IVERMECTINA: NON IMPARANO MAI

 

Sono mesi che si parla di ivermectina e COVID-19, ma di recente mi hanno girato un "miracolo! NIH autorizza l'uso di ivermectina per COVID-19".

A parte che NIH non "autorizza", al limite può raccomandare, il punto è che non ha raccomandato niente, anzi: "dati insufficienti per raccomandare o sconsigliare l'uso di ivermectina per COVID-19" (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement.../).

Ma qua il punto non è cosa fa o non fa NIH al riguardo. Il punto è che siamo alle solite. Ivermectina, che è un vecchio e noto antielmintico, è stata definita "attiva" contro SARS-CoV-2 (https://www.sciencedirect.com/.../pii/S0166354219307211...). E qui casca l'asino, al solito: con un EC50 di decine di micromoli nessuno nel ramo drug development direbbe "attivo". Ma al dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare dell'università di Monash (Australia) no, non si fanno problemi e parlano di "effetto antivirale a largo spettro". Una "attività" che non verrebbe presa in considerazione da nessuno sviluppatore (né da FDA o EMA) viene invece presa per buona da vari medici che iniziano ad usare ivermectina su pazienti COVID. Un triste classico. Un triste salto da "buono per un articolo" a "buono per i pazienti" che nessun altro si sognerebbe di fare tranne gli idioti che ritengono che "i farmaci si approvano dopo pubblicazione peer reviewed".

Abbiamo visto roba del genere fin dall'inizio di questa vicenda pandemica. Lopinavir, stando ai dati in vitro, non c'era verso che funzionasse: è stato usato a fiumi finché verso giugno 2020 ci si è rassegnati a quel che si sarebbe dovuto sapere fin dall'inizio, cioè che non avrebbe funzionato. Idem per l'idrossiclorochina in funzione antivirale.

Perché? Perché i medici non studiano farmacologia sul Foye's (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../il-foyes-e-i...).

L'APPROVAZIONE DELLA DISPERAZIONE

 

 

EMA dà una Conditional Marketing Authorization al vaccino Oxford/AZ, e la dà nei termini che ci si poteva aspettare: due dosi intere (https://www.ema.europa.eu/.../ema-recommends-covid-19...). Questo significa efficacia del 59%, di poco superiore a quella del vaccino Sinovac (52%).

Il processo che avrebbe portato all'approvazione del vaccino con la prima dose dimezzata (cioè il regime più efficace, con un'efficacia di circa il 90%, che richiede un trial addizionale) si è dimostrato troppo lungo rispetto all'urgenza politica di avere quanti più vaccini disponibili nel minor tempo possibile (ma ricordiamo che AZ era stata la prima a firmare un contratto con la commissione, nel luglio dell'anno scorso, comprendente il famigerato scudo legale).

Sono pronto a scommettere che il vaccino verrà usato contro le indicazioni EMA, cioè con la prima dose dimezzata.

La storia del vaccino AZ ha avuto inciampi pazzeschi, largamente ricollegabili alla fase iniziale del suo sviluppo, quando Oxford e IRBM facevano da soli (e molto male https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../dilettanti...). Quando la cosa era venuta fuori Soriot, CEO di AZ, aveva festeggiato la serendipity (dimezzando il dosaggio della prima dose ci allineiamo all'efficacia di Moderna e Pfizer), e AZ con FDA "ci aveva provato", incassando un secco due di picche (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2887930388092496).

Il caos regna sovrano, come da copione.

CREDERE NELLA SCIENZA (OBBEDIRE E COMBATTERE? COSA? PER CHI?)

Le parole sono importanti, diceva uno (dopo aver mollato un ceffone a una che le parole le usava malissimo).

Una lettrice di questa pagina, su twitter, faceva notare che "A quanto capisco è in corso una battaglia sul verbo "credere". Visto che la si butta in politica - e per divertimento - sostengo che il fronte scientifico-progressista italiano sta assumendo il linguaggio del Ventennio. Immagino tireranno dritto."

Nelle scienze e nel progresso delle stesse si può aver fiducia, al massimo. Se si parla di "credere" si scivola in equivoci. Credere nelle scienza può significare che le scienze sono meritevoli di fiducia, ma perlopiù suona come "Ho fede nella Scienza". E tra fede e fiducia, perlomeno in italiano, c'è una bella differenza (con trust, in inglese, è più sfumato ed ambiguo).

Poi si finisce per identificare Scienza con medicina e medici e il discorso diventerebbe fin troppo lungo.

Ma dato che è di nuovo 2017 ma peggio, "credere nella scienza", pur essendo un nonsenso epistemologico, è un essenziale motivo propagandistico. E' un nonsenso in quanto le scienze sperimentali nascono con Galieleo, ma proseguono con "Nullius in verba", iscritto sullo stemma della Royal Society: abbreviazione della citazione oraziana "Nullius addictus iurare in verba magistri", nessuno è tenuto a giurare sulle parole del proprio maestro. Cioè la diretta negazione del "credere nella scienza" (il che non vuol dire avallare il culto del dubbioh ilchimicoscettico.blogspot.com/.../il-dogma-le...).

E in un certo senso al credere si sono affiancati l'obbedire (tutti i discorsi sull'obbligo vaccinale anche se non ha senso farli, tipo oggi) e il combattere (www.facebook.com/.../a.19716298.../2255417018010506/).

Quando si parla di "credere nella scienza" si gioca una certa partita, consapevolmente o meno: si tira la volata alla Scienza con la "S" che Isabelle Stengers identificava come "il terzo ladro" in "In catastrophic times" (è un tema di questa pagina fin dall'inizio ilchimicoscettico.blogspot.com/.../segui-la...).

La Scienza profetica che produce i vaccini messianici, la Scienza che salverà il mondo (www.ilfoglio.it/scienza/2021/01/25/news/la-scienza-che-salvera-il-mondo-1732243/) : come si può notare si scivola senza difficoltà in un contesto religioso-fideistico.

Ma volendo, quanto a messianismo, i germi c'erano tutti già nel 2017, quando certo talebanesimo proscienza, che di scientifico niente aveva, sembrava basarsi su testi sacri tutti suoi, come la sura detta "Del Vaccino":

1 Nel nome de lascienza, una, sola, perfetta ed incorruttibile

2. Quando vi avvolse nel sonno come in un rifugio da parte Sua, fece scendere su di voi Vaccino dal Ministero, per purificarvi e scacciare da voi ogni patologia, rafforzare i vostri sistemi immunitari e rinsaldare i vostri passi.

3. E quando Sua Eminenza ispirò agli ordini dei medici: “Invero sono con voi: rafforzate coloro che credono nel Vaccino. Getterò il terrore nei cuori di chi critica il Decreto: colpiteli tra capo e collo, colpiteli su tutte le falangi!"

(ovviamente questa era la facile ironia che il clima dell'epoca ispirava, difficile da trattenere quando leggevi medici parlare della vaccinazione come "sacramento laico", roba che a dirla in altri tempi la gente gli sarebbe scoppiata a ridere in faccia).

 

THE ENDLESS SEARCH FOR THE 50 CENTS SOLUTION

Ah, la colchicina. Nota a chi soffre di gotta, il più lo ha dato nella ricerca in campo oncologico: è servita ad individuare "il sito della colchicina", uno dei bersagli più importanti per i destabilizzatori di microtubulo - tra i più noti gli alcaloidi della Vinca, vinblastina e vincristina, che proprio si legano al sito della colchicina (il vero passo in avanti fu fatto con il tassolo negli anni 90, che anch'esso mira al microtubulo ma con un meccanismo diverso). Ah, come la colchicina tutti composti naturali, ma per niente "gentili".

L'effetto antitumorale è visibile in vitro ad alte concentrazioni, e data la forte citotossicità del composto non è stato possibile trovare un'uso in questa area terapeutica.

Ma il suo effetto antiinfiammatorio è principalmente collegato alla destabilizzazione del microtubulo nei leucociti (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4656054/). Poi chiaramente una serie di altri effetti tramite altri meccanismi (in breve, polifarmarcologia).

E ora arriva un preprint (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250494v1) che in un amen rimbalza su tutti i media: riduzione del 25% dell'ospedalizzazione, del 50% del bisogno di ventilazione meccanica, del 44% della mortalità. Il trial, su pazienti non ospedalizzati, è randomizzato e in doppio cieco (colchicina vs placebo) e di dimensione adeguata (4488 soggetti).

Alcune note sul preprint:

1) Gli arruolati pazienti non ospedalizzati con COVID-19 diagnosticato via PCR O TRAMITE CRITERI CLINICI (prima fonte di errore)

2) gli intervalli di confidenza sono abbastanza larghi, ma per le ospedalizzazioni sono larghissimi: OR 0.50 (95% CI, 0.23 to 1.07)

3) Ovviamente la diarrea è doppia nel gruppo colchicina rispetto al gruppo placebo, e questo è il dato statisticamente più solido.

4) la colchicina costa poco (fuori dagli USA), attorno ai 10 cent a compressa: e se questa non è la motivazione principale di questo studio...

Quindi per ora è un po' un "mah, vediamo". Perché? Perché antiinfiammatorii/immunosoppressori che funzionano all'incirca tanto quanto e con un razionale più solido (azione anti IL-6) esistono e sono già in uso: deidrocortisoni, con il desametasone in prima fila.

Il problema sull'uso di questo tipo di composti nei pazienti diagnosticati e non ospedalizzati: nella fase iniziale dell'infezione nella maggior parte dei casi il sistema immunitario del paziente basta a far fuori il virus, è quando la reazione immunitaria va fuori controllo che serve l'antiinfiammatorio/immunosoppressore, che nel caso precedente farebbe soltanto danni.

 

PS: come già detto mesi mesi fa il confine tra azione antiinfiammatoria e immunosoppressione è abbastanza labile. Per dire, antagonismo IL-6, inibizione JAK e inibizione COX-1/COX-2 hanno tutti effetto inibitorio su NFkB, che ormai da 25 anni è sinonimo di "infiammazione", ma antagonismo IL-6 e inibizione JAK starebbero più nel campo "immunosoppressione".

Qua sopra riguardo a trattamenti per COVID-19 si è parlato di antiinfiammatorii steroidei e assimilabili. Gli inibitori COX-1/COX2, cioè gli antiinfiammatorii non steroidei (aspirina, ibuprofene e simili) non hanno effetto immunosoppressore. Sono quelli indicati come antipiretici nel COVID-19 mild e chiaramente a loro non si applica il discorso fatto sopra.

 

 

LA LETTERATURA SCIENTIFICA, LA POLITICA, LA PANDEMIA

https://science.sciencemag.org/content/371/6527/331...

 

Non mi ricordo chi ebbe a dire che un'epidemia è un fatto politico con risvolti sanitari, ma COVID19 gli dà ragione.

Non mi ricordo di un'occasione in cui si siano politicizzati farmaci il cui uso non avesse risvolti etici (classico esempio RU-486, la "pillola abortiva).

Per i tanti che ormai Contagion lo conoscono a memoria, non è questione di Forsythia (la "cura" sponsorizzata dal blogger complottista). A questo giro siamo andati un pezzo in là, fino a leggere di remdesivir, anticorpi regeneron "trumpiani" o "sovranisti".

Ma il farmaco "sovranista" per eccellenza continua ad essere l'idrossiclorochina.

Alla domanda "l'idrossiclorochina funziona?" la risposta è: no. Perché "no" lo ha detto ogni trial serio che sia stato svolto - e per trial serio si intende trial randomizzato, con braccio di controllo, in doppio cieco, per cui SOLIDARITY OMS è escluso dalla categoria.

Ma a un certo punto molti si sono sentiti in dovere di dare addosso ad HCQ non per questo motivo, ma in quanto "trumpiana" o "sovranista". E finché si parla di chiacchere da social vabbè, ma quando la cosa finisce una delle riviste mediche più importanti del globo...

Lancet pubblicò una metaanalisi su base di dati fornita da tale Surgisphere, e i dati di Surgisphere erano tarocchi. Ma talmente tarocchi che lo scandalo è scoppiato a stretto giro.

Però evidentemente per gli editors di Lancet l'articolo era troppo ghiotto per non essere pubblicato: inchiodava HCQ "trumpiana". A nessuno è passato per la mente di chiedere "Who the hell are these guys at Surgisphere?", o se gli è passato per la mente ha deciso che comunque andava bene così. E così facendo ha collezionato ad ora il più grosso scandalo della pandemia 2020, ottenendo esattamente l'effetto opposto, perché i fedeli dell'idrossiclorochina da allora hanno cominciato a dire "Lo studio che diceva che non funziona è stato taroccato". Ovviamente l'articolo è stato ritirato, ma... Continua ad essere citato (e in senso "positivo", non come retracted paper). Che dire...

QUELLI NON CONTABILIZZATI

 

https://www.tio.ch/…/1488502/suicidi-scuole-ondata-las-vegas

Dove la trovate questa notizia? Sul Corriere? No. Su La Stampa? No. Su Repubblica? (Scusate, mi viene da ridere).
Sul Sole? Naaa.
Su Ticino OnLine e su una serie di canali di informazioni svizzeri. Una panzana degli svizzeri, a cui si sa che i lockdown piacciono poco, soprattutto se coinvolgono le scuole? No. La fonte è il New York Times (https://www.nytimes.com/…/student-suicides-nevada-coronavir…) che segue queste vicende. Sulla nostra "grande" informazione il tema non esiste (vaccini&lockdown, stop). I suicidi collegati al lockdown se li trovate sono in qualche cronaca locale.
Ma non finisce qua, ancora Ticino OnLine : "La seconda ondata ha "steso" un giovane su tre. Depressione e stress in aumento tra gli svizzeri dai 14 ai 24 anni. Lo dice uno studio dell'Università di Basilea. La percentuale è aumentata con la seconda ondata. L'esperta: «Manca il confronto con i coetanei, la casa è un ambiente troppo controllato»" (da Starbuck su twitter).
"Eh, ma loro sono svizzeri, da noi è diverso": come no, diverso abbestia: "Lockdown e Salute Mentale: 300mila persone a rischio disturbi psichici" (https://www.medicalexcellencetv.it/lockdown-e-salute-menta…/).
A essere un giovane tra i 14 e i 24 da un punto di vista della sola salute il lockdown ha un rapporto benefici/rischi che tende a zero: fascia di età tra le meno interessate in assoluto da COVID grave, il che vuol dire tra il pochissimo e il niente, da noi (dati ISS), si ritrovano con rischi alti di sindromi depressive.
Quindi i ragazzi del Liceo Kant di Roma, che hanno occupato la scuola criticando le chiusure scolastiche e la bassa qualità della didattica a distanza hanno ben più di qualche ragione, anche da un punto di vista che loro non considerano (il benessere psico-fisico), e vedere la Polizia manganellarli è stato uno spettacolo allucinante (mazzate ai 15enni, complimenti vivissimi https://twitter.com/manolo_loop/status/1352891211770712064)

Ma tutto questo da noi non viene contabilizzato. Né il crollo della qualità dell'insegnamento scolastico, né gli episodi depressivi. Quando si parla di lockdown di solito si finisce per discutere di economia e solo di economia (e già lì il conto fa paura), come se da un punto di vista sanitario ci fossero solo vantaggi. E invece...

DOVE VANNO A FINIRE I VACCINI mRNA?

 

https://blogs.sciencemag.org/.../mrna-vaccines-what-happens

Se ne è parlato molto, e molto a sproposito. Derek Lowe fa una breve ma completa review di quello che sappiamo quanto a farmacodinamica di RNA incapsulato in lipidi.

La nozione comune tra gli addetti ai lavori è "nel fegato", se somministrati per os o per endovena, nel fegato e in loco se iniettati intramuscolo.

Questo lavoro del 2015 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4624045/) indagava sperimentalmente la cosa con una tecnica letteralmente brillante. Quello che si dosava era mRNA che codificava una luciferasi (https://it.wikipedia.org/wiki/Luciferasi). Dopodiché si iniettava luciferina (https://it.wikipedia.org/wiki/Luciferine). I tessuti che avrebbero espresso luciferasi, cioè quelli dove mRNA era arrivato, si sarebbero "accesi" con una luminiscenza verde (confesserò che sono un fan dei modelli basati su luminescenza). I risultati: somministrazione per endovena o intraperitoneale "accendevano" il fegato (che si "spengeva" in tre giorni). Somministrazione intramuscolo idem, ma con una buona luminescenza al sito di iniezione (che persisteva per una settimana). Con le inizioni sottocutanee e intradermiche invece tutto restava nel sito di iniezione.

C'era gente di Acuitas, tra gli autori di questo paper, e Acuitas è "dentro" al vaccino Pfizer-Biontech con la sua tecnologia di incapsulamento in lipidi. Gli altri lavori citati sono di gruppi di Moderna e Curevac: tutti i protagonisti dei vaccini mRNA presenti e in sviluppo lavoravano sulla tecnologia da anni.

Quindi dove vanno a finire i vaccini mRNA Pfizer e Moderna? Nel muscolo al sito di iniezione e nel fegato, dove durano al massimo un paio di giorni (ma anche nel tessuto linfatico in prossimità del sito di iniezione e nella milza).

 

Cosa si ricava tra l'altro da tutto questo? Che RNA dosato non viene retrotrascritto e incorporato, come qualcuno imperterrito continua a sostenere. I topi non integravano un gene della luciferasi nel proprio DNA: quando RNA viene degradato le varie zone smettono di brillare. E la stessa durata dell'effetto viene rilevata nei macachi.

MEGLIO DI CERTI VACCINI, PEGGIO DI ALTRI (DA VERIFICARE)

 

https://www.gov.uk/…/past-covid-19-infection-provides-some-…

Tirare uova marce al UK e Svezia è diventato uno sport popolare, anzi pop, lo so. E le sparate chiaramente non mancano.
UK, che ha dovuto affrontare un brutta situazione nell'Inghilterra meridionale (la variante inglese) negli ultimi tempi avrà preso decisioni discutibili, ma in qualche modo le ha a stretto giro bilanciate. Per primi hanno approvato il vaccino Pfizer, ma con un monitoraggio molto attento (da cui la controindicazione di MHRA per i soggetti allergici). Si è detto e ripetuto che volevano far seguire alla prima dose di un vaccino il richiamo con un vaccino diverso (e poi la cosa è stata smentita). Hanno detto che in UK si intendeva allargare i tempi tra prima dose e richiamo, e questo al di là delle dichiarazioni è ancora da vedere se verrà fatto o meno.
All'UK dobbiamo RECOVERY, trial su farmaci anticovid molto poco citato (perché desametasone sì, remdesivir sì, idrossiclorochina no, quindi scomodo, specie a Ginevra).
E ora dal Regno Unito arriva uno studio che è il primo del suo genere sull'efficacia dell'immunizzazione "naturale" a SARS-CoV-2. Ed è 83%. Quindi peggio (a regola) dei vaccini Pfizer e Moderna ma meglio (e molto) di quello Sinovac. Gli immuni dopo infezione possono diventare ancora portatori del virus (asintomatici), se esposti al contagio. Ma che questo non avvenga con i vaccini in via di dispiegamento è ancora tutto da dimostrare.
In questo senso NON c'è da stupirsi della raccomandazione AIFA, che dice che il richiamo non è indicato per i vaccinati che dopo la prima dose siano risultati positivi al virus.
La questione "immunità da malattia" mi immagino porterà subito a commenti riguardanti il Long Covid. E' un problema? Ovvio, e occorrerà trovare un modo per trattarlo (in realtà sono una miriade di problemi diversi). Ma finché non abbiamo numeri, non buttiamolo avanti ogni tre per due. Sembrerà cinico, ma il problema principale non è che Long COVID esista. Quel che è essenziale è conoscere la sua incidenza - perché i soliti fanno intendere che se ti prendi COVID poi arriva Long Covid, cosa che appare ben lontana dalla realtà.

EMALEAKS CI SPIEGA I MOTIVI DEL RALLENTAMENTO NELLA FORNITURA DI COMIRNATY

 

Sembra facile dire "vaccino mRNA"... e invece grazie ad EMAleaks abbiamo scoperto che Comirnaty ha un serio problema di scalabilità. Tra settembre e novembre a Pfizer ci si è accorti che non si riusciva a implementare un processo produttivo su scala maggiore di quello che ha fornito il materiale per i trial del vaccino. I regolatori hanno detto che finché il nuovo processo non dava un prodotto con le stesse specifiche di quello usato nei trial non si parlava di autorizzazioni di nessun tipo. Nota bene: nessuno aveva mai messo su prima un processo per un vaccino mRNA (o per un RNA tout court) per questi volumi di produzione.

Prima considerazione: con un vaccino mRNA questi problemi vengono fuori in fase di pre approvazione (di emergenza), non dopo, a causa della sua "semplicità" rispetto ai vaccini tradizionali. Questa semplicità rende più immediato determinarne la qualità con analisi esaustive. Ai tempi di pandemrix, l'antipandemico del 2009, la variabilità tra un lotto e l'altro del vaccino venne fuori un bel po' dopo, quando qualcuno decise di analizzare con spettrometria di massa (https://www.sciencedirect.com/.../abs/pii/S0889159114005194). Quindi è stato fatto un notevole passo avanti.

Seconda considerazione: i problemi di produzione Pfizer li ha risolti, ed ha ottenuto l'Emergency Use Authorization (negli USA) e la Conditional Marketing Authorization (in Europa). Non è riuscita a risolvere quelli di una produzione necessaria a consegnare le dosi previste nei tempi previsti. Da cui l'annuncio che le consegne sarebbero state inferiori al previsto e la conseguente ira di Speranza e Arcuri.

"Il ministro degli Affari Regionali, Francesco Boccia, annuncia "azioni legali concordate" nei confronti di Pfizer per il taglio e il ritardo nella consegna delle dosi dei vaccini, e chiede alle Regioni "un accordo di solidarietà per garantire i richiami a tutti". Anche perché, come ha riferito il commissario Domenico Arcuri, la prossima settimana ci sarà una "pur lieve ulteriore riduzione delle consegne", fatto per il quale Arcuri ha detto di valutare la presentazione di un esposto alla procura per "impatto sulla salute per inadempimento del contratto pubblico"." (https://www.ansa.it/.../il-governo-rivede-il-piano...). Ma quando i contratti di fornitura sono stati firmati, in estate, non si poteva sapere nulla della scalabilità della produzione di Comirnaty. Questo il problema di tutta la faccenda, e sono cose che succedono quando si lavora non velocemente, ma di fretta (rispetto a questo la storia "6 dosi invece di 5 in ogni fiala" - che in tempi normali sarebbe un'enormità inaccettabile - passa in secondo piano, per quanto anche lì la fretta qualcosa deve entrarci).

Una politica superficiale per cui "vaccino" è diventata una parola magica è ben disposta a prender per buono quanto esce da chi la fa facile (ve la ricordate "Vaccino a luglio"?). E' ben disposta a prenderlo per buono perché gli conviene nel breve termine, tra l'altro, e le agenzie ministeriali e le istituzioni mediche fanno ben poco (nulla, di fatto) per riportarla con i piedi per terra. Nessuno si ricorda che dalle parti di Bruxelles, a luglio, si giocherellava con l'idea di usare vaccini saltando la sperimentazione clinica (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/07/follie.html). Alla fine le approvazioni d'emergenza sono perlomeno arrivate a fasi III avanzate e dopo i risultati ad interim visti in autunno.

Ma arriva il momento in cui il wishful thinking deve fare i conti con la realtà, e la realtà, specialmente nello sviluppo farmaceutico, ha un peso specifico tutto suo. A differenza che nel caso Astra Zeneca, qua alla fine si è tutto risolto, almeno parzialmente (ad AZ è andata peggio, per quanto i suoi problemi siano risolvibili). Ma vorrei ricordare le semplici dichiarazioni di Gilead in aprile, a proposito delle proprie capacità produttive per remdesivir: dissero "Non siamo pronti per le richieste connesse ad un uso antipandemico", non "sì, certo, nessun problema". Ma remdesivir è "solo" un farmaco, non un vaccino. La frenesia vaccinale mette a rischio le buone pratiche previste dalla regolazione farmaceutica occidentale.

BIDEN E HARRIS PER LA SCIENZA (QUALE?)

Biden ha rimosso Moncef Slaoui dal vertice di Operation Warp Speed. Slaoui non mi è mai stato simpatico, per usare un eufemismo - è stato il regista assiame a Patrick Vallance della ristrutturazione/dismissione dei centri ricerca GSK in occidente. Ma a Operation Warp Speed ha fatto un buon lavoro. La sua sostituzione era prevedibile nel quadro di un usuale spoil system, ma c'è da ringraziare che Warp Speed esista ancora, visto che Biden l'aveva definita inutile e costosa. Ma prima di tirare un sospiro di sollievo c'è da vedere che budget sarà assegnato all'operazione.

Perché l'approccio di Biden è tutto diverso: "“Science will always be at the forefront of my administration — and these world-renowned scientists will ensure everything we do is grounded in science, facts, and the truth,” ha dichiarato annunciando le candidature per l'Office Of Science And Technology Policy. L'organismo esiste dal 76, ma Biden lo eleva a parte dell'amministrazione presidenziale (https://www.reuters.com/.../biden-names-geneticist-lander...). L'intento polemico c'è ed è nei confronti della stagione di fake news e postverità al potere conclusasi con la sconfitta di Trump.

Nobili intenti, peccato che subito si dimostra che in realtà si combatte il fuoco col fuoco e la postverità con la postverità.

Infatti è arrivato questo tweet della Harris, tentativo (hai visto mai) di far finta che prima di loro le cose andassero malissimo. Certo, Trump a parole ha incarnato "l'antiscienza", il negazionismo e quant'altro. Nei fatti dopo un costante definanziamento delle agenzie federali (EPA, NIH) poi invece ha finito per guidare il più massiccio sforzo di contrasto al virus di tutto il globo, mettendo sul piatto 17 miliardi di dollari (e globali sono state le sue ricadute). La Harris sottointende che prima di loro le capacità di innovazione del sistema americano fossero ridotte al lumicino. E invece Moderna, Pfizer, Gilead, Merck c'erano e la risposta all'emergenza è stata velocissima anche grazie a Operation Warp Speed, voluta dal riporto improbabile.

Questo annuncio è un gran brutto passo ulteriore nella politicizzazione (e polarizzazione) politica dei temi tecnico-scientifici. Ricordiamo che l'area afferente a Biden e Harris ha dato contro a remdesivir (troppo costoso) e molnupiravir e che tirava sassate alla FDA "colonizzata da Trump". Tutto questo mentre lo stesso Trump chiedeva la testa di Hahn, capo di FDA.

Per Trump Hahn era colpevole di non voler autorizzare prematuramente un vaccino , per Biden e Harris è un servo di Trump . L'area dem ha fatto sapere più volte di ritenere FDA del tutto screditata, un attacco politico prolungato mai visto prima contro il maggior regolatore farmaceutico mondiale. Giustificato? No. Un paio di approvazioni d'emergenza discutibili (plasma e idrossiclorochina) potevano essere criticate specificamente, come è successo ad altre decisioni dell'ente. Mai prima la polemica politica aveva buttato l'agenzia intera nel suo tritacarne, perché la sua mission è "garantire efficacia e sicurezza dei farmaci" usati oltreoceano. Un bene comune. Non è un caso che Fauci, demonizzato dai trumpiani e sventolato come bandiera dai dem, non abbia mai criticato l'agenzia nel suo complesso o messo in dubbio la sua credibilità, trovandosi addirittura a doverla difendere assicurando che le decisioni sui vaccini di FDA non sarebbero state influenzate dalla politica (https://www.cnbc.com/.../coronavirus-vaccine-fauci-says...).

Fatto che veniva dato per scontato dalla Harris, che dichiarava che se l'invito a vaccinarsi fosse venuto da Trump, lei non si sarebbe vaccinata. Se fosse stato Fauci a invitare alla vaccinazione sì. 

 

Ma i vaccini consigliati da Trump e Fauci erano/sarebbero stati gli stessi..

"Seguire la scienza" ancora una volta appare solo un altro vuoto slogan politico.

LA CORSA AI FARMACI ANTICOVID...

...contrariamente a quel che si pensa, è ancora in atto. Non è "più difficile di quella al vaccino" in astratto, sono i vaccini mRNA che hanno avuto tempi velocissimi di sviluppo preclinico, gli altri vanno alla velocità di sempre, più o meno. Durante il 2021 conosceremo gli esiti della sperimentazione clinica su molnupiravir (Merck, unica formulazione per os, al momento) e dell'inibitore di proteasi Pfizer. Come remdesivir sono stati individuati a velocità record grazie al "reimpiego" di lavoro e librerie chimiche sviluppati per SARS e altri virus RNA (Ebola, per esempio). C'è un unico aspetto preoccupante, per molnupiravir e PF-07304814: hanno cominciato la sperimentazione clinica da mesi e ancora non se ne sa niente. La fase I di PF-07304814 è iniziata a settembre e dovrebbe finire entro aprile. Per molnumpiravir la fine della fase IIa, iniziata la scorsa estate, è prevista per febbraio. Decisamente questi trial non viaggiano alle velocità a cui la crisi COVID ci ha abituato, non credo sia un male ma fa pensare che gli acquirenti, cioè i sistemi sanitari, non abbiano come priorità i farmaci anticovid. Le infinite polemiche che hanno accompagnato remdesivir e le sue approvazioni non sono state un segnale incoraggiante, per gli sviluppatori. Se entro aprile non si saprà niente questi due composti avranno fatto la fine del galidesivir di Biocryst, uscito di scena (ma sono pronto a scommettere che ci sia qualcuno a caccia di un inibitore di proteasi di SARS-CoV-2 potente e con un buon profilo sulla strada aperta da PF-07304814). Inutile dire che un livello di finanziamento federale americano e di incentivi a queste iniziative paragonabile a quello 2021 velocizzerà il processo, e una chiusura dei rubinetti lo rallenterà.

Remdesivir è l'unico farmaco che ha un'approvazione specifica per COVID-19 (approvazione definitiva di FDA, CMA di EMA). Gli stessi anticorpi monoclonali di Lilly e Regeneron (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../e-dopo-i...) sono farmaci sviluppati "from scratch" contro SARS-CoV-2. Il NIAID guidato da Fauci è al quarto trial ACTT, in cui la combinazione remdesivir-baricitinib viene confrontata con remdesivir-desametasone. Quindi di attività in corso ce ne è e i risultati pure ci sono. Se ne otterranno di migliori nel tempo . "La cura" non è una cosa che si ottiene frequentemente (quanto a virus le uniche vere cure sono quelle per l'epatite C), ma ottenere una combinazione di farmaci che riduce la mortalità degli ospedalizzati del 70% è un obiettivo raggiungibile. La compressa da prescrivere ai pazienti a casa? Incerta.

A proposito di ACTT, un ottimo esempio degli avanzamenti più recenti è costituito dall'Emergency Use Authorization concessa a dicembre da FDA alla combinazione remdesivir-baricitinib (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../baricitinib...). E' forse ad ora la migliore combinazione uno-due individuata ad oggi: l'antivirale blocca la replicazione del virus e la tempesta citochinica viene fermata da un immunosoppressore (inibitore IL-6, inibitore JAK o deidrocortisone - baricitinib è un inibitore JAK che ha mostrato anche azione antivirale).

Una notizia che si è persa completamente, sui grandi media nazionali, anche se c'erano strutture italiane che avevano lavorato sulla cosa:

" “Ad oggi il baricitinib è l'unico antinfiammatorio approvato per Covid-19 in USA e anche da noi già disponibile, ma il suo impiego in Italia e in Europa è molto limitato e rimane nel contesto dell'utilizzo fuori scheda tecnica del farmaco. Con orgoglio a Pisa siamo stati in assoluto tra i primi al mondo a testare clinicamente baricitinib nel Covid-19, a disegnare un trial randomizzato approvato da AIFA e a identificare con illustri colleghi stranieri il meccanismo antivirale della molecola. Tra l’altro nello studio pisano l’effetto positivo del baricitinib è stato visto proprio nei pazienti più gravi quindi in quelli con P/F inferiore a 300 e molti di questi erano sottoposti a ventilazione non invasiva” spiega Falcone... Probabilmente baricitinib deve essere riposizionato nell’armamentario terapeutico del covid-19 e soprattutto AIFA dovrà rivedere le indicazioni nei malati con polmonite grave” prosegue Falcone, aggiungendo “anche l'uso di remdesivir andrà riconsiderato in pazienti più gravi associato a baricitinib” " (https://www.pharmastar.it/.../covid-19-lassociazione-di...). Inutile specificare che AIFA non ha rivisto niente di niente, e attualmente il suo DG Magrini sembra solo impegnato in faccende di vaccini, comprese dichiarazioni sul vaccino Reithera (il cosiddetto "vaccino italiano") alquanto destituite di fondamento.

Quanto ad antivirali che non siano anticorpi si parla di farmaci che mirano alle proteine non strutturali del virus, quindi i problemi di mutazione dello spike di cui tanto si parla non li riguardano.

Questo non è un aspetto di scarsa importanza. E' cominciata con B-117 (che sembrava la sigla di un bombardiere strategico). Ora si parla di varianti sudafricane e brasiliane. E tutto questo senza nessuna pressione evolutiva esercitata da campagne di vaccinazione e uso massivo di farmaci antivirali. SARS-CoV-2 muta velocemente per conto suo, e pensare di arrestarne le mutazioni fermandone la circolazione con chiusure totali è una resa, la pianificazione della fine del consesso umano. Le mutazioni inerenti la proteina spike possono finire per evadere la risposta immunitaria sia dei guariti che dei vaccinati. Avere nel proprio arsenale farmaci che puntano a proteine del virus molto più stabili nel tempo dovrebbe essere una priorità strategica.

 

E DOPO I TITOLI DI CODA...

https://www.aifa.gov.it/.../aifa-promuove-studio-sull...

Sui mAB Lilly e Regeneron è stato detto di tutto e il suo contrario. Vero che per l'anticorpo Lilly da quanto è ad ora stato pubblicato ci sono alcuni aspetti che lasciavano molto perplessi, ma FDA ha garantito un'Emergency Use Authorization per entrambi i mAB.

Vedremo se e quando arriverà un'approvazione definitiva. Che il loro uso presenti problemi logistici è nei fatti, con ciò, al di là della diversità di opinioni sul loro impatto nel trattamento e profilassi per COVID, sono stati presi a bersaglio come un'inutile cosa approvata da un regolatore maldestro. 

"La seconda cosa da chiarire è che questo studio clinico rappresenta quello che io avevo proposto di fare il 7 ottobre 2020, forte della promessa del Chief Scientific Officer di Ely-Lilly, il mio ex-allievo Dan Skovronsky, di fornire all'Italia 10.000 dosi di Bamlanivimab (LY-CoV555) a costo zero per un trial clinico pragmatico. Purtroppo allora Palù non era ancora presidente AIFA, e la proposta si arenò per resistenze ed opposizioni sui cui motivi preferisco non commentare in questa sede."

Così Guido Silvestri riguardo alla vicenda (https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10223576060005645). All'epoca si arrivò a sostenere che qualcuno stesse provando a venderli al nostro sistema sanitario a scapito della comunità, per ricavarne una provvigione, il che in teoria si dovrebbe commentare da solo. Solamente in teoria, purtroppo

(quando certe cose vengono da soggetti che occasionalmente si confondono tra proteina del virus e recettore delle cellulle dell'ospite, o tra antibiotico betalattamico e inibitore di betalattamasi... vabbè).

Poi c'è stato Thomas Mackinson che sul fatto quotidiano ha scritto di come l'anticorpo Lilly fosse prodotto in Italia e esportato in toto negli USA (https://www.ilfattoquotidiano.it/in-edicola/articoli/2020/12/17/il-salvavita-italiano-che-noi-non-usiamo/6039624/) , sottolineando il "gran rifiuto" di AIFA ad autorizzare un trial con quelle 10.000 dosi. Tra i protagonisti del "gran rifiuto" c'era Giuseppe Ippolito (Spallanzani, CTS), che replicò con un sostanziale "in primis c'è il segreto, e poi non mi abbasso" (https://www.ilfattoquotidiano.it/2020/12/18/il-caso-degli-anticorpi-monoclonali-la-lettera-del-professor-ippolito-e-la-risposta-del-fattoquotidiano/6041878/)

Quanta politica c'è nella politica farmaceutica? Il 100%

In breve, occorreva attendere che scorressero tutti i titoli di coda perché AIFA si mettesse in pari, promuovendo trial dei mAB Lilly e Regeneron (e dal combo di anticorpi Regeneron mi aspetterei risultati interessanti).

 

REMDESIVIR, L'IMPATTO COSTO-EFFICACIA

https://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=91443

 "I risultati di questo studio evidenziano che l’introduzione
di remdesivir nei pazienti in ossigenoterapia a basso flusso
può comportare, nell’arco di un’ondata pandemica di 20
settimane, un risparmio pari a 431 milioni di euro a fronte
di 17.150 ricoveri in ICU e 6923 decessi evitati."

E' un modello ( https://journals.aboutscience.eu/index.php/aboutopen/article/view/2213/2222), ma i numeri che ne escono sono coerenti rispetto a quelli che fin da aprile venivano fuori da meno sofisticati conti della serva. Il modello utilizza i dati di efficacia dell'autorizzazione definitiva FDA e  prevede che tutti i pazienti con le caratteristiche indicate dalla Conditional Marketing Authorization EMA siano trattati con il farmaco. Cosa che da noi non è mai successa.

Quando ad agosto 2020 fu chiaro che non ci sarebbe stato alcun vaccino a settembre, e la seconda ondata pandemica era già all'opera in Europa, specialmente in Francia, la Commissione Europea fino ad allora aveva dedicato tutta la sua attenzione ai vaccini: Emergency Support Instrument prevedeva l'acquisto di 50.000 dosi di remdesivir, una miseria. Gli orientamenti cambiarono velocemente e il contratto di fornitura passò a mezzo milione di dosi (https://www.startmag.it/sanita/veklury-remdesivir-di-gilead-ecco-le-mosse-di-bruxelles/). Nonostante questo ai primi di ottobre Magrini, DG AIFA, spiegava che “il fabbisogno supera la disponibilità”. Veniamo a sapere che l'Italia ha ordinato 25.000 dosi a settembre e prevede un altro acquisto di 25.000 dosi. Ma poi arriva OMS che sconsiglia il farmaco, e le acque diventano molto agitate. Il rappresante dei pazienti presso il Board di EMA chiede ragione della politica dell'Agenzia e della Commissione quanto al farmaco (e di ricontrattare il prezzo al ribasso). In Italia una "inchiesta" dell'Espresso biasima lo spreco di soldi pubblici in un farmaco inutile (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2890194544532747). E sulle mosse di Bruxelles (e di Roma) quanto a remdesivir scende la nebbia più fitta. Pare che il nostro secondo acquisto da 25.000 sia sfumato, mentre da fonti tedesche e da Reuters invece veniamo sapere che gli acquisti di ESI sono passati a 3 milioni di dosi, e che la Germania ne ha prese 150.000 (https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-germany-remdesivir/germany-says-remdesivir-useful-for-some-covid-19-patients-idUSKBN27J1UZ). A metà dicembre il
General Manager di Gilead Italia dichiara in un'intervista che è una questione politica (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2902365306649004) e che in Italia si sta producendo il principio attivo. Ma ormai si parla solo di vaccini e piano vaccinale. E intanto il numero dei decessi continua ad essere un macabro bollettino giornaliero.

AIFA ha contingentato il farmaco tramite il registro Veklury, che prevede la richiesta per ogni singolo paziente e la verifica che il medesimo corrisponda ai requisiti della CMC EMA (un processo che rallenta il tutto, quando le condizioni del paziente ospedalizzato posso cambiare anche velocemente). Ci auguriamo che prima o poi i numeri del registro vengano resi pubblici: la trasparenza su questi dati in questa situazione dovrebbe essere d'obbligo.

 

 

EMALEAKS: NIENTE DI CHE

 

https://www.rai.it/.../Dalle-mail-dellEma-ritrovate-sul...

Ormai con la sigla CMC (Chemistry Manufacturing and Controls) dovreste aver fatto conoscenza. Quella parte del dossier presentato per l'approvazione di un farmaco che descrive processo produttivo, controlli di qualità e loro metodi. Ma non è che appena viene fuori il composto magico in laboratorio il ricercatore industriale si mette al computer e scrive il CMC. Serve una quantità notevole di lavoro, deve esser messo su il processo industriale, devono essere sviluppati i metodi analitici e tutto deve essere validato.

In un'altra era la tendenza era sviluppare il processo produttivo prima di iniziare i trial, per non stare continuamente a discutere con il regolatore eventuali cambiamenti del processo medesimo prima dell'approvazione. Che è esattamente quello che è successo invece con il vaccino Pfizer Biontech.

E quindi? E quindi il materiale usato nei trial è stato prodotto con un processo diverso da quello usato per la produzione industriale. Questo non è proprio "kosher", per così dire.

Solo a leggere le email nelle immagini si capisce cosa è successo. FDA aveva già detto apertamente che la concessione di una Emergency Use Authorization era condizionata all'aderenza della produzione alle Good Manufacturing Practices (nome di buona fabbricazione). EMA pure (ma non aveva detto di non saperne niente, a novembre, Rasi? Boh). E quello che vediamo sono quelli di Biontech che per la prima volta nella vita si rendono conto che tirare fuori qualche grammo di RNA da una DNA printer è una cosa completamente diversa da una produzione industriale. La cosa bella (e la fregatura, per certi versi) di un vaccino mRNA è che i metodi analitici per determinare la qualità del prodotto sono relativamente semplici e esaustivi. Quindi vedere che la qualità del prodotto proveniente dal processo industriale scalato è diversa da quella necessaria è immediato. E in questi leaks osserviamo funzionari EMA in contatto con lo sviluppatore che dicono:

MO1: le verifiche GMP nei siti produttivi sono in corso

MO3: ancora ci attendiamo la validazione del processo, un'approvazione per la fine dell'anno è forse possibile SE questi problemi e quelli di GMP saranno risolti.

E tutto questo accadeva a novembre.

Non c'è motivo di pensare che l'orientamento sia cambiato e che la CMA (e l'EUA) siano state concesse con questi problemi lasciati irrisolti (ricordate cosa è successo con AZ, che i suoi problemi ancora non li ha risolti con FDA e EMA).

Se non ci avete capito niente la versione breve è: gli EMALeaks non dimostrano alcun problema di qualità del vaccino in uso.

IL MARKETING, L'OBBLIGO VACCINALE, IL SISTEMA

 

https://www.corriere.it/.../de-luca-un-attestato-tutti...

Fin dalla primula si era capito che marketing e retorica avrebbero al solito seppellito un tema eminenentemente tecnico (cosa fai, come lo fai, cosa stai usando).

E fin dalla primula si era capito che dentro al marketing ci stava un certo tipo di roba, che scivolava verso intenti discriminatorii (spillette, poi braccialetti). Se quando il problema è costituito dalla disponibilità del mezzo (il vaccino) tu inveci ti poni il problema della compliance non si parla di esecuzione del piano, ma si fa un discorso ideologico che va a finire in quello che giustamente Sara Gandini definisce l'approccio autoritario (https://www.orticaweb.it/vaccini-lapproccio.../...): «L’obbligo vaccinale nasce da una visione misera della cittadinanza rappresentata nuovamente come irresponsabile, egoista e incapace di capire, per cui si renderebbe necessaria una impostazione autoritaria della crisi sanitaria... Non si può pretendere in modo autoritario obbedienza quando la situazione in cui siamo è dettata principalmente da decenni di tagli alla sanità, alla ricerca scientifica e alla prevenzione. Se siamo in questa crisi non è a causa dei cittadini irresponsabili, se siamo alla seconda ondata e abbiamo ancora il record dei decessi non è solo a causa di un virus che non conosciamo. In Germania hanno fatto un paio di settimane di lockdown in un anno mantenendo la mortalità molto più bassa che nel resto d’Europa».

 

Non ho quasi mai trattato di De Luca, era futile e c'era da perderci troppo tempo. La tesserina vaccinale che lancia da un punto di vista normativo al momento vale meno della mia tessera della municipalizzata dei rifiuti, e ci sono buone probabilità che le cose restino in questo modo. Ma che si pensi a omologarla almeno alla tessera della municipalizzata dei rifiuti è ovvio. Con la tesserina fai qualcosa, senza tesserina non lo fai. Quindi ci si augura fortemente che questa cosa resti folclore campano.

Nel frattempo che si sta facendo?

Mentre in UK vaccinano più ultraottentenni che personale sanitario qua stiamo vaccinando più dipendenti delle ASL che ultraottantenni (https://twitter.com/emmevilla/status/1349311065528668161).

Al di là dei percorsi a minima energia (vaccinare i dipendenti delle ASL è più facile) nella migliore delle ipotesi in UK si mira direttamente all'abbattimento del numero dei decessi, mentre qua lo si fa indirettamente. Di fatto si protegge prima il sistema, aspettandosi una ricaduta sulla mortalità. Facile prevedere dove saranno ottenuti più velocemente risultati sulla mortalità (non da noi).

CERTO, COME NO...

 

Il ritaglio riguarda la procedura per la radiazione di Gava che conclude il suo percorso (e siete caldamente invitati a non commentare lo specifico episodio, non intendo certo difendere le tesi dell'uomo).

Alla fin fine conflitti su vaccini e omeopatia sono in buona parte beghe dentro la comunità medica, con ricadute non da poco sulla società (Wakefield non è che fosse un geometra o un farmacista) . Per questo provvedimenti di radiazione a veder bene estremamente selettivi fanno alzare le sopracciglia, se paragonati all'inazione e ai tempi bibilici che riguardano altri tipi di violazione dell'etica professionale (se qualcuno si ricorda storie di femori rotti a bella posta https://masterx.iulm.it/news/milano/gaetano-pini-ex-primario-confalonieri-a-processo-rotto-femore-per-allenarsi/).

Ma la cosa notevole è il "quando si arriva ad una conclusione, sancita dall'approvazione definitiva".

Beh, lo avete visto: quando si arriva ad una conclusione, sancita dall'approvazione definitiva, a seconda dei casi e per i motivi più vari (costo del farmaco o altro) la comunità medica fa quel che le pare

Questo gran rispetto nei confronti dei regolatori non è che sia mai stato particolarmente diffuso, tra i medici. Negli ultimi tempi poi pare che uno degli sport preferiti della comunità medica occidentale fosse lanciare sassate a FDA (e anche ad EMA), che va un po' oltre la legittima critica, e fare spallucce davanti alle decisioni dei due regolatori - che notoriamente lavorano da cani con i farmaci e bene ma troppo, troppo, troppo lentamente con i vaccini

Quindi si parla di "scienza"? Certo, come no...

E precisamente di quella scienza che tranne alcune eccellenti eccezioni (Peter Doshi) non ha niente da dire su quel che sta succedendo con certi trial.

Hic sunt leones, scrivevano sopra le regioni inesplorate dell'Africa sulle antiche carte. E, inutile girarci attorno, siamo entrati esattamente in quei territori. Mai prima dei nostri tempi sono state date autorizzazioni in via emergenziale a un vaccino. La situazione è quella che è, quindi sono state concesse. Ma siamo in terra incognita, quindi c'è solo da sperare per il meglio (non per quello che riguarda eventuali effetti collaterali, ma riguardo i risultati del dispiegamento dei vari vaccini).

Sperando per il meglio però non si può restare impassibili davanti a quel che succede, e negli ultimi giorni si è parlato e si parla di unblinding.

Si parla di unblinding riguardo ai trial di fase III dei due vaccini che ad oggi hanno una CMA in Europa, cioè quello Pfizer e quello Moderna. Era quel che avevo immortalato in uno "Screw the FDA" prima delle feste (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2906333202918881).

In pratica di che si tratta? I membri del ramo placebo dei due trial potranno sapere se sono stati vaccinati oppure no. Nel caso del vaccino Pfizer potranno passare dal ramo di controllo al ramo dei vaccinati. E in questo modo in primis i due trial non saranno più double blinded (https://www.statnews.com/.../pfizer-and-biontech-speed.../). In secondo luogo quello Pfizer, per ora, rischia di perdere anche randomizzazione e bilanciamento tra i due rami del trial.

In breve i trial vengono depotenziati, e proprio quando più è urgente saperne di più su efficacia, durata dell'immunizzazione, etc.

Non è una buona notizia e ci si ritrova, ancora una volta, a sperare in FDA (che ci si aspetta non incoraggi la cosa). Per altri sembra non ci siano problemi, in fondo si dà la vista ai ciechi...