ANTIBIOTICI -2- CHINOLONICI, PARTE I

Gli antibiotici chinolonici sono roba antica, la loro scoperta appartiene allo stesso periodo della scoperta di anestetici amidoaminici, acidi arilpropanoici antiinfiammatorii etc. E la classe venne scoperta per caso, da chi stava lavorando ad analoghi della clorochina (quindi su antimalarici - ci si scorda spesso che storia della guerra farmacologica alla malaria è una storia lunga, e vittoriosa).
Si scoprì un 5-clorochinolone che aveva buona attività antibatterica, specie con i batteri gram negativi, e nel 1963 venne approvata l'immissione in commercio dell'acido nalixidico.
Nel 1963 si era ben lontani dall'aver messo a fuoco il funzionamento di questa classe di composti, ci si limitava a rilevare l'inibizione della sintesi della parete cellulare dei batteri, meccanismo di funzionamento comune alla maggioranza degli antibiotici classici.
I chinolonici in realtà sono inibitori della girasi del DNA, enzima chiave nei processi vitali dei procarioti, e la cosa migliore per spiegare quel che fa è linkare il video youtube che vedete più sotto.
L'acido nalixilico era realtivamente poco potente, e venne usato per infezioni di reni e vie urinarie perché, velocemente escreto, lì tendeva ad accumularsi.
Negli anni si passò a 6-fluorochinoloni: nel 1979 venne brevettata la norfloxacina e a stretto giro Bayer tirò fuori la ciprofloxacina: un notevole aumento della potenza con l'aggiunta di un singolo atomo di carbonio, che trasformava un etile in un ciclopropile.
E i fluorochinolonoci ottengono un gran successo: la ciprofloxacina arriva a fatturare un miliardo e mezzo di dollari in un niente.
Dato il loro meccanismo di funzionamento sembrano un'altra classe perfetta di antibiotici: interferiscono con meccanismi delle cellule batteriche senza toccare le cellule dell'ospite umano. E ovviamente, come con tutte le altri classi di farmaci dell'epoca, il lavoro prosegue alla ricerca di maggior potenza e spettro di azione. E anche qua, come in altre aree, cominciano i problemi.

Temafloxacina: approvata negli USA ad Abbot nel 1992, vengono fuori da subito effetti collaterali pesanti, più di 100 casi nei primi quattro mesi. Allergie e anemia emolitica. Tre morti. Approvata nel gennaio del 1992, Abbot la ritira volontariamente dal mercato nel giugno dello stesso anno.
Trovafloxacina: approvata a Pfizer a fine anni novanta, dimostra una eccellente attività con i temuti batteri gram positivi. E un'alta tossicità epatica, che può anche condurre ad esiti fatali. Quindi non viene ritirata dal commercio, ma il suo uso subisce severe restrizioni.

La trovafloxacina è protagonista di un noto episodio, la sperimentazione illegale in Nigeria durante un'epidemia di meningite da meningococco (https://en.wikipedia.org/wiki/Abdullahi_v._Pfizer,_Inc.). Si tratta di un episodio in cui non so cosa è peggio, il trial con autorizzazioni falsificate su 200 bambini o il fatto che in contemporanea MSF stesse offrendo un'altra terapia - col cloramfenicolo, invece che con lo standard ceftriaxone-cefalosporina nel dosaggio corretto.

Una nota sulla temafloxacina: è piuttosto difficile arrivare in fondo ad una fase tre senza accorgersi che il farmaco è emolitico. Decisamente difficile. Questo fa pensare che fosse emolitico solo in una ristretta popolazione di soggetti, non rilevata dai trial pre approvazione. Era un caso isolato. Nessuno pensò che problemi assortiti potessero con minore frequenza coinvolgere l'intera classe dei fluorochinoloni... (to be continued)