giovedì 31 maggio 2018

NANO NANO - OVVERO, LA VERSIONE SEMPLIFICATA (SPERO)

La versione breve

Una analisi chimica quantitativa deve fornire un peso. Certi esami che hanno girato fin troppo parlano di un numero di oggetti di cui peso o densità non sono specificati, né sono specificabili, dunque non danno nessuna informazione quantitativa.

La versione lunga

Pare strano, ma la faccenda del conto delle nanocose (battibecchi sui metalli pesanti nei vaccini) e la quantità di soluto in una preparazione omeopatica 10CH (battibecchi sull'omeopatia) hanno tratti comuni. La cosa ha a che vedere con concetti base della chimica, in primis la concentrazione. Non tiriamo in ballo per ora il numero del Conte. Una concentrazione è (quantità di qualcosa)/(volume totale) o (quantità di qualcosa)/(quantità totale). E le "quantità di qualcosa" sono masse, quindi pesi.
Una analisi chimica può essere qualitativa, e risponde alla domanda "da cosa è composto il mio campione?". O può essere quantitativa, e risponde alla domanda "Quanto componente X è presente nel mio campione?".
Quando si tratta di contaminanti quello che ci interessa sapere è se la quantità del contaminante è superiore o inferiore ai termini accettabili fissati dalle normative (caso classico, metalli nell'acqua potabile).
Visto che nel 99.99% dei casi atomi o molecole non si contano, come farò a capire, per esempio, quanto sale è contenuto in un chilo di una soluzione ignota di cloruro di sodio in acqua? Posso evaporare tutta l'acqua, seccare il sale depositato (per essere sicuro che non contenga acqua residua) e pesarlo (e questa si chiama gravimetria). Diciamo che il suo peso sia 0,5 g: la concentrazione del cloruro di sodio nella soluzione esaminata sarà 0,0005% in peso, ovvero 500 mg/Kg, parti per milione, ppm. Ovviamente potrò inventarmi metodi più pratici, più veloci, ma dovranno sempre restituirmi un dato o segnale proporzionale alla concentrazione o alla massa. Per esempio posso usare la spettrometria di massa a plasma accoppiato induttivamente (ICP-MS), che mi restituisce l'abbondanza di ioni Na+ nel mio campione di acqua salata. E in questo modo posso determinare il contenuto di sodio nella mia soluzione fino a parti per miliardo, cioè microgrammi per chilo (in realtà con le macchine più nuove si rilevano quantità ancora più piccole).
In un certo senso ICP-MS "conta" gli ioni nel campione, e gli ioni dei metalli sono singoli atomi, e di un singolo ione di uno specifico metallo conosco la massa (anzi, lo strumento mi resistuisce la massa di quegli ioni in base alla quale posso risalire alla loro identità).
Ammettiamo di prendere un campione di un microlitro di una soluzione molto diluita di cloruro di sodio, e di esaminarlo al microscopio elettronico a scansione. Nell'alto vuoto l'acqua evapora, e mentra l'acqua evapora il sale prima inizia a cristallizzare, poi si deposita, in un serie di aggregati, diciamo di 1-2 nanometri. Sono aggregati che si sono formati durante l'operazione e sono tutti uno diverso dall'altro. Li posso contare, e basta. Questo dato mi fornisce informazioni sulla concentrazione? No, perché anche se posso sapere di cosa sono fatte le particelle non le posso pesare né posso dire quanti ioni Cl- o Na+ contengono (Ricordate che invece ICP-MS restituiva l'abbondanza dei singoli ioni nella soluzione).
Quindi, per esempio,  se al microscopio elettronico vedo 4000 particelle di tungsteno questo numero non mi dice niente su quanto tungsteno è presente nel campione.
Se ICP-MS mi dice 12 ppb, vuol dire che in un litro di quel materiale ci sono 12 microgrammi di tungsteno, in un microlitro 12*10^(-18) g. Il peso molecolare del tungsteno è 183,8 ; quindi abbiamo 6,5*10^(-20) moli di tungsteno corrispondenti a 6087 atomi di tungsteno da cui potrei ottenere, per assurdo, 608 aggregati da 10 atomi più uno da 7 per un totale di 609 nanocose.
609 nanocose per microlitro, ovvero in un volume da mezzo millilitro 304.500 nanocose di tungsteno.  Ma  resterebbero 12 microgrammi per chilo, corrispondenti a 6 nanogrammi in mezzo ml.
Le specifiche delle farmacopee per i farmaci iniettabili prevedono metalli pesanti totali sotto le 10 ppm, in alcuni casi sotto le 5.

E di più non riesco a fare.

HONOR IS LIKE THE HAWK: SOMETIMES IT MUST GO HOODED...

...e anche certi chimici spesso hanno bisogno di maschera e cappuccio.
Nata il 31 maggio del 2017, il 21 agosto dello stesso anno questa pagina (che non è mai stata spammata dall'amministratore, non ne aveva motivo) arrivava a 200 "mi piace",  briciole insignificanti, ma inattese.
La ragione immediata della sua nascita era l'aver visto alcune cospicue boiate che all'epoca giravano con l'etichetta "voce della Scienza". Quando tali boiate si sono allargate alla chimica, la reazione è stata questa.
Da semplice reazione emotiva è diventata altro, ovvero un personalissimo strumento di riflessione: perché i paladini dei vaccini, della Scienza e della sanità spesso e volentieri producevano sfondoni pazzeschi, ma non parlavano MAI della paurosa deriva verso il basso della spesa sanitaria? Perché veniva enfatizzato il risparmio sanitario indotto dalle vaccinazioni? Perché in questa "area di opionione" (bolla) aleggiava un'idea che potrei definire di "austerità sanitaria"? Si trattava di una narrazione dai contorni precisi, estremamente ben definiti, riconducibili a svariati documenti (relativamente recenti) di alcune istituzioni sovranazionali. Una narrazione costruita a supporto di un'agenda politica "alta", poi sposata da un'agenda politica "bassa" ("li inchioderemo sui vaccini"). Riprova del peso politico di questa narrazione il modo in cui è stata fatta propria dalle stellette del debunking, gli scientificamente analfabeti Attivissimo e BUTAC, sempre presenti ogni volta che ci sia necessità di supportare lo spin dell'informazione mainstream.
Dato che le politiche sanitarie hanno effetto sulla nostra salute (e hanno a che fare con un diritto costituzionale), ho provato ad esprimere un dissenso circostanziato.

Il pochissimo effetto che questa pagina ha avuto, lo ha avuto grazie all'anonimità dell'amministratore, tanto invisa a qualcuno.
Anonimità che aveva ed ha ragioni terra terra: come risposto a una giornalista scientifica, nel mio campo non è un'idea particolarmente brillante criticare pubblicamente i vertici di AIFA o del ministero.
L'anonimità però ha consentito di spostare l'accento sugli argomenti, senza l'usuale caciara surrettizia delle polemiche ad personam (oddio, non proprio sempre). E argomenti fondati, perché non ho fornito materiale originale, esotico o dubbio, ma ho usato fonti solide, anche assolutamente classiche, spesso convenientemente dimenticate da una vulgata similscientifica troppo spesso grottesca e petulante.
E a proposito di classici, cosa c'è di più classico della citazione nel nome della pagina di "The Sceptical Chymist" di Robert Boyle, opera che fu anche l'atto di nascita della chimica moderna, ancorata all'evidenza sperimentale? Inutile dire che continua ad esserci nel fronte "pro-scienza" una quantità di gente che non coglie la citazione, e fraintende (pure nell'altro fronte, ma la mancanza nei "pro" la trovo più grave, inammissibile)...

Alcune considerazioni su un anno di esistenza della pagina.
Prima considerazione: arrivata a numeri ufficiali risibili, in qualche piccolezza è riuscita, non da ultimo ad essere motivo di fastidio per questo o quello, su entrambi i fronti. E sto parlando di nomi nel "dibattito" sulle politiche vaccinali, che è assai scemato in intensità, ma non sicuramente nei toni (il fatto che l'intensità sia calata dopo il 4 marzo confermerebbe le mie ipotesi sulla natura prettamente politica del fenomeno).
A proposito di numeri, in "certi ambienti" il like su questa pagina (anche se la si legge, regolarmente o saltuariamente) è un po' come imprecare in chiesa: non si fa, non sta bene, non è politicamente corretto - e questo è per me fonte di un certo divertimento.
Diversi elementi della ciurmaglia dell'uno e dell'altro fronte ci hanno fornito siparietti ridicoli o semplicemente penosi; alcuni se la sono pure legata al dito, l'avversione per questa pagina. Di solito meno si capisce, più si è convinti di avere la Verità in mano. E questo costitusce l'agghiacciante simmetria nella polarizzazione ideologizzata tra i fedeli di un feticcio deforme su cui è stato scritto "Scienza" e la variegata schiera ossessiva degli "anti" radicali. La mia speranza è che tra non troppi mesi siano una presenza residuale che anima quei gruppi-fight club in cui il livello della discussione, ora come ora, è tizio che dice "Anfami!" e caio e sempronio che rispondono "Anfamone fracico!". Ma è solo una speranza.
Ma non solo la ciurma, si sono fatti vivi qua anche nomi della ricerca, della divulgazione, del debunking e solo in poche occasioni l'interazione è stata costruttiva. Perlopiù c'è stato un vano agitare principi d'autorità più o meno fondati et similia.
Con questo è anche capitato che si sia discusso abbastanza seriamente di cose serie con qualcuno arrivato a commentare non esattamente con la migliore delle disposizioni d'animo.Intelligenti pauca. Alla categoria di cui al punto precedente invece non è mai bastato né poco né tanto.
Un anno fa i guru dell'obbligo vaccinale sui media e online erano vox dei. Oggi le cose sono leggermente diverse (http://www.lercio.it/uscito-nuovo-libro-di-burioni-si-intitola-cazzo-lo-compri-a-fare-che-sei-un-analfabeta-di-merda/). In questo non ho alcun merito. Ma se gli "altri" fossero oggi più ascoltati declino ogni responsabilità (qui sono sempre stati presi a pesci in faccia): la colpa è solo dei primi.

Seconda considerazione: il livello da una parte e il carattere divulgativo dall'altra, rispettivamente abbastanza alto e abbastanza basso, secondo gli standard attuali. In due parole, se la facessi facile, cioè meno tecnica, la pagina avrebbe più esposizione. E questo è un punto caratterizzante e voluto. La divulgazione terra terra, quella che non richiede sforzo di comprensione, è una sorta di imbuto che travasa concetti senza richiedere alcuna attività intellettiva, basandosi su fattori emotivi: sense of wonder, conferma identitaria, soddisfazione nel credere di sapere. Ma chiunque si sia avvicinato per studio a questa o a quell'altra scienza "hard" sa che la comprensione richiede sforzo. Ed è lo sforzo intellettuale che ne costituisce il valore formativo più dei concetti appresi. L'aver studiato una qualsiasi materia e l'aver sviluppato capacità analitiche non sono la stessa cosa. Guardatevi intorno e troverete diverse conferme a questa mia affermazione. Questa è una componente "ideologica" della pagina. C'è stato chi l'ha trovata aristocratica o elitaria, in questi mesi, fraintendendo completamente la questione.
Ah, tra l'altro non mi ritengo assolutamente un divulgatore, quanto piuttosto un testimone (qualcuno qua sopra ha precisato "un testimone scomodo" ).

Ultima considerazione: Non si capisce da che parte stia la pagina, secondo alcuni. E questo sarebbe grave. Come se in questioni di carattere tecnico-scientifico si debba aderire ad un partito o ad un altro.
Non sto né potrei stare dalla parte di chi strepita "Metalli pesanti! Metalli pesanti" agitando analisi ICP che dicono che di metalli pesanti non ce ne sono. E per questo per alcuni sono pro-vax.
Non sto né potrei stare dalla parte di chi dice "Non c'è altra Scienza se non la mia, che è quella della Comunità Scientifica" ("Non c'è altra Verità se non la mia, proveniente dalla comunione dei santi"), specie se in quel che viene detto fatico a riconoscere una qualsiasi delle scienze con cui ho avuto contatti, specie quando professionisti con laurea e specializzazione assecondano col loro imprimatur le peggiori violenze al metodo scientifico e i minus habentes che le urlano online "per amore della causa".
E per questo per alcuni sono no-vax.
In un modo o nell'altro questa pagina è diventata terra di mezzo. Accusata di aver fornito argomenti agli antivax, e inizialmente con un pubblico di assortiti critici dell'obbligo, più un pugno di chimici matematici statistici insofferenti nei confronti della brutale vulgata mainstream su vaccini, medicina, sanità, ha finito per essere altro. Lo scopo programmatico della pagina, velleitario, è diventato il provare a tracciare una via di uscita da una polarizzazione ideologica.
Stanza di compensazione, forse, per alcuni, ma senz'altro  luogo liminare. come diceva una mia vecchia conoscenza. Cioè terra di confine e soglia, una soglia su cui, laurea o non laurea, storia professionale scientifico-tecnologica o meno, di solito si arriva da l'uno o dall'altro fronte - o da nessun fronte -  con qualcosa da dire, da chiedere o da proporre - il che presupporrebbe una qualche fiducia nel valore di una comunicazione almeno in parte, non conflittuale (che però senza un po' di conflitto non sarebbe stata possibile).
E forse questa è la cosa in assoluto più fastidiosa per tanti. Perché negli ultimi giorni è diventato eclatante che la questione politiche vaccinali era solo un frammento di una questione ben più ampia.

Una nota di ringraziamento a quanti hanno seguito la pagina in questo anno, e in particolare a Joe di Baggio, Starbuck, Luca Signorelli e Viviana Sità per i contributi e gli input (e per la loro qualità); un ringraziamento a quanti hanno condiviso i post, e tra questi sopratutto a Ilario Sepe e Chimica Farmaceutica In Pillole, che condividendo ha dimostrato che la competenza può riconoscere la competenza al di là delle differenze di orientamento (fatto estremamente raro). Ringrazio molti e molte (di cui non farò il nome onde evitar loro imbarazzo), per le numerose attestazioni di stima non pubbliche.

Da oggi i post avranno andamento meno regolare, e verrà riciclato più spesso materiale già apparso.

martedì 29 maggio 2018

UN APOLOGO DALLA CHIMICA MEDICINALE (L'OMEOPATIA FUNZIONA?)


Ovviamente l'omeopatia non c'entra niente, è uno spoof. Di solito quando cito la parola succede il finimondo, ma in questo caso non sarà così, perché chiunque in questi giorni è impegolato in discussioni sulle prerogative costituzionali del presidente della repubblica e cose del genere (in cui non voglio entrare perché non sono un costituzionalista, e fatemi lo stesso favore, please, nei commenti). Indovinate, intendo parlare di metodo (anzi far parlare chi ne sa più di me), ribadendo quel che ho scritto su twitter: ho passato un anno a parlare di metodo, e ora capisco perché di metodo non si deve parlare (per qualcuno).

I grandi chimici medicinali "vogliono sempre un altro scaffold (struttura base da elaborare, NsCS). Le cose possono andar male in qualunque momento - farmacocinetica, tossicità, problemi di sintesi e di industrializzabilità della stessa, proprietà intellettuale. Questi problemi sono spesso imprevedibili. Avere un secondo chemotipo nuovo e dalle buone proprietà è spesso il miglior modo per assicurarsi il successo. Nelle mie conversazioni con leader della chimica medicinale la mia impressione è che alcune organizzazioni si rifiutano di dichiarare un programma nella fase di lead optimization (quella da cui esce il candidato clinico, NdCS) se non è stato identificato un secondo scaffold."  ("What Makes A Great Medicinal Chemist? A Personal Perspective", Mark A. Murcko, DOI: 0.1021/acs.jmedchem.7b01445)

Questo visto che c'è un mucchio di gente che si straccia le vesti se qualcuno parla di "piani b". Nel commento sul voto del quattro di marzo, fatto prima del voto, https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2108445009374375&id=1971621999723344 , fu evocato "L'uovo del serpente" di Bergman, oggi esce una cosa su Eurointelligence - noto sito populista - diretto da W. Munchau, famoso ideologo populista, che si era rivolto ai "suoi" con un articolo a titolo "Il momento Maria Antonietta delle elites", sul FT, tempo fa. E viene tirato fuori un parallelo con la repubblica di Weimar (http://vocidallestero.it/2018/05/28/eurointelligence-sulla-decisione-di-mattarella-bentornati-nella-germania-di-weimar/). Curioso che certi liberalliberisti e un chimico decisamente a sinistra (pure troppo, per alcuni, che mi hanno etichetatto "zecca") abbiano impressioni così simili. L'eco di queste vicende non si disperderà velocemente, e sarà capitalizzabile da un unico blocco politico. Deposuit potentes de sede: alle volte lo fa, la storia. Quanto ad esaltare gli umili, è tutto un altro paio di maniche.

lunedì 28 maggio 2018

DUE SCEMENZE SU ECONOMIA E POLITICA INDUSTRIALE, CON UN OCCHIO AL CHIMICO FARMACEUTICO

Non sono un economista, ma... cercherò di replicare quello che un medico dichiaratamente comunista ha fatto con il programma sanitario gialloverde, prendendo alcuni punti di una visione (non inserita nel famoso contratto, a quanto ne so) presentata dall'huffington come un'incubo: Banca Centrale nazionalizzata prestatore di ultima istanza, IRI, etc: gli anni 70. Ok.
Ci fu la crisi petrolifera che si tramutò in crisi economica internazionale (shock esterno) etc. Ma vi presento queste tre brevi storie, comprendenti episodi di ieri e di oggi.

1) Recordati costruisce lo stabilimento di Campo Verde nel 61, negli anni 70 è una delle più grosse facility di chimica farmaceutica di tutta l'Europa. Nel 77 - la crisi petrolifera, lo shock esterno, appunto - ENI entra nel capitale sociale col 50%. Ne uscirà agli inizi degli anni 80 e Recordati sarà quotata in borsa. Oggi, dopo livelli occupazionali con una storia di montagne russe (in Italia), con il motore di una produzione chimico farmaceutica (sviluppo chimico + impianto pilota) che si svuotava, dopo che Campo Verde ha avuto sopra per molto tempo il cartello "Vendesi", Recordati cresce, principalmente all'estero, e a debito (finché dura...)

2) Sigma Tau, fondata nel 1957 da Claudio Cavazza, chimico, nel 64 installa la sede di Pomezia, con una 60ina di dipendenti. Nel 2004 la sola palazzina delle ricerche chimiche ospitava una 70ina di persone. Nel 2011 si arriva al capitolo più duro di una crisi non solo aziendale, ma dell'intero comparto. Nel 2012 il governo (Monti) si volta dall'altra parte, la palazzina di cui sopra si è svuotata, così come buona parte dello stabilimento, il centro ricerche di Milano viene chiuso (https://www.facebook.com/Sigma-tau-chiude-il-centro-ricerche-Prassis-165185343580151/?hc_ref=ARRw4_LnaVdnnSlGgbKZwM-25AdDIsBLOGStKYC8gBaEDTkFrpEVeJUvBvTmmmkSwd0&fref=nf), pure gli informatori scientifici del farmaco finiscono sotto (legge sul principio attivo in ricetta), e a più di un migliaio tra ST e altre viene mostrata l'uscita. (https://www.ilfattoquotidiano.it/2011/12/22/sigma-tau-che-brutto-affare/179247/ , chi gli ha dato dello schifoso fascio forse non aveva tutti i torti - c'è poco di peggio di un fascio economico con la bocca piena di buzzword). Cosa avrebbe potuto fare l'intevento chiesto dai lavoratori all'epoca?
Va a finire che Alfa Wasserman si fonde con ST moribonda, e Alfa Sigma fattura meno del 60% di quel che fatturava ST nel 2005. E si parla a lungo di alcune centinaia di licenziamenti ulteriori.

3) Rottapharm nasce a Monza nel 1961, con la creazione da parte di Luigi Rovati, docente presso la facoltà di Farmacologia dell'Università di Pavia, di un laboratorio di ricerca indipendente, il Rotta Research Laboratorium.
Negli anni, oltre 300 brevetti e 19 farmaci originali. Nel 2007 acquisisce la tedesca Madaus, e il fatturato consolidato del gruppo supera i 2 miliardi. Nel 2009 ha in fase III un antiasmatico e un farmaco gastroenterologico: tratta con Wyeth che arriva a un soffio dall'acquisirlo (centinaia di milioni), ma Pfizer si fonde con Wyeth e sgancia la gastroenterologia. Crisi. La proprietà sostiene con risorse proprie, poi cerca investitori che le lascino il controllo e non ne trova, poi cerca la quotazione in borsa, ma il momento non è favorevole. Alla fine nel 2014 (mia ipotesi: su insistenza delle banche creditrici) vende agli svedesi di Meda per circa un miliardo (spiccioli, rispetto al fatturato consolidato di pochi anni prima), di cui solo parte è cash: crollo occupazionale, chiusura di Rotta Reasearch. Nel 2016 arriva Mylan (il genericista "gentiluomo" - si fa per dire - a stelle e strisce) e compra tutto.

Probabilmente storie del genere possono essere trovate in altri settori, dall'energia all'acciaio. Sicuramente nell'ultimo decennio ha influito la stretta creditizia, collegata alla crisi crescente del settore bancario. Sicuramente i tagli alla spesa sanitaria (e quindi a quella farmaceutica) hanno influito, così come alcune leggi volute per consolidarli. Ma cosa sarebbe successo se lo stato avesse potuto offrire anche solo temporaneamente una sponda finanziaria (quello che viene visto come apocalittico nell'articolo dell'huff ne costituisce una delle possibili premesse)?

1) Sarebbero stati mantenuti livelli di occupazione estremamente qualificata
2) Non sarebbero stati bruciati asset con un valore potenziale complessivo di miliardi (moltissimi brevetti sono stati lasciati decadere per cessato pagamento delle quote annuali)
3) Sarebbe ulteriormente migliorata la bilancia commerciale - visto che quel che rimane del settore va avanti ad export.
4) Il gettito IVA e fiscale in genere nonché contributivo ne avrebbe beneficiato, visto che il polo farmaceutico laziale era arrivato ai 7 miliardi di fatturato complessivo (il crollo lo aveva visto scendere ben sotto i due miliardi, e oggi si viaggia sui 3).

Invece lo stato ha figurato in tutto ciò solo come il grande assente. La storia di Rottapharm dipinge chiaramente quanto sia salvifico il capitale estero che tutta la politica italiana vuole ed invoca come soluzione delle crisi industriali. Non so se un intervento diretto dello stato nell'economia (situazione pre 1992) sia da etichettarsi come "sovranista", di sicuro prevede deroghe o ricontrattazione dei vincoli europei. Qualcosa dell'epoca con intervento pubblico nell'economia me lo ricordo. E non c'erano disoccupazione a due cifre, inflazione a due cifre, disoccupazione giovanile al 50% etc etc. Se qualche ministro creativo ha parlato dei beni culturali come del petrolio della nazione, la vocazione nazionale dal dopoguerra in poi è stata l'industria della trasformazione. Abbiamo lasciato per strada il 25% della produzione industriale, con la crisi e non è che le nostre prime quote per export fossero il famoso "made in italy" (abbigliamento, vino, cibo usati per certificare un gap tecnologico): faccio notare che prima della crisi del 2008 i nostri settori più consistenti di export riguardavano raffinati del petrolio, meccanica, farmaceutici (un po' diversa da come ve l'hanno raccontata, giusto?). 
Il mondo è cambiato, rispetto al pre 92?
Sembra ovvio, ma leggendo Arthur M. Schlesinger, "L'età di Roosevelt", si colgono incredibili somiglianze con la situazione presente. Sì, poi ci fu la seconda guerra mondiale, ma l'amministrazione Roosevelt ebbe un atteggiamento non dogmatico su Gold Standard e inflazione (vista come meccanismo redistributivo, e non come tassa sui poveri).
Il "New Deal" ce l'avevo nella sezione di storia del sussidiario, in quinta elementare, negli anni 70. Oggi credo che nessuno studente della scuola dell'obbligo sappia cosa sia. I paradigmi culturali cambiano, Arthur M. Schlesinger in Italia fu pubblicato e tradotto da Il Mulino, che al giorno d'oggi ha in catalogo questo https://www.mulino.it/isbn/9788815126269 . Chi avrà pagato il prezzo di questo paradigm shift culturale?

(Come si sarà capito per il mio settore il governo Monti fu un incubo: 2 miliardi/anno di tagli alla sanità e principio attivo in ricetta due colpi alla nuca, e il resto non aiutò - l'idea di una riedizione di quell'esperienza mi mette i brividi più di qualsiasi altra cosa)

https://www.huffingtonpost.it/2018/05/26/la-nuova-economia-sovranista-con-savona_a_23444141/

giovedì 24 maggio 2018

QUALI SONO LE QUALITA' DI UN GRANDE CHIMICO MEDICINALE (ESTENDIBILI AD ALTRE SCIENZE)?

Non mi sono mai ritenuto un chimico medicinale (I'm a natural born process guy), ma mi sono ritrovato a fare chimica medicinale, in passato (e mi ci sto ritrovando adesso, dopo anni). E l'argomento chimica medicinale ha senz'altro più appeal, ed è percepito come più rilevante (la chimica di processo è area disciplinare fondamentalmente oscura ai più, anche forse alla maggioranza dei laureati in chimica)

"Non c'è bisogno di dire che è molto difficile inventare nuovi farmaci. I farmaci rivoluzionari, e anche i drug candidates spettacolari, sono infatti rari, perché la ricerca farmaceutica è un problema di ottimizzazione multiparametro: molte condizioni devono essere soddisfatte simultaneamente perché un nuovo composto abbia la possibilità di migliorare seriamente le vite dei pazienti"
Questo per indirizzare i non addetti ai lavori che magari non avevano chiara la materia. Partendo dalla sua esperienza, che è esperienza industriale (e ripeto che negli ultimi decenni la chimica medicinale rilevante è stata fatta quasi totalmente dentro l'industria, e non nell'accademia), l'autore divide le qualità in due categorie, una generale (applicabile per qualsiasi scienza) e l'altra specifica dell'area disciplinare. Vi trascrivo qua le qualità generali:
(1) curiosità intellettuale
(2) capacità di focalizzarsi sui problemi importanti
(3) pragmaticità
(4) rispetto per i dati
(5) attenzione al dettagli
(6) senso dell'urgenza che guida sempre verso il risultato successivo
(7) coscienza del lavoro effettuato nel campo a livello globale
(8) apertura verso le nuove tecnologie ed estrema diffidenza verso l'hype dei grandi annunci non supportati da solide prove
(9) tendenza a sfidare pre-supposizioni e dogmi
(10) amore per il proprio lavoro
(11) coscienza dei limiti delle proprie conoscenze
(12) resilienza
(13) comunicazione efficace
(14) capacità di lavorare in squadra
(15) assenza dell'impulso a mettersi in mostra
(16) tendenza a cercar mentori all'inizio della propria carriera, e a diventare mentori verso la sua fine

Occorre dire che gli ambienti lavorativi che favoriscono e valorizzano queste qualità non sono precisamente la norma, ma non sono neanche pochi
Ma se guardate al di fuori dell'ambiente tecnico, e vi guardate intorno qua sopra per esaminare diversi  professionisti attivi nel campo pro-scienza, questo elenco di qualità sembra una check list al negativo: Nessun rispetto per i dati? Tendenza a mettersi su un piedistallo? Rigidamente conforme a dogmi e pregiudizi? Nessuna coscienza dei limiti delle proprie competenze? Arruolato come scienziato nel fronte pro-scienza.
Divagazioni a parte, consiglio caldamente a chiunque sia agli inizi in questo specifico campo (nonché agli altri addetti ai lavori) di leggersi tutto l'articolo, perché la parte sulle qualità specifiche della disciplina è formativa e godibilissima. Ad ogni qualità viene associato un pezzo di storia dello sviluppo di un farmaco (perlopiù approvato negli ultimi anni).

(potete cercare DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01445 e magari su un certo sito con un corvo)
https://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/acs.jmedchem.7b01445

mercoledì 23 maggio 2018

UNA CLINICAL RESEARCH ASSOCIATE SU TRIAL E EFFETTI COLLATERALI


by Viviana Sità

Io sono l'ultima ruota del carro nel sistema della sperimentazione clinica, però, grazie a noi Clinical Research Associates si raccolgono i dati dei pazienti che partecipano ad un dato studio clinico.
Rimanendo sempre nell'ambito dei trials clinici, quando ai pazienti succede qualcosa (ma proprio qualsiasi cosa), questo evento viene definito "evento avverso". Noi CRA facciamo di tutto perché ogni evento avverso venga raccolto e seguito fino a risoluzione, e che lo si valuti sotto tutti gli aspetti: aveva una malattia pregressa che può aver provocato tale evento? L'evento è iniziato prima o dopo aver iniziato ad assumere farmaci? Valutando il caso, il medico sperimentatore (principal investigator o delegati) può affermare o meno la correlazione dell'evento con il farmaco.
La morte di un paziente è un criterio di definizione dell'evento avverso serio. Se un evento di questo tipo è correlabile alla terapia assunta, lo si classifica come reazione avveesa seria. La correlazione con la terapia si stabilisce in base a ciò che abbiamo in letteratura (investigator brochure x farmaci -IB - non venduti ancora o riassunto delle caratteristiche del prodotto per farmaci con autorizzazione al commercio). È il.medico sperimentatore che determina se l'evento è correlabile o meno al farmaco, in base alla anamnesi del paziente e a ciò che si riporta sulla IB del farmaco.
Nel caso in cui il.medico veda la correlazione con un evento che non è descritto nella IB, nasce una SUSAR (reazione seria che non ci aspettavamo) e viene seguita fino a completa risoluzione e distribuita in tutti i paesi che partecipano allo studio/vendono il farmaco. Se, dopo varie valutazioni, questo evento inatteso lo si correla indubbiamente al farmaco, il dato evento viene aggiunto alla IB aggiornata.
Nel caso del.post marketing, la statistica su un campione molto più grande di quello di uno studio clinico si rafforza e, in alcuni casi, porta a correlazioni che nei trials non si erano valutate.

http://www.unipharma.it/index.php?option=com_content&view=article&id=146:clinical-research-associate-cra-&catid=131:profili-professionali&Itemid=313


DALLA PARTE DELLA RICERCA CLINICA

di Viviana Sità
(originariamente commento a https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2096242743927935&id=1971621999723344 NdCS)

Allora, funziona così: esiste questo meraviglioso strumento che è la ricerca clinica (sono di parte, lo so), grazie alla quale possiamo valutare la dose efficace, la dose più sicura, poi la sicurezza ed efficacia su larga scala e dopo anche la sicurezza su larghissima scala di tutti i farmaci che intendono ottenere o hanno già l'autorizzazione alla immissione in commercio.
Tutti gli studi clinici devono essere approvati da AIFA e dai comitati etici locali. Abbiamo sempre un centro coordinatore, a cui poi altri centri si accodano. Prima che venga approvato, tutto il materiale dello studio viene esaminato dal comitato etico locale. NB: in Italia non esiste un comitato etico nazonale...magari esistesse: i tempi di attivazione dei centri sarebbero molto meno lunghi e macchinosi!
Comunque, ottenuta apprivazione etica e di AIFA, abbiamo da finalizzare il contratto con l'ente in cui la sperimentazione di svolge. Nel contratto sono dichiarati i fee/paziente e le modalità di pagamento.
All'epoca dello studio in oggetto (sperimentazione di antipneumococcico 13valente Wyeth, 2006 - NdCS), con la firma del contratto si doveva avere anche una delibera per poter attivare il centro (ora solo alcuni enti la richiedono, per molti basta solo AIFA come autorità competente).
In linea di principio, tutti gli studi sperimentali devono seguire le ICH-GCP (GCP: Good Clinical Practice, NdCS), che spiegano passo passo ciò che il medico, il comitato e le CRO devono fare (CRO: Clinical Research Organization, NdCS).
È scandaloso che i centri vengano pagati per uno studio sperimentale? È bello che si parli di compenso per paziente? Che è, siamo carne da macello? No, è tutto più che giusto. I medici che seguono una sperimentazione lo fanno in aggiunta al loro lavoro stipendiato (tant'è che gli enti richiedono anche le proiezioni dei costi vivi, ovvero quanto perdono in soldi e tempo). I pazienti che partecipano alle sperimentazioni sono i miei eroi, e sono anche molto più seguiti dei "normali" pazienti.
Ancora: il fatto che abbiano fatto uno studio sul profilo di sicurezza ed efficacia su in vaccino non è così brutto, anzi! (sempre riguardo a sperimentazione Wyeth 2006, NdCS). Li facessero più spesso, ne saremmo tutti più felici. Perché? Perché i genitori sono stati debitamente informati, con tanto di consenso informato lungo e dettagliato, hanno raccolto anamnesi medica e familiare prima del trattamento, cosa che ci augureremmo facessero già normalmente (ma non lo fanno mai). Gli eventi avversi sono stati raccolti TUTTI, sempre che i monitor che andavano ai centri fossero cacacazzo come me.
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La sperimentazione clinica è una benedizione, non una cosa segreta che va avanti solo a mazzette. Abbiate più fiducia!


sabato 19 maggio 2018

IL LABORATORIO WELLCOME

"Henry Wellcome dell'azienda farmaceutica Burroughs Wellcome aveva attrezzato  un laboratorio di ricerca fisiologica nel 1894, principalmente per produrre l'allora nuovo siero anti difterite (l'anticorpo, non il vaccino, fu il grande passo avanti nella lotta a quella patologia, NdCS). Incoraggiato dal suo successo, installò in parallelo un laboratorio di ricerca chimico che sarebbe stato diretto dal suo amico dei tempi dell'università a Philadelphia, Frederick Power. Inizialmente incastrato a forza  negli uffici della direzione Burroghs Wellcome a Snow Hill, Holborn, venne traslocato nel 1896 nella vicina King Street... il laboratorio occupava quattro piani di area abbastanza piccola. Al pian terreno c'era l'ufficio del direttore, collegato agli altri piani via telefono, assieme alla biblioteca e alla stanza dei campioni. Sugli altri tre piani c'erano laboratori per la chimica pura e applicata delle sostaze medicinali (per usare la terminologia dell'epoca). Nel seminterrato c'erano la stanza della fornace e un motore elettrico che faceva funzionare gli agitatori, più una camera oscura per la fotografia e una per la polarimetria"
Peter J.T. Morris, "The matter factory"

La Burroughs Wellcome aveva quindi i suoi laboratori a Londra, e in città. Notare la faccenda del motore per gli agitatori: un solo motore, che distribuiva il moto agli agitatori (fissi) dei laboratori tramite un sistema di cinghie. Qualche laboratorio industriale, in Italia, usava ancora questo sistema fino a una venticinquina di anni fa, e chi l'ha incrociato lo ha descritto come un incubo, da usare. Alla Burroughs Wellcome lavorarono Gertrude B. Elion e George H. Hitchings, che nell'88 divisero il nobel per la medicina con Sir James Black.
Burroughs Wellcome si fuse con Glaxo nel 1995.


LA FILOSOFIA DELLA NATURA


Così Longanesi traduceva nel 1965 il titolo di "The discovery of nature" di Albert Bettex (1906-1996), filologo e umanista svizzero di cui resta poca traccia nel mondo dell'informazione online. Bettex nella sua lunga attività accademica insegnò a Basilea, Cambridge, negli USA.
"La filosofia della natura" è un raffinato testo divulgativo illustrato che racconta la storia dele scienze dall'antichità classica e preclassica fino ai grandi avanzamenti del XIX secolo, e lo fa in un'ottica umanistica, ovvero raccontando il cambiamento nella cultura della visione del mondo naturale. Racconta la chimica partendo dall'alchimia, la zoologia partendo dai bestiari antichi (Il Fisiologo) e medievali. Nella medesima narrazione figurano Empedocle, Alberto Magno, Paracelso, Newton, Dalton, Faraday, Darwin, componendo nel testo una discreta mole di iconografia. Il tutto con la semplicità e la profondità di sguardo di un grande umanista.

Le ultime parole di questo vecchio testo, bello e demodé, sono quelle della didascalia ad un dipinto di Ma Yuan Kung:

"A chi ama contemplare ed osservare la natura sarebbe anche oggi di grande utilità soffermarsi meditando dinanzi alle illustrazioni di antichi paesaggi cinesi, prima di prestare la propria attenzione al microscopio, all'erbario, alle provette... Ciò che queste immagini comunicano non è scienza, sibbene il sentimento intimo, reverente sodalizio dell'uomo con la natura. L'Occidente, che spesso ha sminuito la natura fino a farne oggetto di avido sfruttamento, ha con ciò stesso contribuito a che quel sentimento vitale si atrofizzasse, mentre nell'Oriente esso si è conservato più a lungo intatto. Alberi e montagne e acque ci appaiono sotto il pennello di Yuan Kung come entità misteriosamente animate e l'uomo è inserito sensatamente nella natura come essa stessa a sua volta è coordinata all'uomo. L'uno senza l'altra non sarebbero un tutto, poiché ambedue riposano nello stesso Tao, ossia nelle stessa profondità dell'essere. Come dice il taoista Ciuang Dsi: "Riconosco la gioia dei pesci dal sentimento di allegrezza che provo quando passeggio lungo il fiume" "

IL LABORATORIO DI CHIMICA ORGANICA

Agli inizi del novecento l'impostazione del laboratorio era ancora quella nata in Germania mezzo secolo prima.
Notare l'onnipresenza del legno. Ho conosciuto gente che ha svolto il lavoro per la propria tesi in laboratori del genere. In un caso cappe e banchi erano realizzati in massello di ciliegio e ospitavano tra l'altro attrezzi che ho avuto la fortuna di non usare mai, tipo la trafila per il sodio. Il filo di sodio metallico non è/era solo usato nella purificazione di solventi, ma anche per reazioni. Nel tardo dopoguerra in Italia e nel mondo si continuava a preparare sabbia di sodio: in una procedura classica il sodio metallico (preferibilmente in pezzi piccoli, fettine o filo) veniva riscaldato a riflusso in xylene con agitazione energica per poi raffreddare mantenendo l'agitazione. Le gocce di sodio fuso, tanto più piccole quanto più efficace e veloce l'agitazione, in questo modo tornano solide senza coalescere. La procedura prevede in seguito la decantazione dello xylene e ripetuti lavaggi con etere etilico, parimenti decantati (Ralph Mozingo, "2-ethylchromone", 1941, DOI: 10.15227/orgsyn.021.0042). Agghiacciante (la fine suddivisione  rende il sodio metallico tendenzialmente piroforico, unite ad un solvente con flash point a -45 °C, tirate le vostre conclusioni).

(Immagine tratta da "The Matter Factory", Peter J.T. Morris, 2015)

FOSFORO E LUCE

E' curioso che la scoperta del fosforo sia associata da un punto di vista iconografico ad un dipinto realizzato un secolo dopo. Eppure è così.
Il fosforo, "portatore di luce" (dal greco φῶς, luce, e φέρω, porto),dà il suo nome alla fosforescenza, fenomeno di emissione luminosa caratterizzato da una certa persistenza che per essere spiegato ha bisogno dei concetti della spettroscopia atomica, e quindi della meccanica quantistica - e invece questo è un post che parla di iconografia. Ma è bene precisare che la luce ritratta nel quadro non è fosforescenza, ma è provocata dalla lenta combustione del fosforo bianco a contatto con l'ossigeno presente nel pallone.
L'autore di questo quadro di ispirazione caravaggesca è Joseph Wright of Derby (https://it.wikipedia.org/wiki/Joseph_Wright_of_Derby), di fatto il pittore ufficiale della rivoluzione industriale - e uno dei padri dell'illustrazione scientifica moderna. Notare l'attenzione nella riproduzione della luminosità (trattamento pittorico esattamente agli antipodi della luce "mistica" di William Turner, parlando di pittori inglesi di quel periodo). Altro punto chiave, la documentazione storico iconografica. Per ricostruire l'attrezzatura dell'alchimista senza dubbio Wright è andato a documentarsi su testi alchemici, e sulla base delle incisioni di quei testi ha prodotto la sua ricostruzione della storta nella fornace in una specie di rendering, completo di dettagli principalmente ricavabili dai testi originali (la giunzione tra storta e pallone di raccolta sigillata con il luto, un tipo di mastice usato in tempi antichi).
Questa attenzione alla fedeltà del dettaglio naturalistico dovrebbe essere propria dell'illustrazione scientifica, che ha radici italiane e rinascimentali (si pensi a Leonardo). Mentre Wright cantava sulle sue tele la nuova epica della rivoluzione industriale con ammirevole accuratezza iconografica, in Italia Clemente Susini produceva le sue cere anatomiche...

https://it.wikipedia.org/wiki/Alchimista_che_scopre_il_fosforo

MALPIGHI VS SBARAGLIA

"Replica il solito intercalare. 'aliud est philosophari, aliud mederi'. Et io replico la sentenza data da Ippocrate a sua Istanza "Necessarium esse videtur, ut omnis medicus de natura sciat, et omni studio annitatur, ut cognoscat, si modo aliquid eorum, quae fieri debent, recte praestare velit". (...) La medicina ha avuto il suo nascimento dall'esperienza, ma con tal rozzezza et oscurità che vi è stato bisogno dell'arte, che, trovando altra strada, ha ridotto le cose osservate a metodo e regole, con le quali compone e divide la materia medica."

Da "Risposta del dottor Marcello Malpighi alla lettera intitolata 'De recentium medicorum studio dissertatio epistolaris ad amicum' ", pubblicata con autore anomino, che era in realtà Giovanni Gerolamo Sbaraglia, medico galenista e professore all'Università di Bologna.

Marcello Malpighi, che in un trienno di insegnamento all'Università di Pisa entrò in contatto con esponenti della scuola galileiana, assorbendone la filosofia e le opinioni sul metodo scientifico, scoprì gli alveoli polmonari ed il reticolo di capillari che li circonda grazie alla microscopia, attirandosi le ire dei medici galenisti che ritenevano i polmoni fatti di sangue e fornitori di pneuma al cuore.

Di Giovanni Gerolamo Sbaraglia resta poca memoria, testimoniata da una sua statua nell'università dove insegnò, da qualche conio commemorativo e da qualche ritratto nell'iconografia dell'epoca. Della sua opera non resta alcun ricordo.

TORRICELLI VS DON FAMIANO MICHELINI

Evangelista Torricelli non fu uomo da niente. Fisico e matematico "di professione e di setta galileista" (lettera a Galileo dell'11 settembre 1632) costruì il primo barometro. Un'unità di misura della pressione, il Torr, prende da lui il nome. Più spesso citata come mmHg, è l'unità di misura standard in una serie di circostanze, dai valori di pressione ridotta (chimica) alla misura della pressione arteriosa.
Il nome di Don Famiano Michelini, matematico e fisico, invece lo conosciamo perlopiù perché con Torricelli si "azzuffò" in merito ad un problema posto dal potere politico. Leopoldo de' Medici si era proposto di bonificare la Chiana, e aveva richiesto relazioni e progetti destinati a risolvere il problema. Alcuni avevan proposto la costruzione di un canale di scolo a fondovalle che convogliasse le acque in Arno o l'abbassamento del livello della Chiusa dei Monaci, per aumentarne la portata. Torricelli era contrario a queste soluzioni, Michelini ne era un accanito sostenitore (nihil sub sole novum).
Torricelli aveva prodotto una "Scrittura sopra la bonificazione della Chiana", Michelini un sua risposta. Torricelli, che immaginiamo dalle sue parole eminentemente scocciato, cominciava così la propria replica:

"Se, in cambio del negozio importantissimo del rasciugare le Chiane, si trattasse di qualsivoglia controversia privata, o per esercizio di filosofia o per gara d'ingegno intrapresa, io confesso che senza procedere più innanzi, vorrei desistere affatto dalla fatica, e forse anco chiamarmi convinto..."

Ma alla fine gli eventi diedero ragione a Michelini, e la Chiana fu bonificata grazie al progressivo abbassamento della Chiusa dei Monaci, che collega il Canale Maestro della Chiana all'Arno.

Nota: la Chiana era uno palude creata involontariamente dall'uomo, anzi dagli Orvietani, che avevano voluto allagare la valle per isolare Chiusi tra il 1052 e il 1055.

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a8/Torricelli-Mercury-Tube.png

venerdì 18 maggio 2018

SMALL MOLECULE COUNTER

Dopo le analisi quantitative al microscopio, è stato introdotto un rivoluzionario strumento per la conta di molecole. Mai più senza.

Ma partiamo dall'inizio. Cos'è una molecola? Una concatenazione di atomi legati da legame covalente. La più piccola H2, peso molecolare 2 (2 Unità di Massa Atomica Unificata, o da, dalton). E quanto può essere grande la più grande molecola? Molto. La più grande molecola sintetizzata, PG5, ha il diametro di un nanometro, quindi è visibile al microscopio elettronico a scansione (https://www.newscientist.com/article/dn19931-tree-like-giant-is-largest-molecule-ever-made/). Poi ci sono i polimeri, classica materia di studio della chimica macromolecolare, anche loro con pesi molecolari (medi) molto grandi, componenti di materiali che ci circondano, come plastiche, gomme. per esempio.
E le macromolecole biologiche? Proteine, filamenti di DNA etc sono a tutti gli effetti singole molecole, ma la loro massa arriva fino a migliaia di Kilodalton: da decine di migliaia ad un milione di volte più massive (e grandi) di una molecola di idrogeno.
Queste grandi molecole,hanno un comportamento fisico abbastanza diverso da quelle piccole, e molte proteine possono essere contate sperimentalmente (cosa che viene fatta in biologia, con tecniche immunochimiche e laser).
Ma le molecole più abbondanti, in natura, sono piccole, con pesi molecolari che vanno da 2 a 500 (basti pensare ad acqua, anidride carbonica, ossigeno, azoto, zucchero, metano, acido acetico, etanolo, fino a serotonina, colesterolo, dopamina, vitamina E etc etc).  E queste non si contano.
Chi lavora sulle piccole molecole e su altra chimica non biologica, fin da quando il famoso conte tirò fuori il suo famoso numero, non le ha mai contate.
Usa le moli. E le concentrazioni molari, che sono usate in buona parte delle leggi della chimica. Una mole è la quantità di una sostanza pura il cui peso è uguale numericamente al suo peso molecolare. Esempio: H2O, peso molecolare 18. 18 grammi di acqua sono una mole di acqua (e contengono quel numero lì di molecole di acqua, quello del conte).
Un paio di  note sulla concentrazione molare: è una grandezza intensiva, non estensiva. Quindi solo una incomprensione può far confondere questo aspetto col fatto che derivi da un rapporto tra volume di solvente e peso del soluto (e quindi suo numero di moli). E se prelevo un ml da un litro di una soluzione 1M di qualcosa, il titolo del millilitro continuerà ad essere 1M di qualcosa.
Inoltre avere una grandezza continua, cioè la concentrazione, proporzionale al numero di moli (e quindi al numero di molecole, che sono enti discreti) ha permesso l'elaborazione della cinetica chimica ( che non può fare a meno del calcolo differenziale). Nessuno si è mai chiesto quante molecole ci fossero in d[A], e questo differenziale è stato usato molto, ed in modo intensivo, anche da qualcuno non esattamente privo di qualifiche (https://www.facebook.com/1971621999723344/photos/a.1971629826389228.1073741828.1971621999723344/2119775031574706/?type=3).
La mole torna comoda, perchè se A reagisce con B per dare C significa che una mole di A reagisce con una mole di B per dare una mole di C. Se conosco le formule di A e di B posso calcolare il loro peso molecolare, e quindi sapere quanto A devo pesare e quanto B devo pesare per ottenere una mole di C (la cui massa sarà uguale a massa di A + massa di B, ma sempre una mole sarà).
E se devo analizzare? Come faccio a sapere quanto di un componente è presente in un campione? Da tempo immemore sono stati elaborati metodi che non contano molecole che non abbiamo modo di contare, ma che ritornano grandezze proporzionali al numero di moli o alla concentrazione molare. In breve, se aprite un libro di chimica per le superiori, il numero famoso lo trovate in un paragrafo e poi non lo vedete più. Non si usa, da nessuna parte (mentre pesi molecolari e un vasto assortimento di grandezze molari, dal coefficiente di estinzione all'entalpia di formazione quelle sì, si usano).
Poi, per carità: c'è chi non crede alla chimica, chi non crede alla medicina, chi non crede alla statistica e alla matematica (molti di quelli che non credono alla matematica o che la ritengono poco utile sono quelli che hanno difficoltà con la materia). E lo dice, ed è affar suo finché non va a stressare in giro.
Ma ci sono anche quelli che si sono presi una laurea in biologia, medicina, scienze politiche, legge, lettere antiche: tutte materie a contenuto basso o nullo di analisi matematica, e non c'è niente di male, finché non si sentono obbligati a sparare la qualunque (tipo dire che se f(x) tende a M per x che tende a infinito vuol dire che da un certo punto in poi f(x)=M - classica uscita che in sede d'esame costa cara). Quando lo fanno, fanno la figura che si può immaginare davanti agli occhi di quanti qualcosina del genere se la sono ritrovata, che so, nel programma di V scientifico e ancora si ricordano (con matematici, fisici e ingegneri ca va sans dire...) - magari poi però vanno a ciarlare in giro di metodo scientifico.
In conclusione, se proprio proprio volete contare, c'è sempre il nuovo, rivoluzionario strumento...


giovedì 17 maggio 2018

ANTIBIOTICI - 6 - LO STATO DELLE COSE



L'ultima volta che ho sentito parlare di una nuova catena laterale per un betalattamico, sul lavoro, è stato 15 anni fa. Ed era coinvolta una piccola azienda. La prima volta che ho lavorato sul tema fu per lo scale up della catena laterale di un ketolide, ed era coinvolta una grande multinazionale: era la metà degli anni novanta, e gli investimenti in ricerca e sviluppo per antibiotici erano ancora rilevanti (lo scale up andò malissimo, ma quel ketolide non passò mai la fase II, a quel che ne so).
Per quale motivo il nuovo millennio ha visto di fatto evaporare gli investimenti in ricerca e sviluppo su nuovi antibiotici?
Prabhavathi Fernandes e Evan Martens su Biochemical Pharmacology, Volume 133, 1 June 2017, 152-163 hanno compilato un'eccellente review della situazione, che si merita almeno un paio di post.

Cominciamo dal punto principale: il crollo degli investimenti. Le ragioni del crollo risaltano nella loro tragica evidenza dall'immagine. Se riesce ad essere approvato un nuovo antibiotico non è redditizio. Uno dei motivi è costituito dalla stewardship. Se per i vaccini si fa advocacy, per gli antibiotici si fa stewardship, ovvero gestione mirata alla minimizzazione del consumo. Il che è un'ottima cosa, per via del problema delle resistenze e della tendenza alla sovraprescrizione che è durata per anni. Ma il fatto ha conseguenze. In più per le infezioni sempici (che sono quelle per cui c'è maggior uso di antibiotici) FDA richiede una manifesta superiorità del nuovo principio attivo rispetto agli standard esistenti. E questo potrebbe non essere un problema, se mettere insieme trial per le infezioni di bassa gravità non fosse cosa esageratamente complicata. In più è richiesto un largo spettro di azione (preferibilmente esteso ai batteri gram positivi), il che scoraggia lo sviluppo di farmaci destinati a specifiche specie batteriche responsabili di specifiche infezioni. Da ultimo c'è il problema dei costi. Un nuovo antibiotico non può costare molto, perché anche in presenza di provati vantaggi gli verrebbe preferito il più economico generico.
I risultati li vedete nell'Immagine. Se a due anni dal lancio Januvia, antidiabetico, arrivava a un miliardo e mezzo di vendite, Avycaz (ceftazidima-avibactam), approvato nel 2015, nel 2017 non arrivava ai 100 milioni. Ho già accennato ad avibactam, primo inibitore non betalattamico di betalattamasi. E come "premio" per il suo sostanziale passo in avanti 100 milioni scarsi di vendite è un po' poco (vuol dire pareggiare le spese di sviluppo in circa dieci anni, se si ha fortuna, e se va bene avere tra i cinque e i dieci anni per i profitti prima che scada il brevetto e arrivino i generici). Questo è il motivo per cui la poca ricerca e sviluppo nel campo viene fatta sopratutto da piccole aziende, che possono ancora sperare di tenere i costi di sviluppo ben al di sotto del miliardo di dollari. Comunque i quasi 100 milioni di fatturato annuo sono poca cosa  specie se guardando ad altri antiinfettivi, gli antivirali, li confrontate non dico con il fatturato di sofosbuvir ma con quello di glecaprevir. Possibili soluzioni? Estendere la durata della copertura brevettuale dei nuovi antibiotici? Un impegno massiccio del pubblico nello specifico campo?

sabato 12 maggio 2018

ANTIBIOTICI - 5 - LA GOLDEN AGE

Gli antibiotici sono stati la scoperta più incredibile della storia della farmacologia. Lo stesso termine "magic bullet", parlando di farmaci, è nato con loro.
Nell' "età dell'oro" degli antibiotici (all'incirca 1935-1985) abbiamo imparato in primo luogo a sfruttare l'arsenale chimico che batteri e funghi, in centìnaia di milioni di anni di evoluzione, hanno elaborato per farsi la guerra. Il primo passo è stato la pennicillina.
All'incirca contemporaneamente venivano prodotti i primi antibiotici sintetici. Ma rispetto alla pennicillina fu una storia meno lineare, e più oscura.
La sulfanilamide era stata sintetizzata per la prima volta nel 1908, ma la scoperta dei sulfamidici viene di solito attribuita ai convolti nello sviluppo del Prontosil, un profarmaco della sulfanilamide, nel 1935. E i problemi cominciarono quasi subito. Negli USA una formulazione di sulfanilamide in glicol etilenico venne immessa sul mercato, e l'Elixir Sulfanilamide uccise in pochi mesi più di 100 persone, gettando le basi della fondazione di FDA con il  Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (1938).
La Ig Farben nella Germania hitleriana lavorò anche essa sui sulfamidici, La solfonamide venne testata come antiinfettivo contro Clostridium perfringens, Streptococco e Clostridium Tetani, dal luglio 1942 al settembre 43, nel campo di concentramento di Ravensbrück, sui prigionieri. Le ferite venivano provocate e infettate ad arte, e per simulare le ferite ricevute in battaglia vi venivano conficcate schegge di legno e frammenti di vetro.

Conteporaneamente, alla Rutgers University un programma finanziato da Merck isolava tra gli altri actinomicina, clavacina, neomicina e streptomicina (primo antibiotico rivelatosi efficace contro la TBC), Giuseppe Brotzu dell'Università di Cagliari scopriva la cefalosporina (1945).
La resistenza ai betalattamici (pennicilline, cefalosporine etc) all'inizio degli anni 50 era diventata un fenomeno significativo e fu sintetizzata e approvava la meticillina (1959). La meticillina è la prima pennicillina con catena laterale modificata in modo tale da non renderla "masticabile" dalla beta lattamasi batterica. Usata contro lo Stafilococco Aureo, provocò alla fine degli anni 60 l'emergere di MRSA, dove MR non sta per Multi Resistant ma per Methicillin Resistant.
Alla fine degli anni 60 venne fuori il capostipite dei chinolonici, di cui abbiamo ampiamente parlato, mentre durante gli anni 70 (oltre al continuo lavoro sulle catene laterali, ovvero cambiamenti di quella R che vedete nella formula) vennero individuati inibitori di beta lattamasi (per annullare il principale meccanismo di resistenza ai beta lattamici), carbapenemici (classe stabile alla beta lattamasi), macrolidi.

E questo per citare solo alcune delle maggiori classi di antibiotici. Il problema della lotta alle resistenze si è posto subito, e la guerra alle resistenze dura da settanta anni. Solo ora stiamo cominciando a perdere battaglie. Ma le perdiamo perché in primo luogo non c'è nessuno disposto a combatterle seriamente.

(Nel video di ieri l'altro  CR Bertozzi faceva vedere un titolo di giornale USA che, parlando di anticorpi anti PD-1, diceva che l'oncologia stava vivendo un "Momento pennicillina": la disponibilità di antibiotici fece immediatamente la differenza tra la vita e la morte, da subito)

giovedì 10 maggio 2018

PRIMA O POI DARANNO UN NOBEL A QUESTA DONNA

Non sono riuscito a trovare una versione sottotitolata in italiano di questo video, purtroppo. Ma anche senza sottotitoli in molti troveranno la Bertozzi perfettamente comprensibile.
Allora, per anni avete sentito dire "il gene X della malattia Y". Questo implica che gene=proteina. Il gene X codifica la proteina Y e quindi parlare di gene o proteina è la stessa cosa.
Il punto è che le proteine non sono semplicemente concatenazioni di amminoacidi. Subiscono modifiche posttraslazionali, e sono modifiche di rilievo: basti pensare alla fosfatazione, processo appena appena rilevante, visto che ci pensano le chinasi (e gli inibitori di chinasi, da sutent e imatinib in poi, sono stati uno dei major advancements nelle terapie oncologiche degli ultimi 20 anni).
Tra le altre varie modifiche posttraslazionali c'è la glicosidazione. Ovvero molecole di uno zucchero (tipicamento glucosio ma non solo) vengono legate agli OH di alcune serine o treonine della catena proteica.
L'importanza della glicosidazione è stata sminuita dalla corrente culturale genomicista per ovvi motivi (gene=proteina ), dicendo che trattasi di processo casuale. Beh, Carolyn J Bertozzi, chimico che si occupa di glicobiologia, da anni dice che no, il processo non è casuale.
Nel video mostra come le cellule tumorali "usano" la glicosidazione per eludere il sistema immunitario: hanno una alta densità di acido sialico sulla superficie della membrana cellulare che dice al linfocita "Tutto ok!".
L'acido sialico per eccellenza (ce ne sono diversi) è l'acido N-acetineuraminico (NANA, per gli amici) ed è uno zucchero. Uno zucchero di importanza biologica incredibile: per esempio i virus influenzali usano la neuraminidasi per "staccare" le molecole di NANA dalla superficie della cellula per garantire l'uscita dei nuovi virioni appena replicati. La neuroaminidasi virale rimuove NANA anche dal capside dei nuovi virioni al fine di garantirne la mobilità nel muco dell'apparato respiratorio (per questo i principali antivirali antiinfluenzali sono inibitori di neuroaminidasi).

lunedì 7 maggio 2018

ANTIBIOTICI - 4 - GATES FOUNDATION, AFRICA, CHEMOPREVENZIONE

Per quale perverso senso dell'ironia o percorso logico il trial sia stato battezzato MORDOR lo sa Iddio. Perché l'acronimo è stato evidentemente cercato, dato che il nome completo sarebbe "Macrolides Oraux pour Réduire les Décès avec un Oeil sur la Résistance".
(Un lettore ha trovato questo, e la faccenda resta creepy)

L'articolo espone con estrema chiarezza i limiti del programma e dello studio, fatti "come si poteva" - ovvero non granché bene. Il "non granché bene" è ormai diventato una costante, quando si parla di programmi sanitari in Africa o ricerca di questa o quell'altra fondazione (e spesso pure di WHO) (l'ultima vicenda significativa questa).
Comunque nei limiti dello studio è stata osservata una riduzione della mortalità - in media non impressionante, ma più alta nelle fasce di età più basse - e non è stato osservato l'insorgere di resistenze (per il poco che è stato osservato nel poco tempo, ovvero che il trattamento non ha perso efficacia - più che un occhio alla resistenza un'occhiatina di sguincio).
E' stata usata azitromicina, ovvero un macrolide. I macrolidi (forse il più noto l'eritromicina) sono antibiotici importanti. Da noi costituiscono la principale arma efficace, per esempio, per una infezione pediatrica non molto frequente ma decisamente insidiosa: la broncopolmonite da micoplasmi (non auscultabile, spesso). I macrolidi costituiscono l'arma più sicura che abbiamo, al momento, contro micoplasmi e micobatteri (l'altra sarebbero i fluorochinoloni, di cui abbiamo già parlato).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5849140/

domenica 6 maggio 2018

ANTIBIOTICI - 3 - CHINOLONICI, PARTE II



"Per decenni le agenzie regolatorie e la professione medica sono stati scettici sul fatto che un breve ciclo di antibiotici potesse avere un impatto così devastante e di lungo termine. Ma dopo insistenti campagne da parte di gruppi di pazienti l'atteggiamento cominciò a cambiare nel 2008, quando FDA annunciò il primo di quella che sarebbe stata una lunga serie di alert riguardo gli effetti collaterali dei fluorochinolonici., inclusi rottura dei tendini e danno neurologico irreversibile. Nel 2016 l'agenzia accettò l'esistenza di un sindrome potenzialmente permanente che chiamò disabilità asociata a fluorochinoloni (FQAD), e raccomandò che questi farmaci fossero riservati a infezioni gravi."

"Un altro fattore è la riluttanza degli scienziati a pubblicare risultati che le aziende farmaceutiche possono trovare sfavorevoli. "C'è una lunga storia di reazioni contro chi metteva in evidenza i danni da farmaci o sostanze chimiche" dice Golomb. Cita una lista stilata da Merck di medici che criticavano il farmaco antiinfiammatorio Vioxx (rofecoxib), ritirato dal mercato per aumentato rischio di infarto. Secondo email interne di cui è stata data lettura in tribunale nel 2009, nel quadro di una class action in Australia, la lista distribuita via mail tra i dipendenti Merck conteneva nomi di medici con accanto le diciture "da neutralizzare", "neutralizzare", "screditare" (Merck non ha risposto alla richiesta di commenti da parte di Nature). Le tattiche aggressive sono "un problema enorme", dice Bennet, che aggiunge di essere stato minacciato da aziende farmaceutiche, in passato."

Se leggete l'articolo di Nature, danno mitocondriale e chelazione del ferro ad ora rimangono ipotesi da validare.  Notate che, al di là dei casi con problemi evidentissimi e noti, qua si tratta di effetti misurabili su farmaci che sono stati usati in maniera massiccia negli anni (decine di miliardi di dosi?). Probabilmente la ristretta popolazione che ne è rimasta danneggiata è caratterizzata da un qualche tratto genetico comune. Occorrerebbe che prima o poi qualcuno indagasse in questo senso.

https://www.nature.com/articles/d41586-018-03267-5

FATTO COI PIEDI, MANDATO NELL'UOMO A CALCI

Non è che sia richiesto un modello animale "più rigoroso", è richiesto un qualcosa che rispetti i minimi livelli della decenza.

"In uno studio su guinea pigs, il vaccino MVA85A ha dato esito favorevole, ma il suo effetto è stato rinforzato anche dalla somministrazione di un pox virus ricombinante  (FP9Ag85a). In un altro studio sia il BCG che MVA85A sono stati somministrati nel ratto per via intranasale anziché per via intradermica come accade nell’uomo. Pertanto i risultati dei 2 soli studi positivi sull’animale, non sono trasferibili nell’uomo perché in un caso è stato associato ad un altro vaccino e nell’altro è stata seguita una differente via di somministrazione.5,6 In uno studio su 16 scimmie macacus rhesus, iniziato nel novembre 2006 nei laboratori governativi di Porton Down in collaborazione con il gruppo di McShane, gli animali furono divisi in 3 gruppi prima di esporli alla TB. Ad uno fu somministrato BCG da solo, ad un altro BCG più MVA85A per via intradermica e all’ultimo nessun vaccino. Mentre 4 dei 6 macachi ai quali fu somministrato BCG da solo erano ancora vivi al termine dello studio, nessuno lo era fra i 4 non vaccinati e, con grande  sorpresa, solo 1 delle 6 scimmie che hanno ricevuto sia MVA85A che BGC è sopravvissuta alla TB. Sebbene le differenze non fossero statisticamente significative, questo dato, in apparenza del tutto trascurato, avrebbe potuto far sorgere il sospetto che MVA85A potrebbe compromettere anziché rinforzare l’efficacia del BCG."

Allora, si mettono insieme un po' di cavie trattate così, un po' di ratti trattati cosà, si omettono i risultati sui 16 macachi (che dovevano tradursi in un "ferma tutto!", altro che sospetti, nella migliore delle ipotesi rethink, recheck, repeat) e si parte con la fase IIa pediatrica? Con la Wellcome Foundation che informata delle irregolarità fa finta di niente (c'è di mezzo l'eradicamento della TBC - scusate, mi scappa da ridere - hai visto mai funzioni?) e via, a iniettarlo, in Sudafrica. Qualcuno a Oxford aveva DAVVERO bisogno dei fondi per la fase II, evidentemente, no matter what.

ADDENDUM: questo è quel che può succedere se programmaticamente ci si vuole collocare al di fuori del modello regolatorio occidentale (FDA, EMA) evidentemente vissuto come "ostacolo" da SAGE, vedere pag 11 di questo pdf http://www.who.int/immunization/sage/SAGE_November_2011_Brennan.pdf . Considerata la storia recente delle prequalifiche WHO forse questo fastidio non è limitato all'area vaccini.

http://www.research4life.it/la-parola-a/il-fallimento-del-vaccino-mva85a-per-potenziare-il-bcg-esige-una-ricerca-preclinica-sugli-animali-piu-etica-e-rigorosa/

venerdì 4 maggio 2018

IL PILOTA



"Scalare chimica dai palloni del laboratorio a reattori più grandi non è in alcun modo un processo lineare. Una quantità di cose che non sono immediatamente evidenti ad un chimico senza esperienza sono assai differenti, su grande scala, e molte di queste hanno un tremendo impatto sulla performance del processo." (Francis X. McConville)
L'impianto pilota può essere inteso in molti modi. Ma per quel che riguarda la chimica farmaceutica e la reazione (lasciando perdere isolamento e finissaggio del prodotto) di solito vuol dire reattori, piccoli, 100 o 200 litri (o 50 galloni), fino a volumi massimi di 500 o 1000l, in acciaio smaltato (o inox), con sviluppo (tubo sviluppo vapori, condensatore dei vapori, serbatoi per il colaggio) classicamente in vetro o in acciaio smaltato - o teflonato, con condensatore dei vapori in grafite, "moderno", costoso (il concetto di piccolo è relativo, ho visto piloti in cui il reattore più piccolo era un 500 l, altri che partivano da 1000 l).
Il pilota è il primo orizzonte del chimico di processo, se si include nella tipologia il più piccolo kilolab, tipicamente attrezzato con palloni e reattori in vetro fino ai 50l: quel che è stato tirato fuori in laboratorio deve passare da lì, prima di arrivare alla produzione su scala commerciale. Ovviamente dagli impianti pilota possono anche uscire produzioni di piccolo volume (la dimensione tipica del batch - "pentolata" - di prodotto va dai chili alle due decine di chili).
Ricordo un direttore tecnico che davanti a un reattorino Pfaudler da 200 litri, con uno sguardo nostalgico, diceva "Quanti giovani chimici sono arrivati su questo portandosi la propria sintesi dal laboratorio pieni di belle speranze, e quanti sono tornati indietro al laboratorio con la coda tra le gambe".
Una delle cose a cui il rookie di solito non pensa, quando arriva davanti a macchine come quella dell'immagine, è che i tempi si allungano, rispetto alle scale di laboratorio. Più tempo per caricare solventi e reagenti, più tempo per scaldare, più tempo per raffreddare, più tempo per distillare.
E se non hai studiato bene la sintesi giusta, mettendo a fuoco tutto quello che mai avresti messo a fuoco lavorando con un pallone da mezzo litro, questo si può tradurre in più tempo per le reazioni indesiderate, più tempo per la decomposizione del prodotto. E quindi alla fine invece dei dieci chili di cristalli candidi ti puoi ritrovare con centocinquanta chili di catrame da smaltire.

mercoledì 2 maggio 2018

REAZIONI CHE RISCHI DI PRENDERTI IN FACCIA : SINTESI DEGLI INDOLI DI FISCHER


(Reloaded - per mesi  si è parlato tanto e a sproposito di Scienza ma poco di scienze, quindi  un minimale assaggio di sintesi organica, tra meccanismi di reazione, termodinamica spicciola, mestiere e incidenti industriali)

Da 20 anni se sento "sintesi degli indoli di Fischer" mi viene in mente Yellow 96. E' un'associazione tutta mia: Hermann Emil Fischer è uno dei grandi padri tedeschi della chimica organica, e stiamo parlando di XIX secolo. Quindi, di base, non ha direttamente a che fare con un produttore di coloranti americano di fine XX secolo, se non che...
Nei miei anni professionalmente più verdi in effetti una Fischer rischiai di prendermela in faccia. Era una di quelle cose che venivano dalle cappe  delle sintesi in piccolo, e si aveva fretta (come al solito) di scalarla, cioè metter su la reazione in modo e su quantità tali che invece di 5 o 10 grammi ne producesse 50, 100 o più, fino a portarla sull'impianto pilota.
Allora ero giovane e poco esperto, perdipiù non avevo a portata di mano alcuni attrezzi che in seguito ho sempre usato, quando c'è stato da prender le misure a reazioni "umorali". Quindi seguii la procedura che mi era stata passata su quella che mi sembrava una ragionevole scala x3: un pallone da un litro.
Un litro: scala grande per chi è abituato a lavorare con volumi di 50 o 100 ml, massimo 250. Che sono mediamente le scale ormai più diffuse nei laboratori universitari; una scala piccola per chi abitualmente lavora nello sviluppo chimico, dove sono frequenti i 10l, 22l (palloni), 25, 35, 50 litri (reattori, in vetro il più delle volte) e l'orizzonte sono i reattori di una produzione. Chiunque sia fuori dal giro tende ad ignorare il fatto che all'aumentare della scala le cose cambiano, e diventano spesso più difficili, alle volte MOLTO più difficili...
Comunque, come dicevo, pallone da un litro. Seguendo la procedura caricai i reagenti e riscaldai (con cautela) con un bagno ad olio. Il solvente era acido acetico, che bolle a 118 °C. In più non si riscalda molto velocemente. Il pallone aveva un refrigerante a ricadere, per la condensa dei vapori in modo che il liquido condensato ritornasse nella miscela di reazione.
Andò tutto bene fin verso i 70°. A 70° notai un'aumentata velocità di incremento della temperatura, che pensai di gestire in scioltezza rimuovendo il bagno d'olio caldo. La mia tranquillità non durò più di 30 secondi. Senza riscaldamento la temperatura continuava ad aumentare, e con una certa accelerazione. Mi precipitai a riempire di acqua un bagno di plastica e a metterlo sotto il pallone, in modo da immergerlo nell'acqua e raffreddarlo.  L'acqua a temperatura ambiente non gli fece un baffo. La temperatura interna era 105°C. Presi mezzo chilo di ghiaccio e lo aggiunsi al bagno. La temperatura raggiunse i 110°C. La miscela, blu, diventò gialla in un batter d'occhio, e poi rossa in due batter d'occhio. Trovai la cosa MOLTO inquietante. E la temperatura continuava a salire.
In breve, mi ritrovai davanti ad un pallone da un litro con il contenuto che bolliva energicamente, a 120°C, immerso in un bagno di acqua e ghiaccio. Una di quelle cose che, se le vedi, non le scordi più.

(inizio sezione molto tecnica)
E' una reazione a catalisi acida, il solvente classico è acido acetico, e vari possono essere gli acidi aggiunti per velocizzare le cose, tipicamente acido cloridrico concentrato. Primo step, formazione di un idrazone, strettamente imparentato con le immine e infatti avrà generalmente carattere endotermico (richiesta di calore, necessità di scaldare), nonchè una temperatura di soglia o di ignizione che dir si voglia, al di sotto della quale la velocità di reazione è prossima allo zero e l'equilibrio fondamentalmente spostato verso i reagenti. Ma alla formazione dell'idrazone segue l'alchilazione dell'anello benzenico con un doppio legame (tendenzialmente esotermica e veloce) e poi, attenzione, la chiusura dell'anello, che il più delle volte è esotermica pure lei.
Apriamo un testo classico (Organic Syntheses Based On Name Reactions, Hassner e Stumer, 2nda edizione, Pergamon) e leggiamo: in acido formico a 130°C, oppure in acido acetico, 2 ore a riflusso (quindi sui 118°C). Il che generalmente viene tradotto in "carica il pallone, metti un refrigerante a bolle e scalda". E finchè siete in un vial, in un palloncino da 25, 50, 100, e pure 250 cc va tutto bene,
Ma la capacità del vostro sistema di reazione di scambiare calore cambia con la sua superficie, mentre il calore prodotto con il suo volume.
Un pallone di vetro ha il fondo sferico e riempito a metà possiamo approssimarlo con una semisfera. La superficie della semisfera in funzione del raggio è 2π r^2, il suo volume 2/3πr^3...  e capite dove si va a parare: col crescere del raggio del pallone la superficie disponibile per lo scambio termico cresce con il suo quadrato, mentre l'eventuale produzione totale di calore cresce come una cubica, cioè più velocemente di un quadratica...
(fine sezione molto tecnica)

Gente che faceva questa reazione per produrre un colorante aveva sempre lavorato con un reattore da 1000 galloni. Per soddisfare una maggior richiesta passarono ad un reattore da 2000 gal. E spianarono un reparto. Il vero eroe dell'incidente del Giallo 96, 1998, fu il capoturno che, quando vide la temperatura del reattore che saliva velocemente accompagnata dal relativo aumento di pressione, suonò l'allarme e ordinò l'immediata evacuazione . (http://www.csb.gov/morton-international-inc-runaway-chemical-reaction/)

martedì 1 maggio 2018

QUANDO VENNE SPERIMENTATO L'ANTICANNABINOLO...

Non si trattava di lotta alle dipendenze, tutt'altro. Tra gli episodi notevoli del regno di Peter Kim alle ricerche Merck ci furono gli antagonisti di CB1 contro l'obesità.  CB1 è il Recettore dei Cannabinoidi 1 (https://en.wikipedia.org/wiki/Cannabinoid_receptor_type_1). E un recettore accopiato a proteina G, classe di bersagli farmacologici che sono stati croce e delizia della ricerca per decenni. Brutalizzando la cosa, immaginate un recettore come un interruttore: un agonista lo accende, un antagonista lo spenge.
CB1 viene attivato da varie molecole endogene, tra cui l'anandamide, un endocannabinoide. Fu battezzata così da "ananda", termine sanscrito che significa beatitudine, gioia (il che già dovrebbe dirvi qualcosa).
Forse l'anandamide non l'avevate mai sentita nominare, ma magari qualcuno avrà familiarità col più popolare degli agonisti di CB1, il THC, e con gli effetti che provoca. Tra questi c'è la cosiddetta "fame chimica".
All'inizio del millennio tra le aree terapeutiche che promettevano sviluppo (cioè introiti ragguardevoli su eventuali prodotti) c'era la cura dell'obesità. E a qualcuno delle ricerche Sanofi venne questa idea geniale: se quando agonizzo CB1 ottengo la fame chimica, se lo antagonizzo avrò la soppressione della fame.
L'idea piacque anche a Merck, tirarono fuori le molecole, buona risposta nel preclinico, e così fu taranabant. Che si fece le cliniche fino a un pezzo di fase III. Ma poi l'annuncio di Merck: interrompiamo lo sviluppo. Il rimonabant di Sanofi già aveva ricevuto una sonora bocciatura da FDA.
Che era successo? "Too many psychiatric side effects".
Ma dai. Guarda caso, col pacchetto "agonista CB1" non hai solo la fame chimica, hai rilassatezza buon umore etc. Col pacchetto "antagonista CB1" a Merck avevano sì ottenuto la soppressione dell'appetito, ma anche pazienti ansiosi, depressi, ringhiosi.

CHI SONO? UNO COME TANTI (O POCHI)

Con una laurea in Chimica Industriale (ordinamento ANTICO, come sottolineava un mio collega più giovane) mi sono ritrovato a lavorare in ...