domenica 28 febbraio 2021

VACCINI mRNA E LIPIDI: IL COLLO DI BOTTIGLIA

"Con 500 milioni si poteva avviare la costruzione di un impianto per la produzione di vaccino mRNA!"
(i 500 milioni erano "quei" 500 milioni, quelli dei mAb)
Ok. Strumento per affrontare l'emergenza? Niente affatto.
"Un polo nazionale pubblico-privato per la produzione di vaccini, che garantisca l’Italia contro ulteriori tagli nella consegna di sieri da pare delle aziende farmaceutiche. " (https://www.ilsole24ore.com/art/vaccini-mise-massima-disponibilita-governo-produzione-vaccini-ADVx5GMB?refresh_ce=1)

Ottima cosa, in generale, l'idea del polo pubblico-privato. Garanzia contro tagli di consegne dei "sieri" (sigh)? Neanche per sogno. Non solo mesi, mesi e mesi, ma se si parla di vaccini mRNA il collo di bottiglia è sempre quello: i lipidi richiesti dalle LNP (Lipid NanoParticles) di quei vaccini.
Pochi i produttori, non banale la produzione:

"Assai poche aziende nel mondo forniscono questi particolari lipidi in quantità significative e con gli standard necessari alla produzione di vaccini. Il cinque febbraio una di queste aziende, la tedesca Merck KGaA , ha annunciato che accelererà la fornitura dei lipidi per cui c'è un bisogno urgente a Biontech per la produzione del vaccino.
Merck ha detto che stanno lavorando duramente al miglioramento delle capacità produttive ... e si aspetta di aumentare le consegne di lipidi VERSO LA FINE DEL 2021" (maiuscolo mio, NdCS)
" I produttori di vaccini mRNA usano 4 lipidi per formulare le loro LNP: un lipide cationico ionizzabile che incapsula l'mRNA a carica negativa, un lipide PEGhilato che aiuta a controllare la stabilità e le dimensioni delle particelle, distearoilfosfatidilcolina (DSPC), che aiuta nella formazione della struttura della particella e colesterolo, che anch'esso contribuisce alla struttura.
I lipidi cationici sono i più importanti dei quattro, e i più complessi da produrre. Matthieu Giraud, global director del business peptidi, lipidi, e carboidrati di CordenPharma , dice che la sintesi richiede circa 10 passaggi... . Una completa campagna di produzione si misura in mesi"

Cosa se ne ricava? Che tutto il discorso su sospendere i brevetti, investiamo subito in produzione nazionale per risolvere il problema etc etc è fumo negli occhi e ideologia, alimentato dal contributo dell' incompetenza. Se chi ha il know how industriale fa una fatica bestiale ad aumentare la produzione, in quanto tempo pensate di risolvere partendo da 0? Lasciamo perdere. E mettendo mano al portafoglio per acquistare il trasferimento di tecnologia in ogni caso non saremmo più veloci di loro, anzi.

mercoledì 24 febbraio 2021

SINDROME SVEDESE



Il tema "Svezia" è ormai come un lampione ad un angolo di strada: ogni cane che passa si sente in dovere di lasciarci qualcosa (ed è il motivo per cui me ne sono tenuto lontano fino ad ora).
Tutta la storia sull'approccio a-scientifico alla pandemia della Svezia è eclatante: perché in primo luogo si pensa che la politica debba gestire la pandemia "scientificamente", quando la gestione della pandemia è un fatto politico, ovunque. E in secondo luogo l'indignazione contro le "fake news" delle istituzioni mediche del paese scandinavo sembrerebbe presupporre che invece altri governi non facciano esattamente la stessa cosa, pur raccontando storie diverse.
Quanto la pandemia sia fatto eminentemente politico lo dimostra la vicenda di Jonas F Ludvigsson.
"Jonas F Ludvigsson, pediatra presso l'Örebro University Hospital e professore di epidemiologia clinica presso il Karolinska Institute (uno degli istituti ricerca più rinomati nel mondo), ha pubblicato una lettera di ricerca online sul New England Journal of Medicine il 6 gennaio presentando dati che hanno mostrato che relativamente pochi bambini in Svezia si sono ammalati di 19 durante la prima ondata di pandemia. La Svezia è stato uno dei pochi paesi a mantenere aperte scuole e asili durante la primavera del 2020, quindi i dati sono stati tra i primi raccolti sui rischi per i bambini.
Lo studio ha rilevato che, dal 1 ° marzo al 30 giugno 2020, 15 bambini di età compresa tra 1 e 16 anni in Svezia sono stati trattati in un'unità di terapia intensiva per covid-19 o per sindrome multi-infiammatoria (MIS-C), che è stata collegata a covid -19. Ludvigsson disse all'epoca: "Questo è l'equivalente di 0,77 pazienti in terapia intensiva ogni 100 000 bambini in quella fascia di età. Quattro dei bambini avevano malattie sottostanti. Nessuno dei bambini è morto entro due mesi dal periodo di terapia intensiva".
Dopo la pubblicazione della lettera è stato bombardato da messaggi di rabbia attraverso i social media e le e-mail che criticavano lo studio e deduceva che esso e Ludvigsson erano rappresentativi della strategia di contenimento covid-19 del paese."
Nella lotta per il monopolio della narrazione sulla pandemia tutto è concesso, tutto è legittimo, per i "giusti che seguono la scienza".
E grazie a Sara Gandini per aver dato rilievo a questa vicenda.

 

martedì 23 febbraio 2021

IL TERZOMONDISMO APPLICATO ALL'OCCIDENTE

Sembra passato moltissimo tempo da quando per quasi un mese i media e tutto il resto si misero a parlare di un caso di malaria da falciparum che ebbe un esito tragico. Brillarono per "competenza" quanti si sbracciarono a dire che la malaria da falciparum era incurabile, mentre appena due anni prima una farmacista cinese, Tu Youyou, aveva avuto il Nobel per la medicina per la scoperta dell'artemisinina. Tra i suoi derivati l'artesunato, disponibile anche in supposte pediatriche, la malaria da falciparum la cura.
All'incirca a quei tempi si parlava di un vaccino antimalarico in sviluppo. E qualcuno mi chiese: ma che senso ha il vaccino se esiste un farmaco efficace? La risposta era facile: nelle zone in cui l'incidenza è maggiore ben pochi hanno i due dollari per comprarsi la pillola che risolve. Mentre invece il vaccino te lo passano gratis, e se non è lo stato è l'OMS a farlo.
Noterete che questo tipo di approccio è stato importato anche da noi, tutte le chiacchere sui "farmaci da api regine" vanno a battere lì: ci sono farmaci che lo stato non si può permettere di pagare per il comune cittadino, mentre con i vaccini nessun problema (all'incirca) .
Neanche a farlo apposta questo tipo di approccio porta con sé l'avversione agli standard della regolazione farmaceutica occidentale, quelli FDA in primis.
La cosa è stata ben rilevata per i principi attivi farmaceutici generici, quando evidentemente la compliance alle linee guida ICH (cioè alle Good Manufacturing Practices, le norme di buona fabbricazione) per OMS è un fattore accessorio, quando prequalifica un produttore: il primo criterio di giudizio è il costo del prodotto.
Guarda caso questo orientamento è diventato plateale in tempi di pandemia (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../chi-vorebbe...) quando a tratti in materia di approvazioni di farmaci più di uno ha insistentemente posto OMS al di sopra di FDA (e di EMA), attribuendogli un ruolo che, da noi e oltreoceano, non sta né in cielo né in terra.
E sempre più spesso si parla del problema di accesso a farmaci e vaccini nei paesi poveri ma mirando di fatto ai prezzi nei paesi occidentali (esempio clamoroso fu il surreale ricorso di Medici Senza Frontiere contro il brevetto europeo su sofusbuvir - Sovaldi - cioè la primissima cura per l'epatite C https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../epatite-c...)
Il modello OMS è basato su vaccini e farmaci low cost, tarato per i paesi a basso reddito. Imparatene a riconoscerne le caratteristiche, e a rendervi conto di quando gli fanno trucco e parruco per "vendervelo".

 

COVID E FARMACI: INIBITORI DI PROTEASI E "TESTATE"

 

Nell'immagine vedete un segmento di molecola identificato come warhead (testata). Cosa si intende per warhead? Un gruppo chimicamente reattivo in grado di creare legami covalenti con un aminoacido del sito catalitico (cioè il sito attivo) di una proteina, di solito una cisteina (sono i casi in cui si parla di inibizione irreversibile).
Non così succede con buona parte dei farmaci, che di solito giocano sulla capacità di "incastrarsi" nel sito catalitico, giocando su legami più deboli (tipicamente legami a idrogeno, ma si gioca anche su interazioni tra residui apolari).
Mediamente avere gruppi reattivi in un candidato farmaco non è gran che bello, perché a regola prima di interagire con la proteina bersaglio possono attaccarsi a molte altre cose: un classico esempio di farmaci con gruppi reattivi sono i cosiddetti alchilanti del DNA (https://it.wikipedia.org/wiki/Alchilanti), la prima classe di antitumorali ad essere individuata: in breve i chemioterapici più vecchi e più tossici. Ma nel nuovo millennio sono venute fuori classi di farmaci più precisi e sofisticati che fanno uso di warhead; in primis, per impatto, gli inibitori covalenti di EGFR e VEGFR, un bel passo avanti negli antitumorali targeted: si gioca sulla struttura del farmaco in modo da far sì che la testata arrivi solo dove deve arrivare (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../oncologia...).
Ma torniamo a SARS-CoV-2.
Durante la primavera del 2020 alcuni sforzi accademici per individuare inibitori di proteasi virale contro SARS-CoV-2 avevano fatto un buco nell'acqua (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../covid-19-la...), avevano usato una warhead ma anche con quella erano arrivati a un punto morto nell'ottimizzazione dell'attività dei loro composti.
Quasi un anno dopo arriva, ancora una volta su Science, il lavoro di un gruppo di accademici cinesi (https://science.sciencemag.org/.../02/17/science.abf1611...). Nel loro caso la warhead non è l'estremo tentativo per ottenere un'attività in vitro ottimale, ma è ab initio inclusa nella struttura delle molecole indagate. L'attività è buona, il modello animale c'è, staremo a vedere se mai si arriverà alla sperimentazione clinica.
Ma nel frattempo sul fronte inibizione della proteasi virale ci sono stati fatti molto più rilevanti, negli ultimi cinque mesi. Anzi UN fatto, e il fatto è PF07304814 (https://www.biorxiv.org/.../2020.09.12.293498v1.full.pdf).
Non badate al dettaglio che si tratti di un preprint: PF07304814 dovrebbe finire la fase II a breve. Questo cosa significa? Che su PF07304814 non esistono ancora articoli peer reviewed, ma FDA ha in mano una Investigational New Drug Application con i dati dello sviluppo preclinico, il dettaglio del processo produttivo e dei metodi analitici usati per il controllo della produzione e del prodotto, e su questa base di informazioni ha dato l'ok all'inizio della sperimentazione clinica. E questo è esattamente quello che accade di solito.
Tra l'altro PF07304814 non ha bisogno di incorporare una warhead nella sua struttura per avere un'attività ottimale (cose che possono capitare, se hai un certo know how quanto a chimica medicinale).
Ne ho già parlato ma lo ripeto: quello sull'inibitore di proteasi Pfizer è un lavoro importante, al di là dell'esito che avrà, perché PF07304814 nasce da una banale modifica di quello che era stato un composto Pfizer tirato fuori ai tempi della SARS del 2003. La proteasi 3CL di SARS-CoV-2 è al 96% uguale a quella di SARS-CoV-1, e i loro siti catalitici sono identici. Questo è importante perché ci dice che queste proteasi nei coronavirus "cattivi" cambiano poco o niente tra l'uno e l'altro, e quindi esibiscono una bassissima tendenza alla mutazione. Se PF07304814 non uscirà bene dalla fase II avrà comunque mostrato la strada da percorrere.

domenica 21 febbraio 2021

IMMUNITA' DI GREGGE IN APRILE?

 

https://www.wsj.com/.../well-have-herd-immunity-by-april...

Se c'è una cosa che l'ultimo anno ha dimostrato è che SARS-CoV-2 è bravo a schivare la risposta immunitaria dei soggetti suscettibili quanto la sua dinamica nella popolazione è brava ad eludere modelli e previsioni. E' probabile, perché lo abbiamo già visto, che indipendentemente da varianti e mutazioni con la tarda primavera la circolazione del virus torni ai suoi minimi, da qui a parlare di raggiunte e perenni immunità di gregge che impediscano nuove ondate epidemiche ce ne corre.
Ma tutto è centrato su "ondate epidemiche".
Ci sono stati una serie di titoli di giornali pieni di stupore, in molti luoghi: perché i casi in Canada calano? (https://www.ctvnews.ca/.../what-s-behind-the-drop-in...); perché in India i casi calano? (https://www.aljazeera.com/.../india-sees-dramatic-fall-in...)? Perché calano in USA?
La risposta dovrebbe essere ovvia: perché cala il numero dei Suscettibili, cala il numero degli Infetti, cresce quello dei Recovered (immuni all'infezione, e per chi non ha fatto caso alle maiuscole si parla di SIR).
Le varianti? Complicano il quadro. Provocheranno l'innesco di quelle che saranno nuove ondate epidemiche di un agente infettivo di fatto diverso dal precedente? Difficile dirlo. Makary sul WSJ evidenzia giustamente la memoria immunitaria, e i linfociti T. Se vi ricordate a settembre era venuto fuori che la memoria immunitaria provocata dall'infezione era solo parzialmente diretta contro la proteina spike, che è quella di cui si parla quando si parla di mutazioni e varianti: "Robusta immunità da cellule T in individui convalescenti con COVID asintomatico o moderato" (https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31008-4...). Ma parlare di immunità che non sia provocata da vaccino non è politicamente corretto, perché rimanda alla Great Barrington Declaration e quindi ai trumpiani, ai negazionisti climatici, ai FASSISTI!
Rammentate come tra 2016 e 2018 si sia parlato e sparlato alla nausea di vaccini e obbligo vaccinale: il martellamento sulla memoria immunitaria era costante. Oggi pare che per molti non esista più: conta solo la capacità di questo virus di evadere la riposta anticorpale (e di conseguenza tirare in mezzo pure gli anticorpi monoclonali anticovid, perché altrimenti non c'è gusto).
Quindi?
Quindi l'apocalisse da varianti è l'ennesima ipotesi (di un certo tipo), e la sparizione del virus con tutte le sue varianti idem. Poi occorrerebbe ricordare l'ovvio: quando i casi scendono non stanno salendo, né è sicuro che dato che scendono o sono scesi risaliranno a breve (questi sono gli argomenti propri di chi parlava di crescita esponenziale in agosto, a ottobre di recinti chiusi a buoi scappati e profetizzava a novembre di cadaveri per strada a gennaio). Dell'articolo di Makary, che merita di esser letto per intero, voglio citare un passo significativo, significativo per la "narrazione":
"Diversi esperti medici in privato si sono detti d'accordo con la mia previsione che per aprile potremmo avere assai poco COVID-19 ma mi hanno suggerito di non parlare pubblicamente di immunità di gregge perché la gente potrebbe diventarie compiacente e smettere di prendere precauzioni o rifiutare il vaccino. Ma gli scienziati non dovrebbero provare a manipolare l'opinione pubblica nascondendo la verità. Mentre incoraggiamo tutti a vaccinarsi dobbiamo riaprire le scuole e le interazioni sociali per limitare il danno delle chiusure e dell'isolamento prolungato. Piani di contingenza per la riapertura delle attività economiche per aprile possono dare speranza ai disperati e a quanti hanno fatto enormi sacrifici personali"

mercoledì 17 febbraio 2021

HERBERT DINGLE, RELATIVITA' E PRINCIPIO DI AUTORITA'

"C’è però un particolare. Dingle non era matto. Per 35 anni dal 1920 al 1955 (cioè prima quindi di cominciare la sua campagna contro la Relatività) Dingle aveva scritto, tenuto conferenze e dissertato di una teoria di cui non aveva mai capito nulla. Ed era stato lasciato fare, senza che nessuno dei suoi colleghi si accorgesse di nulla."
Storia molto interessante, quella di Herbert Dingle, e non la conoscevo.
La faccenda del principio di autorità non è precisamente ignota a questa pagina ("Nullius addictus in verba iurare magistri"), che di fatto è nata criticando il dilagare di ipse dixit troppo spesso dai piedi di argilla.
Dopodiché una riflessione sulla questione attuale "principio di autorità e dibattito pubblico" è doverosa. Perché?
Perché se si pone il problema dell'uso distorto del principio di autorità poi non si può disperatamente andare a cercare voci autorevoli o supposte tali a sostegno delle proprie tesi (semmai ci si dovrebbe concentrare sugli argomenti).
Ma la soluzione coerente, cioè restare sugli argomenti, è cosa non semplice, quando gli strumenti per affrontare gli argomenti non ci sono.
Ergo va a finire in "virologi da bar" vs "usare l'H-Index come una clava".
Lo so bene che una frazione di pubblico vuole capire le cose come stanno, sì o no, bianco o nero, e molti trovano la situazione confusa. Ma in primo luogo il mondo non è codice binario, in secondo luogo sarebbe bene che tutti si rendessero conto che il dibattito pubblico su questioni sanitarie non è "scientifico" ma politico, come succede da anni, con un parossismo specifico negli ultimi cinque. E quando arriva la pandemia, anche chi denuncia l'infodemia contribuisce a modo suo nell'alimentarla.
Piuttosto che analizzare i temi dibattuti in un'ottica "scientifica" , provate a misurarli con un metro differente. Provate a classificare le opinioni o le informazioni o la divulgazione dal punto di vista dei parametri "spesa sanitaria" o "spesa farmaceutica": vedrete che si dividono tra sostanziali "no" e "si", più o meno articolati o camuffati. Ora tra "spesa no" e "spesa sì" per quanto ci si possa produrre in distinguo, non c'è un punto di sintesi dialettica (e gli esempi eclatanti in anni recenti non mancano https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../diritto-alla...). Nota bene: quando si parla di spesa si parla semplicemente di esborso di cassa, di costi immediati.
La "sostenibilità della spesa" (cioè "spesa no") non è un criterio dibattibile: o si ritiene fondamentale, o si ritiene fondamentale il diritto alla salute.

 

martedì 16 febbraio 2021

GLI ANTIVIRALI FINTI ESISTONO SOLO NELLA MENTE DI CHI...

(... si sgola ad urlare "finti, finti!" e mentre loro urlano arriva il conte Uguccione e...
Sed paulo maiora canamus: mi ero sbagliato, AT-527 non è seconda generazione degli inibitori RdRp di SARS-CoV-2, viene da lontano e stava nella collezione di qualcuno)
La storia degli antivirali inizia sul serio a metà anni ottanta, con le vicende dell'AIDS, e un pugno di nomi compare in continuazione nei successivi trent'anni: Raymond Schinazi, Dennis Liotta, Jean-Pierre Sommadossi... (https://science.sciencemag.org/content/348/6235/622)
Farmacologi e chimici che per trent'anni, tra pubblico e privato, tra accademia e aziende, si parlano, collaborano, fondano startup, smettono di parlarsi (e comunque intascano un bel po' di soldi). Buona parte della storia vede coinvolta la Emory University e riguarda la seconda generazione di inibitori della trascrittasi inversa di HIV: lamivudina, emtricitabina, stavudina (3TC, FTC, 4dT). Tutti analoghi nucleosidici (in questa storia tutto si gioca tra analoghi nucleosidici e nucleotidici).
Nel 1998 Sommadossi e Schinazi cofondano due startup: Pharmasset e Idenix. Schinazi a capo di Pharmasset, Sommadossi a capo di Idenix. Entrambe sono focalizzate sullo sviluppo di antivirali nucleotidici, che all'epoca, come ricorda Sommadossi, erano considerati "poor science".
"Gli analoghi nucleotidici sono tipicamente pessimi farmaci: le molecole hanno molte cariche elettriche e hanno difficoltà ad entrare nelle cellule. Non è così con gli analoghi nucleosidici, che le cellule convertono in nucleotidi. Ma possono causare seri effetti tossici se finiscono nel DNA o nel RNA umano"
E questo è il motivo per cui prima di 3TC, FTC, 4dT gli analoghi nucleosidici li trovavate perlopiù in una classe di chemioterapici, gli antimetaboliti (cfr citarabina, gemcitabina, cladribina).
Come va a finire con la "poor science"? Va a finire che nel 2012 Gilead si compra Pharmasset per 11,4 miliardi di dollari, e nel 2014 Merck si compra Idenix per 3,85 miliardi.
Nel processo vengono fuori le prime vere cure per l'epatite C (Sovaldi e Harvoni), una serie di liti legali e sui brevetti, una polemica insistente sui prezzi dei nuovi farmaci.
Per ovvi motivi Sommadossi sa bene cosa sta succedendo con sofosbuvir, e nel 2012 fonda un'altra startup, Atea Pharmaceuticals, molto focalizzata: dando un'occhiata ai brevetti di Atea, l'idea è di concentrarsi su analoghi di sofosbuvir che al posto dell'uracile hanno adenine 6N sostituite, sempre mirando ad HCV. Ma con l'epatite C le cose non vanno, e poi è già arrivata la seconda generazione di inibitori di proteasi di HCV. Con la sua ventina di dipendenti, grazie ad alcune decine di milioni di finanziamenti privati, Atea vivacchia fino al 2020, quando arriva COVID-19.
Come tutti quelli che hanno qualcosa per le mani in materia di antivirali, ad Atea testano i propri composti contro SARS-CoV-2 e ne esce AT-527(https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../covid...), il cui sviluppo per epatite C si era arenato. Visto che il composto ha già al suo attivo una fase I sull'epatite, appunto, Sommadossi cerca immediatamente risorse per la fase II e le trova (nel privato): a maggio 2020 Bain Capital Life Sciences entra con 215 milioni di dollari. E la fase II parte.
In ottobre Roche paga 350 milioni upfront per i diritti dell'antivirale fuori dagli USA. Il 30 ottobre Atea viene quotata al Nasdaq. Le sue azioni vengono piazzate a 24 dollari, raccogliendo 345 milioni. Dopo un periodo di calma a metà dicembre il titolo inizia a salire fino a raggiungere gli 88 dollari del 3 febbraio 2021.
I risultati di fase II non dovrebbero tardare ad arrivare, ma c'è qualcuno che ha già incassato profitti sull'operazione.
Lo sviluppo farmaceutico è un'attività ad alto rischio: il finanziatore privato quindi si aspetta alti rendimenti, in caso di successo. I fondi privati sono costosi, molto.
Si potrebbe pensare tutto questo senza la leva finanziaria e i suoi costi? Certo che si potrebbe, ma non lo si fa. Neanche quando il pubblico interviene massicciamente (Operation Warp Speed).

 

lunedì 15 febbraio 2021

UN GRANDE CLASSICO: LA LETTERA AL GIORNALE




La lettera al giornale, o la posta dei lettori, se preferite. Magari qualcuno si ricorda gli "articoli su Lancet" che erano in realtà posta dei lettori, perlappunto...
Che questa sarebbe stata una questione politica e politicizzata s'era capito un anno fa, quando il problema era "il razzismo" e la definizione di "coronavirus cinese". Così è continuata. Nel caos massimo di questi giorni si gioca a carte scoperte, tra endorsement vari, e alla fine arriva l'inatteso (ma neanche tanto). La cosa è arrivata fin sul BMJ (https://www.bmj.com/content/372/bmj.n414/rr), e il gioco è lo stesso di sempre: colpirne uno (bamlanivimab ) per affondarne quattro (il combo Lilly - e quindi pure quello Regeneron, perché ormai il discorso è "imonoclonali").
"Da notare che questo Giulio Formoso che ha scritto la "lettera" a BMJ e' uno stretto collaboratore di Magrini (hanno pubblicato 16 lavori insieme su PubMed, piu' 20 articoli su riviste italiane citati sul CV di Formoso stesso)", mi fa presente Guido Silvestri.
Trattandosi di Cochrane Italia l'impressione è "rigorosa valutazione dei fatti". Ma anche no. l'articolo a cui ci si riferisce è il solito https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775647 . E ricordo che conclude : "Treatment with bamlanivimab and etesevimab combination therapy, but not bamlanivimab monotherapy, resulted in a reduction in SARS-CoV-2 log viral load at day 11 in patients with mild to moderate COVID-19." Nella lettera al BMJ questo viene riassunto con "no or limited impact on viral load" (bicchieri sempre mezzi vuoti).
Viene il sospetto che in realtà sia "Cochrane Italia per Magrini", visto che le carte vengono scoperte in un'altra lettera, su un giornale di diverso profilo, cioè quotidianosanità:
"C'è anche da sperare che non si approfitti di questo polverone, che sembra sollevato ad arte, per far prevalere interessi di parte e apportare ingiustificate modifiche al governo della sanità." (http://www.quotidianosanita.it/lettere-al.../articolo.php...)
Insomma, si parla di anticorpi monoclonali ma in realtà c'è da difendere Magrini, che è così rigoroso.
Tanto rigoroso che avrebbe voluto lopinavir prescritto dai medici di base (quando chiunque con una minima cognizione di causa sapeva che non avrebbe MAI potuto funzionare). Quando è toccato a lui, ammalarsi, l'ha rifiutato (https://www.corriere.it/.../io-capo-dell-agenzia-farmaco...).
C'è da difendere Magrini, che ha detto che remdesivir era di fatto irrilevante tranne poi avere la moglie trattata con remdesivir e desametasone (stesso articolo del corriere).
C'è da difendere Magrini, che ha detto sì all'interferone per poi rimangiarsi tutto.
C'è da difendere Magrini, che ha detto sì al trial con avigan, e a idrossoclorochina, ivermectina e colchicina.
C'è da difendere "la sanità seria", e "la sanità seria" la difende.
Come la difende Giuseppe Ippolito, Spallanzani, (CTS AIFA, CTS) (https://www.agensir.it/.../covid-19-ippolito-spallanzani.../ )
Non sono il silver bullet? Grazia, graziella etc...
Giriamola così: stiamo morendo di sete e c'è un bicchiere. Sembra per certi che o il bicchiere è pieno al 95% o non vale la pena bere. Mentre si continua a lavorare per soluzioni sempre più efficienti, un bicchiere pieno solo per un terzo o un quarto è da scartare? A qualcuno pare faccia proprio schifo.
Ma del resto parliamo di Ippolito, che difende anche il "vaccino italiano", per cui c'è solo "santo cortisone" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../la-propaganda...), e secondo il quale certa robaccia oltreoceano è stata approvata su ordine di Trump.
Ah, una notizia: Trump non c'è più, quindi per le prossime EUA FDA non sarà più una scusa potabile...

 

sabato 13 febbraio 2021

COVID, ANTIVIRALI: AT-527

 

E siamo a due: AT-527 è un profarmaco di AT-511, nato per il dosaggio per os (compresse o capsule). Quindi come tipologia è il secondo antivirale di questo genere in sviluppo (l'altro è molnupiravir). E' un altro inibitore di RNA polimerasi RNA dipendente (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../coronavirus...).

Un articolo su Antibiotic Agents and Chemoterapy ci offre un quadro preclinico piuttosto completo (per remdesivir lo avevamo visto nella documentazione della CMA di EMA, per molnupiravir gli articoli non contenevano questo livello di informazioni https://aac.asm.org/.../early/2021/02/02/AAC.02479-20.long).
AT-527 ha tutte le carte in regola: attività submicromolare su SARS-CoV-2 in vitro (EC50 0.47 μM), modello animale (rhesus) in cui funziona, e soprattutto arriva dove deve arrivare. Dal modello animale si prevede che un dosaggio di due compresse da 550 mg al giorno produrrà nell'epitelio polmonare concentrazioni del metabolita attivo che eccedono il suo EC90.
AT-527 lo potremmo definire il primo inibitore RdRp di SARS-CoV-2 di seconda generazione, e la sua sperimentazione clinica è iniziata a un anno dalla comparsa del virus: non so se vi rendete conto di quanto questa cosa non abbia precedenti.
E' sviluppato da Atea Pharmaceuticals, che su questo farmaco sperimentale (Investigational New Drug) ha una collaborazione con Roche, ed è in corso una fase II. Attendiamo e incrociamo le dita (queste sono cose serie, non ivermectina o che so io).
E ora una nota più tecnica.
AT-527 un N-nucleotide, come molnupiravir è un N-nucleoside, ma "gioca" su un ribosio modificato (3-metil-3-fluoro, sulla scia del celebre sofosbuvir, la prima cura per l'epatite C) e su una N6-metil-adenina: una struttura più elegante e meno problematica rispetto a quella di molnupiravir con la sua N4-idrossicitidina , che è quello che sta dietro a tutte le polemiche che ci sono state a metà 2020 sulla sua presunta mutagenicità.
In secondo luogo AT527 come remdesivir ricalca il modulo Pro-Tide (https://it.wikipedia.org/wiki/ProTide), sulla scia di sofosbuvir, remdesivir, tenofovir alafenamide.

venerdì 12 febbraio 2021

LEMALEDETTEBBASI (FARMACORESISTENZA, BATTERI, VIRUS)

Che differenza c'è tra farmacoresistenza nei virus e nei batteri? Con i virus un singolo farmaco può bloccare la replicazione di tutti i virioni tranne quelli che presentano una mutazione su cui il farmaco non è attivo. La popolazione virale resistente si replicherà e diventerà prevalente. Processo lento, molto lento con i farmaci che hanno come bersaglio le proteine non strutturali del virus, che invece può essere molto veloce quando il bersaglio sono le proteine esterne (vedasi alla voce influenza e amantadine).
I batteri invece, che rispetto ai virus hanno il vantaggio di essere vivi, hanno elaborato tattiche "di gruppo": allo stesso tipo di meccanismo di insorgenza di resistenza nei virus se ne sovrappone uno estremamente insidioso. Si parla di "trasmissione orizzontale della resistenza". In pratica se un batterio diventa resistente al farmaco X e la proteina che lo rende resistente è codificata in un plasmide, tac: inizia a "passare parola". Il plasmide che codifica la resistenza passa ad altri batteri che a loro volta lo replicano e lo passano ad altri. E ormai esistono plasmidi che non codificano una singola resistenza, ma ne "impacchettano" diverse (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3394789/).
Da questo si ricava che
1) antivirali e antibiotici sono film completamente diversi
2) mirare alle proteine esterne di un virus (il famoso spike, per esempio) è bene (anticorpi monoclonali), mirare a più proteine esterne sembra meglio (cocktail di mAB, perché i virus non sono batteri, e la multiresistenza è un processo relativamente lento)
3) mirare simultaneamente a proteine esterne E interne può essere sensato, se hai strumenti con cui puoi farlo: nel famoso cocktail di Trump ci stavano gli anticorpi Regeneron E remdesivir (cioè un farmaco che mira alle proteine esterne e uno che mira alle proteine interne).
4) L'uso di anticorpi monoclonali può accelerare le mutazioni dello spike di SARS-CoV-2? E' da vedere. Vengono postati e ripostati dei risultati IN VITRO ottenuti con plasma iperimmune. Cosa succeda in vivo e nell'uomo è un altro discorso. Quelle che abbondano sono le illazioni, come quelle che giravano in primavera secondo cui l'uso di inibitori RdRp (come remdesivir) avrebbe accelerato il tasso di mutazione del virus, e non si è visto niente. Certo, proteine esterne e interne del virus sono faccende diverse, come già detto, ma se si volesse DAVVERO vedere come stanno le cose i test in vitro per rilevare le mutazioni indotte dovrebbero essere fatti con i vari mAB e loro cocktail. E come si può ricavare dal pregresso avventurarsi in affermazioni aprioristiche sulla base di dati limitati non ha molto senso: "Il mAb RSV Synagis è stato usato con sucesso per decenni senza l'emergere di resistenza clinicamente significativa. E più recentemente un singolo mAB antiebola (mAb114) ha dimostrato un'efficacia terapeutica simile a quella del cocktail di tre anticorpi di ZMapp (EB3)" (https://www.nature.com/articles/s41587-020-0732-8). In breve, l'unica è verificare bene e sul serio. Non dubito che sia Regeneron che Lilly abbiano dati sulla resistenza indotta dai loro anticorpi, ma faccio notare che un'azienda non è assimilabile a un gruppo universitario: non vive per pubblicare, e i suoi dati li trasmette al regolatore di riferimento.
In breve in tutta questa storia non è banale distinguere nelle opinioni contrarie tra quelle fondate e quelle ispirate dall'ormai classico pregiudizio anti-antivirali.
PS: Tutti questi discorsi sono completamente inutili, e sottolineo completamente. Il conflitto in corso è sulla narrazione, una certa narrazione sta perdendo terreno e lotta con le unghie e con i denti per recuperarlo (leggasi: con qualsiasi strumento utile, sia fondato o no). Sui dati DISPONIBILI inerenti gli anticorpi monoclonali non c'è niente da dire: il cielo è azzurro e siamo tutti d'accordo. Il punto è che dal fatto che il cielo sia azzurro vengono tratte conclusioni diametralmente opposte. Ah, perché Plauto? Così, in generale, a pelle: lemaledettebasi spesso sono un optional tra i "titolati".

RASSEGNARSI? MA RASSEGNATEVI VOI (UNA NOTA POLITICA)

(Perché politica? Perché è inutile parlare di NEJM o Lancet quando prima di ogni altra cosa contano gli indirizzi di politica sanitaria - il funerale del "dibattito scientifico" è stato celebrato verso la fine di agosto, in forma privata)
Sono passati più di sei mesi quando qua sopra, per quel che potesse valere, scrissi che nel clima del momento e non solo Pillole di Ottimismo era un'iniziativa che ritenevo opportuna, anzi, benvenuta (e la cosa non fu senza conseguenze).
Perché benvenuta? Perché la "nuova normalità" puzzava, e si sentiva da lontano: puzzava di rassegnazione. E di qualcos'altro: sarà un caso, ma i nuovonormalisti parlavano di crescita esponenziale in agosto (mentre cominciò ad ottobre) e di "recinto chiuso a buoi scappati" con i nuovi lockdown autunnali (e i casi iniziarono a scendere).
Insomma la "nuova normalità" quando sbaglia, sbaglia sempre nella stessa direzione, e chi vorrebbe comunicare la complessità con la complessità pare avere un pessimo rapporto.
Per l'ennesima volta lo ripeto: mai prima, nella storia, c'è stata una risposta così veloce in termini di nuovi strumenti per affrontare una pandemia. Mai, e non temo smentite (se non da gente con la lingua di svariati ordini di grandezza più estesa della propria capacità o onestà intellettuale). Non solo i vaccini mRNA: utili strumenti per trattare gli ospedalizzati sono stati individuati da subito, o quasi. Grazie a una concezione strategica dei rischi pandemici fin da gennaio 2020 NIAID (Fauci) in USA collaborava con Gilead su remdesivir e a ruota BARDA con Emory su molnupiravir. A marzo veniva individuato l'asse IL-6/JAK come più promettente per il trattamento dei casi COVID gravi (separatamente i tentativi con tocilizumab, ruxolitinib e baricitinb convergevano su questo punto, desametasone e i deidrocortisoni sono venuti fuori un po' per caso). In capo a qualche mese sarebbero arrivati i primi anticorpi monoclonali (in primis quelli Regeneron). Impensabile, e non nel 1918, ma neanche con la SARS del 2003.
Quanto a farmaci le soluzioni potenziali per la riduzione del danno c'erano, e in emergenza erano da usare. Oppure no.
Questa è stata la prima e più determinante divergenza di orientamenti sugli indirizzi di politica sanitaria. In USA si è deciso per il sì, in Europa per il "ni", in Italia per il "vediamo,no, forse, domani".
Chi ha pensato che fossero da usare partiva dal razionale farmacologico (ma il razionale farmacologico pare che per molti sia qualcosa di completamente esoterico, invece https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../il-foyes-e-i...), gli altri partivano da... boh. Evidence Based Medicine, dicevano, perché anche in emergenza c'è tempo, tutto quello che serve e anche di più. E lo dicevano per esempio nel CTS AIFA mentre sotto i loro occhi venivano somministrati fiumi di lopinavir (razionale nullo e, guarda caso, effetto nullo. ma ricordo che il DG Magrini lo voleva prescrivibile dai medici di base). E poi sì a idrossiclorochina (con varie giravolte), alla sperimentazione di avigan e alla valutazione di colchicina e ivermectina (al cui confronto avigan ha un razionale solido, per capirsi), sempre sotto gli occhi del CTS di AIFA e con il placet del suo DG, perché la serietà è una cosa seria per davvero.
Con queste premesse era impossibile che la recente inversione di marcia sugli anticorpi monoclonali non finisse in gazzarra mediatica. E specialmente perché la cosa è associata a Guido Silvestri (bersaglio da mesi di una polemica costante per la faccenda di Pillole d'Ottimismo).
Non in nome dell'ottimismo, ma contro la rassegnazione, ritengo la sua iniziativa sugli anticorpi monoclonali importante e meritoria, perché ha ottenuto un un cambio di indirizzo politico, scompaginando un pessimo governo della politica farmaceutica italiana. E non perché sicuramente i mAB funzioneranno (alcuni sì, magari, alcuni no, vedremo), o perché cambieranno il corso dell'epidemia (figuriamoci).
In primo luogo perché di fatto si fanno proprie tre EUA di FDA ed è la prima volta che succede: quando nello scorso giugno, sulla scia di FDA, EMA concesse una CMA a remdesivir, AIFA di fatto fece finta di niente.
L'iniziativa di Silvestri è benvenuta perché rompe il muro di gomma dei fautori del new normal, per cui quanto a innovazioni in materia di farmaci è sempre la stessa storia: quando c'è di mezzo qualcosa di ancora sotto brevetto anche questa volta facciamo un'altra volta. Ma sempre sottolineando il numero di morti per COVID ogni settimana.
 

 
 
 

mercoledì 10 febbraio 2021

DIRITTO ALLA SALUTE? MA ANCHE NO

 



“La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell’individuo ed interesse della collettività, e garantisce cure gratuite agli indigenti": così l'articolo 32 della nostra costituzione.
Ma quando si parla di farmaci questo diritto viene garantito? Da anni la risposta è semplice: no.
Nel 2017 sofusbuvir e ledipasvir erano stati approvati ormai da 3 anni, cioè da tre anni esisteva la cura per l'epatite C. Non una nuova terapia, proprio la cura, una vera, autentica cura. E la situazione da noi quale era?
"L'epatite C è un'infiammazione del fegato causata dall'hepacivirus (Hcv) che nel lungo periodo porta a cirrosi e carcinoma epatico e in Europa questa patologia è la causa principale di ricorso al trapianto di fegato. Dal 2014 in Italia è disponibile il farmaco antivirale Sofosbuvir, noto come Sovaldi, che con un breve trattamento debella la malattia, ma viene venduto al prezzo di 45 000 euro. Questo farmaco viene prescritto gratuitamente ai pazienti in gravi condizioni, 63 000 in questi 2 anni, mentre gli altri 300 000 italiani malati sono costretti a scegliere se aspettare in lista d'attesa l'accesso alle cure gratuite del sistema sanitario nazionale, oppure se procurarsi il farmaco anti-epatite all'estero, in particolare in India e in Egitto, dove viene venduto per 700 EUR."(https://www.europarl.europa.eu/.../E-8-2017-000296_IT.html)
Fu una situazione del tutto inedita, e frutto di una precisa scelta politica (prima i gravi,e un po' alla volta , anche se sui gravi con il fegato ormai compromesso i benefici erano relativi). Le cifre sembravano folli (45.000 eur a trattamento), ma in realtà AIFA aveva spuntato uno dei prezzi più bassi, "15.000 euro a trattamento, poco più di quanto costava un trattamento con interferone pegilato e ribavirina solo 3-4 anni fa. Con differenze abissali: con Interferone si riusciva a curare a malapena circa il 50% dei pazienti, (quindi uno spreco di denaro enorme), con i nuovi farmaci ne curiamo quasi il 100%" (https://www.quotidianosanita.it/scienza-e.../articolo.php...). Ma le polemiche furono lunghe e accese e il mito della pillola che costava più del platino prese piede, mescolando a casaccio vicende USA (chi non aveva assicurazione sanitaria non aveva accesso) con quelle europee, dove in teoria il problema dell'accesso non sarebbe dovuto esistere.
Si è trattato di uno snodo storico, nella politica farmaceutica italiana, che portò alla creazione obtorto collo del Fondo Farmaci Innovativi. Nulla sarebbe più stato come prima.
Perché si verificò?
Perché l'innovazione costituita dalla cura andava contro una politica di segno preciso (taglio della spesa farmaceutica pubblica) che aveva dato risultati spettacolari (e esiziali per i cittadini): in 11 anni tra 2005 e 2016 la spesa farmaceutica dello stato era stata ridotta del 70% ((https://forward.recentiprogressi.it/.../il-valore-del.../).
(Uno degli effetti collaterali invisibili di questo processo è stato un profondo impatto negativo sulla realtà industriale del paese, ma è una cosa a cui nessuno pensa e che in fin dei conti ha riguardato pochi soggetti, peggio per loro).
Lo ripeto chiaramente: questa è l'UNICA vera chiave di lettura per il tema COVID e farmaci in Italia.

CHI SONO? UNO COME TANTI (O POCHI)

Con una laurea in Chimica Industriale (ordinamento ANTICO, come sottolineava un mio collega più giovane) mi sono ritrovato a lavorare in ...