di solito le caratteristiche delle sintesi su piccola scala. Spesso però chi ha anche grande familiarità con le sintesi di laboratorio ha idee piuttosto balorde sulle sintesi industriali: pensa che basti fare le stesse cose moltiplicando per il fattore di scala richiesto. E invece non è affatto così. Per niente.

UNA COSA SISTEMICA

Torrent Pharma negli USA procede al ritiro volontario di una serie di lotti di Losartan causa livelli fuori scala di N-Nitroso Dietilammina.(NDEA) (https://www.medicalnewstoday.com/articles/326480.php).
Si potrebbe citare l'episodio come esempio di funzionamento del sistema. Il ritiro volontario, segnalato al regolatore (FDA in questo caso) avviene quando ci si accorge di aver immesso sul mercato uno o più lotti di  farmaco fuori specifiche. E' incentivato dal fatto che se il regolatore rileva per primo l'irregolarità poi le sanzioni sono gravi.
La regolazione farmaceutica funziona, quindi. Ma in realtà il suo grado di funzionamento è proporzionale al tasso di ispezioni (e alla loro qualità).
L'attuale qualità dell'azione dei due maggiori regolatori mondiali (FDA e EMA) si è dimostrata completamente inadatta a risolvere la crisi dei sartani. A un anno di distanza il problema è ancora lì NONOSTANTE LE DEROGHE che evidentemente non sono servite ad arginarlo: è stata ammessa una soglia per i composti N-Nitrosi (una resa) e ora gira roba con livelli di impurezza sopra la soglia.
Il metodo usato per distruggere l'ecceso di azide durante il processo produttivo. è questo:

2NaNO₂ + H₂SO₄ → 2HNO₂ + Na₂SO₄

2NaN₃ + 2HNO₂ → 3N₂(g) + 2NO(g) + 2NaOH

Visto che nel passaggio incriminato si lavora in solventi come dimetilformammide e dimetilacetammide tracce di ammina da decomposizione del solvente reagiscono con NO per dare la N-nitrosoammina.
E' un classico problema da chimica di processo, che è stato risolto in passato dal know how di chi produceva questi attivi in occidente. E sarebbe risolvibile, in assenza di know how specifico, dai soliti skilled in the art. Ma gli skilled in the art costano, e ottimizzare il processo per eliminare l'impurezza porterebbe ad un aumento di prezzo dei principi attivi. E questo non va bene. Quindi il problema resta irrisolto e le impurezze N-nitroso restano dove sono. Con il placet dei regolatori.

INDIANI, GENERICI, PAPER E RISSE

E questo è un post tecnico che scivola sul "pure più tecnico", vi avviso. Ed è strettamente tecnico, cioè se la proprietà intellettuale sia buona o cattiva al momento è cosa che non interessa, e se ne volete parlare aspettate domani, quando l'argomento sarà in tema.

Il brevetto sul processo produttivo è uno dei metodi per prolungare la proprietà intellettuale su un attivo farmaceutico,

Uno o più di questi brevetti vengono - o venivano - depositati molto dopo il primo brevetto, che riguarda di solito non lo specifico API ma una famiglia di molecole che lo comprende.

Sì, perché di solito quando viene depositato il primo brevetto ancora non si sa se da quella famiglia di composti uscirà un nuovo farmaco (questo per spiegare quanto il discorso "le farmaceutiche privatizzano conoscenze di pubblico dominio" sia al 99% piuttosto delirante).

Ora pensiamoci nei panni di un genericista indiano una decina di anni fa. Devo presentare l'ANDA (Abbreviated New Drug Application) a FDA e EMA, perché i soldi non li faccio sul mercato interno o su quello dei paesi poveri ma in occidente. Nell'ANDA devo allegare il Drug Master File (DMF) che poi FDA registrerà. Con quale processo produco l'API? Con quello meno costoso, che di solito è coperto da un brevetto ancora non scaduto dell'originatore. Ma non posso dichiararlo a FDA. Non che a FDA importi qualcosa, ma importa all'originatore, che mi può trascinare in tribunale per patent infringement. Allora cosa faccio? Brevetto un processo mio, ed è quello che finirà nel DMF, anche se non è quello con cui produco l'API. Tanto nessuno è mai venuto a fare questioni al riguardo.

E di solito così finisce. Ma può capitare che in preda all'entusiasmo io pubblichi un articolo sul mio processo...

E' quello che successe a Dr Reddy con Escitalopram. L'originatore di escitalopram (e di citalopram) è Lundbeck. Visto che le due molecole (SSRI, antidepressivi) erano i suoi maggiori asset, cioè i suoi unici blockbuster. Lundbeck aveva adottato una strategia di protezione della proprietà intellettuale estensiva ed in larga parte "process chemistry based": aveva brevettato qualsiasi possibile sintesi, ogni possibile processo produttivo. Escitalopram è il risultato di un chiral switch su citalopram, e quindi nel suo caso era stata brevettata ogni possibile risoluzione. Non banale, la risoluzione di citalopram, se alla fine Lunbeck lo produceva su un costosto impianto dedicato via Simulated Moving Bed Chromatography . Quindi alla gente di Lundbeck non potevi andare a insegnare nulla, su quella risoluzione: avevano visto tutto, provato tutto.

A Dr Reddy non avevano considerato la cosa, quando un loro gruppo pubblicò su OPRD la "propria" risoluzione di citalopram (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op060175e ).

Gente di Lundbeck lesse e sgranò gli occhi. "Ma che diavolo scrivono? Questa l'abbiamo provata anni fa e NON funziona" probabilmente fu quello che pensarono. E passarono dal pensiero alla lettera alla redazione, una lettera piena di dati, state of the art process chemistry e tutto il resto, concludendo: "we believe that detailed examination of their alkylation procedures casts doubt on their reproducibility" (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op800101z).

(Inizio parte molto più tecnica)

L'articolo del gruppo Dr Reddy descriveva anche l'alchilazione con cui veniva ottenuto il prodotto da risolvere. Con la massima tranquillità dichiaravano di usare potassio tert-butossido in... acetone. E a caldo (guarda caso, stessa procedura presente nel brevetto Dr Reddy - e da nessuna altra parte).

Ora, se uno che ne sa qualcosa legge questa roba d'istinto pensa "ma che c...!". Quelli di Lundbeck, essendo precisi, avevano proceduto alla verifica sperimentale, osservando "a vigorous/violent reaction. . .with the formation of a quantity of a white solid. (It had) an odor of higher ketones/alkenes, and analysis by NMR indicated that it was a complex mixture of products, with peaks consistent with condensation products of acetone" ("No shit!", aggiungeva un commentatore su un blog).

(fine parte molto più tecnica)

Questa cosa andò a finire in una causa di Lundbeck contro Dr Reddy e altri, negli USA. Una causa per patent infringement che Lundbeck perse. Evidentemente l'azienda aveva eccellenti chimici di processo ma avvocati un po' meno bravi, negli USA,

IL CHIRAL SWITCH WHO (AD ACQUA E PANE SECCO). FALLITO.

Praziquantel. Strategico perché la schistosomiasi in Africa è un problema, e ancora più problematico oggi che il suo prezzo è aumentato (vedasi   https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/01/eh-se-visto-un-bel-mondo-il-prezzo.html).
Si tratta di un racemo, cioè di una miscela di due enantiomeri (molecole che sono una l'immagine speculare dell'altra).
Il passaggio da farmaco racemo a singolo enantiomero si chiama "chiral switch". Era roba che andava molto di moda negli anni 90, quando il nome di Barry Sharpless era associato a una epossidazione asimmetrica, e non alla click chemistry (un metodo per attaccare roba alle proteine - tag fluorescenti, per esempio). Da allora le sintesi asimmetriche sono diminuite di importanza, nella chimica farmaceutica anche se l'attività di ricerca sui nuovi antivirali le ha rilanciate abbastanza.
Comunque, un chiral switch non è una cosa semplice. Puoi pensare di inventarti un modo per sintetizzare direttamente l'enantiomero giusto (con la sintesi asimmetrica), che è roba abbastanza sofisticata. Ma anche se fai la cosa apparentemente più stupida da fare, ovvero separi i due enantiomeri del racemo (si chiama "risoluzione" e può essere tutto men che banale) poi devi fare tutto da capo come fosse un farmaco nuovo. Il che vuol dire trial clinici, e fatti su un prodotto che sarà uguale a quello eventualmente immesso in commercio dopo l'approvazione perché proviene dal processo già sviluppato per il livello commerciale (scaled-up). Insomma, in tempi più civili si iniziavano le cliniche con un processo quanto più ottimizzato possibile (e c'era gran bisogno di chimica di processo e fatta bene, perché tra i 10 mg che hanno dato risultati eclatanti nel modello animale e la ventina di chili  (fatta in cGMP) a supporto delle prime fasi cliniche c'è tanta, tanta strada da fare.

Non mi ricordo come mi ritrovai a scambiarmi mail con X. X era un professore di chimica organica in un'università di secondo piano, ed aveva un problema. Lavorava sul progetto WHO di chiral switch del praziquantel e si era arenato.
Il buon X mi mandò quello che stavano facendo, e quello che stavano facendo era quel che poteva venire fuori da un accademico che aveva praticato la sua attività di chimica organica in un ambito assai lontano non solo dal know how industriale, ma anche dalla chimica industriale accademica.
Stava studiando la cosa cambiando un parametro alla volta - tipo 5 parametri per reazione per una sintesi in cinque passaggi, un giorno di lavoro per ogni valore di ogni singolo parametro di ogni reazione.
"Caro X" gli scrissi "Così ben difficilmente riuscirete a venirne fuori nei tempi richiesti. Non c'è qualcuno che si occupa di process chemistry, da voi?" "No! Non potresti darci una mano?".
Purtroppo non potevo. Potevo consigliargli libri, articoli, ma non potevo fargli quel che si doveva fare, cioè uno studio via DOE (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/duro-o-morbido-dove-non-si-parla-di.html), perché sarebbe stato tempo buttato. Il DOE sulla carta, nel campo funziona poco o nulla, nella mia esperienza. Devi aver la possibilità di valutare velocemente i test di screening, in modo da impostarne altri sulla base della realtà sperimentale - perché magari con una combinazione di parametri ottieni una miscela inagitabile, e con un'altra una runaway che spara il contenuto del palloncino sul soffitto della cappa. Non è cosa da farsi per corrispondenza. Gli dissi che potevo indirizzarlo a un'azienda che avrebbe potuto fare il lavoro di ottimizzazione per una cifra contenuta, attorno ai 40.000 dollari. La risposta fu agghiacciante (per me): "Il progetto è stato finanziato con 10.000 dollari, e deve ottenere il processo produttivo per il farmaco destinato al programma". 
All'epoca un prezzo basso, ma basso davvero, per uno sviluppo di processo si aggirava attorno ai 100.000 dollari
"E la validazione del processo, il dossier CMC e tutto il resto chi li tira fuori?"
Non li tirava fuori nessuno. Era materiale destinato all'Africa, si faceva tutto al di fuori del meccanismo regolatorio occidentale. Ed in economia estrema.

"The WHO's Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR) has assigned the low-cost preparation of pure schistosomicidal (−)-PZQ a key priority for future R&D on PZQ, but so far this transition has not happened", si scriveva dieci anni fa (https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0000357). La "key priority" era talmente prioritaria che l'obiettivo non è stato raggiunto, e TDR neanche ne parla più, del chiral switch sul praziquantel.
Questo chiral switch era perfettamente fattibile, investendoci risorse adeguate. Considerato che il dosaggio sarebbe stato la metà rispetto a quello del racemo, si poteva pensare alla risoluzione, che avrebbe comportato un aumento di prezzo superiore al 100% (quindi con una spesa totale di poco superiore a quella ottenibile con il prezzo stracciattissimo di 80 dollari/kg del prodotto cinese).  Ma evidentemente la vera priorità chiave era mantenere il prezzo stracciato. Peccato che le leggi della chimica non siano comprimibili secondo i desideri di molti. Comunque, qualsiasi cifra sia stata destinata al chiral switch del praziquantel è stata evidentemente sprecata.

ANDA E RIANDA BIS (PERCHE' CAMBIARE PROCESSO PRODUTTIVO DI UN GENERICO SENZA DIR NIENTE E' GRAVE)

"Le richieste di autorizzazione per farmaci generici sono dette "abbreviate" perché non richiedono generalmente dati preclinici o clinici per stabilirne sicurezza ed efficacia (sono già noti dal farmaco dell'originatore, NdCS)....
On modo in cui chi fa richiesta dimostra che il prodotto generico si comporta nello stesso modo del farmaco dell'originatore è misurare il tempo in cui il generico raggiunge il flusso sanguigno in volontari sani. Questa dimostrazione di bioequivalenza dà la velocità di assorbimento o la biodisponibilità del generico, che può essere confrontata con il farmaco dell'originatore" (è tollerato uno scarto di +/- 20% rispetto allo standard di riferimento).

Il materiale con cui viene effettuato il test di bioequivalenza è quello dei cosiddetti bio-batch: tre lotti di scala commerciale ottenuti con il processo dichiarato nel Drug Master File allegato alla Abbreviated New Drug Application (ANDA). E deve essere così, perché solo in questo modo la bioequivalenza misurata (e il profilo delle impurezze) sono rappresentativi del farmaco che verrà somministrato ai pazienti. Quindi se sbrigata la pratica poi si inizia a fare quel che ci pare (come nel caso dei sartani)  sicurezza ed efficacia non sono garantite gran che, per usare un eufemismo. E nel caso dei sartani si parla poi non di "possibile cancerogeno" ma di un genotossico ad alta potenza di quelli che EMA proprio non voleva vedere neanche in tracce (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/11/ndea-nel-valsartan-mylan-regolazione.html).

Come faceva notare un funzionario FDA tempo fa tutto questo si basa sulla buona fede del produttore, che molto spesso è assente, specie quando lavora lontano dagli occhi dei regolatori occidentali...
La cosa è finita sulla grande stampa anglosassone, in passato, con il caso degli antiretrovirali-spazzatura Ranbaxy (http://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/) e anche, se pur con meno enfasi, quando GVK Bio è stata beccata a confezionare bioequivalenze false "à la carte", provocando solo in Europa il ritiro di qualche centinaio di specialità farmaceutiche generiche (https://www.fiercebiotech.com/regulatory/gvk-feels-sting-after-data-scandal e questa storia di bioequivalenze taroccate non è certo un caso isolato, se avete letto l'articolo di Fortune del precedente link).
Quando i soliti noti (analisti di Ernest&Young o McKinsey più altri minori) iniziarono nei primi anni 00 a parlare di "sovracapacità produttiva GMP in occidente" (GMP sta per Good Manufacturing Practices, Norme di Buona Fabbricazione) preparavano a questo salto verso l'Asia che prima ha provocato profitti da minori costi E risparmi ai sistemi sanitari per poi provocare l'accelerazione della crisi deflattiva che ha portato al crollo di Teva (-30% workforce globale nel 2018) e l'abbandono totale o parziale dei generici da parte di Sanofi e Novartis.
https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/default.htm

N-NITROSOAMMINE NEL VALSARTAN E NEGLI ALTRI: COME SONO VENUTE FUORI

Agli occhi di chi ha qualche anno di chimica di processo sulle spalle che il punto fosse qualcosa nel processo produttivo e in particolare in un solvente impiegato era apparsa subito l'ipotesi più probabile. E ora siamo arrivati ai dettagli.

La sintesi di tutti i sartani a un certo punto prevede la formazione di un tetrazolo da un arilnitrile. Nei brevetti degli originatori questa cosa avveniva facendo reagire l'arinitrile con tetrabutilstagno azide in xilene a riflusso (quindi 144°C).

E probabilmente quando il brevetto del valsartan è scaduto (2001) i produttori di API generico hanno registrato con FDA e EMA (EMEA, ai tempi) il Drug Master File con questo processo.

Un Drug Master File deve contene la lista delle materie prime impiegate (tutte, compresi solventi, acqua etc) e di solito con la specifica della provenienza (ovvero dei fornitori da cui si acquistano). In più deve contenere uno schema a blocchi in cui si descrive il processo produttivo.

Ecco, una decina di anni fa per la formazione del tetrazolo Zhejiang Huahai Pharmaceuticals ha introdotto una modifica che abbassava i costi e aumentava le rese: arilnitrile più sodio azide e zinco cloruro (il catalizzatore) in dimetilformammide (solvente).

E lo ha pure brevettato (in Cina, in cinese). Ma pare che si sia graziosamente scordata di registrare con FDA il DMF con il nuovo processo. Nel nuovo processo l'eccesso di sodio azide non reagita veniva distrutto con nitrito di sodio. Ed ecco qua. Perché le formammidi sono soggette a decomporsi ad acido formico e corrispondente ammina, a caldo (è una decomposizione estremamente lenta). E una dialchilammina in presenza di nitrito e in condizioni acide reagisce a dare la corrispondente N-Nitrosoammina.

Comunque ZHP non è l'unica che ha cambiato il processo in questo senso. Lo hanno fatto anche Mylan e Aurobindo (in India), e lo hanno fatto per tutti i sartani, ovviamente. E anche loro non hanno notificato niente di niente.

Sembrerebbe un malcostume (non conformità) minore, rispetto alla falsificazione delle analisi e simili. E invece no... e il fatto che ancora non si riesca a levare le gambe dalle nitrosoamine nei sartani lo dimostra (in giro per il mondo continuano a venir fuori lotti contaminati che vengono via via ritirati).

La cosa pone un problema regolatorio. I produttori di API citati sono tutti FDA inspected, ma come si fa notare un ispettore si assicura che siano in opera le Norme di Buona Fabbricazione, non discute la sintesi chimica e (finora) non controlla che il processo in essere per il principio attivo X sia quello descritto nel DMF registrato - questo ha permesso negli anni ai genericisti asiatici certi giochetti, tipo registrare il DMF con un processo a brevetto scaduto o proprio e poi usare a sbafo processi ancora coperti da brevetti altrui.

(Alla salute dei pompieri che questa estate dicevano "tutto bene, niente di che, è un residuo della sanificazione degli impianti..." - e poi magari in giro ironizzavano sui laureati su google...)

(Nell'immagine, Candesartan - ai non chimici che beccano il tetrazolo sulla base dell'etimologia del sostantivo menzione di merito, perché si sono posti il problema)

http://www.pharmtech.com/after-valsartan-recalls-regulators-grapple-nitrosamine-contamination-apis

 

 

EH, S'E' VISTO UN BEL MONDO... (IL PREZZO DELLA CHIMICA UMANITARIA)

... parlo del sottoscritto e di pochi altri del ramo, che hanno lavorato quando la chimica farmaceutica non era "nozze con i fichi secchi", ma qualcosa di più civile.
Quello che segue sarebbe il racconto di una tragedia nella tragedia, ma alla fine risulta quasi comico per la sua dinamica sul fronte produzione di attivi di sintesi.

Sono decenni che si parla di Praziquantel. Cura la schistostomiasi, e quindi serve nella fascia tropicale africana, perlopiù, dove si stima che la patologia riguardi 250 milioni di persone (https://aac.asm.org/content/aac/61/5/e02582-16.full.pdf).
Merck Serono dona il farmaco a WHO (https://www.emdgroup.com/en/company/responsibility/our-strategy/health/schistosomiasis.html?global_redirect=1), ma non basta e resta un problema di costi...

Cosa succede quando c'è un problema di costi per un principio attivo farmaceutico? Si va in Cina, ovviamente.
E i produttori cinesi sono stati ben felici di aiutare, usando il processo Reissert, che è quello che vedete nella foto.
Notare il primo passaggio: isochinolina, acido cicloesanoico, cianuro di potassio (in cloruro di metilene e acqua). E così tutti felici, tutti contenti, perché dalla Cina arriva principio attivo ad 80 USD/Kg.
Ma davvero tutti felici, tutti contenti? No, non proprio tutti.
Il processo Reissert produce reflui con un contenuto abbastanza alto di cianuri, che la maggior parte dei produttori scaricavano a fiume... Il problema si è posto, eccome, specie dopo il disastro di Tianjin (https://inhabitat.com/deadly-sodium-cyanide-pollution-discovered-after-tianjin-explosion-in-china/) tant'è che sempre in Cina si è lavorato a cercare un rimedio (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15923019). Poi il governo cinese ha deciso "bastà così" e gli impianti che scaricavano a fiume cianuri sono stati chiusi (il problema doveva essere DAVVERO rilevante se il governo cinese si è così mosso, si immaginano zone con un certo odor di mandorla amara nell'aria...).
E allora? E allora è rimasto in attività chi trattava i reflui per eliminare i cianuri (con un aumento di costo del prodotto) e altri si sono messi a produrre praziquantel con il processo Shin-Poong, che non usa cianuro ma allunga di tre o quattro passaggi (con un aumento del costo del prodotto).
E quindi oggi come oggi il praziquantel più economico viaggia sui 200 USD/Kg, se ne trova poco e si pensa che la situazione si protrarrà a lungo...
In poche parole, è questa roba qua che sta dietro alla compressione dei prezzi dei principi attivi farmaceutici generici. E se qualcuno trovava etica la cura low cost dei malati africani a prezzo del cianuro nei fiumi cinesi...