E' NATO IL VACCINO ANTI ALZHEIMER. DAVVERO?

https://www.repubblica.it/salute/2025/05/07/news/alzheimer_demenze_vaccini_cervello_neurologia-424170662/

La prima cosa che mi è venuta in mente è che qualcosa del genere l'ho già sentito. La storia della comunicazione della ricerca pubblica e accademica sui vaccini anti Alzheimer è molto lunga ed è una storia di promesse non mantenute (come quella dello sviluppo farmaceutico industriale dove però le promesse erano perlopiù fatte agli azionisti e non al grande pubblico) . 

Il vaccino anti Alzheimer era già nato, nel 2007, in Giappone:

 

https://www.reuters.com/article/economy/alzheimers-vaccine-works-on-mice-japan-scientist-idUST199404/

Poi nel 2012, in Italia

https://www.osservatoriomalattierare.it/alzheimer/1592-alzheimer-cnr-brevetta-vaccino-contro-gli-accumuli-di-beta-amiloide-nel-cervello

Poi nel 2023, di nuovo in Giappone:

https://gizmodo.com/japan-experimental-alzheimers-vaccine-is-promising-1850700985

 

In cosa differisce il vaccino dell'università del New Mexico dagli altri? In ben poco. E finora dopo ogni annuncio, da quasi 20 anni, niente si è materializzato. Per quale motivo?

La cosa riguarda l'ipotesi amiloide  (e per quanto anche dell'anti Alzheimer della Fondazione Montalcini, dopo un certo clamore mediatico, nessuno ha sentito più parlare). 

Tutti i precedenti vaccini (sperimentali) erano anti beta amiloidi. E negli ultimi 20 anni la sperimentazione clinica di farmaci anti-amiloidi è una storia di dolorosi e costosissimi fallimenti. Ma non c'erano in ballo solo gli anti amiloidi, la storia riguarda anche i trattamenti anti tau, usati in combinazione con gli anti amiloidi o da soli.

Il nuovo vaccino del New Mexico non è anti beta amiloidi ma anti tau. Cioè dovrebbe funzionare con un meccanismo coprotagonista di 20 anni di fallimenti clinici. Non solo direi, come si dovrebbe dire sempre, che essendo una ricerca in fase preclinica è troppo presto per dire "C'è un vaccino" (o "C'è un farmaco). Ma è molto probabile che la sperimentazione nell'uomo non ci sarà mai. Perché nonostante alcuni eventi inizialmente promettenti (Aduhelm, poi ritirato dal mercato, e Lecanemab) ogni entusiasmo o speranza è stato ridimensionato dalla bassissima efficacia associata a costi molto alti.

La situazione non è cambiata, per la sperimentazione clinica servono molti soldi (decine di milioni per arrivare solo alla fase I) ed è improbabile che un soggetto decida per un simile investimento, esaminando la storia precedente: nessuno dei vaccini che furono annunciati è mai arrivato alla fase III della sperimentazione clinica a causa della loro inefficacia e in un caso la sperimentazione venne interrotta per gli effetti collaterali (infiammazione cerebrale). Improbabile che, oggi qualcuno voglia imitare non solo Ely Lilly, che su beta amiloidi e tau ha bruciato miliardi di dollari, ma anche Biogen (per cui Aduhelm non è stato esattamente remunerativo).

Quello che avvilisce nel titolo di Repubblica è che dà ad intendere che questo vaccino presto ci sarà, dando false speranze a centinaia di persone che la tragedia dell'Alzheimer in famiglia l'hanno già conosciuta e temono per le proprie condizioni in età avanzata a causa della predisposizione ereditaria. 

I NOBEL, LO SQUALO, I TRAFFICI CON FDA E ALLA FINE PAGANO I SOLITI

https://www.fiercepharma.com/pharma/biogen-kicks-1000-layoffs-ceo-viehbachers-complete-redesign-biotech

C'erano una volta Kenneth Murray (Università di Edinburgo), Philip Allen Sharp (MIT), Walter Gilbert (Harvard), Heinz Schaller (Heidelberg) and Charles Weissman (Zurigo). Erano tutti biologi. Gilbert e Sharp ebbero il Nobel per Chimica 1980 per il lavoro sul sequenziamento del DNA. Lunga storia quella dei Nobel per Chimica assegnati ai biologi. Tra gli effetti collaterali della coabitazione di chimici e biologi in un solo Nobel, provocata dal fatto che non esiste Nobel per la biologia, c'è forse una diffusa convinzione che le due categorie siano fondamentalmente intercambiabili, cosa del tutto assurda. Sharp ricevette il Nobel per la Medicina nel 1993, per la scoperta dei geni a struttura discontinua. Questo gruppo di biologi fondò Biogen, che sviluppò Interferon alfa-2b, universalmente noto come "l'interferone", approvato per la prima volta da FDA nel 1996, commercializzato da Schering-Plough (poi sono arrivate la versione pegilata e i biosimilari, ma questo è un altro discorso).

Nel 2003 Biogen si fonde con la californiana IDEC. IDEC aveva sviluppato rituximab, il primo anticorpo monoclonale antitumorale, approvato da FDA nel 1997. E non passa molto tempo dalla fusione che inizia una delle vicende  di cui più si è parlato nell'ambito dell'industria farmaceutica nel primo decennio del secolo: Biogen IDEC finisce nel mirino di Carl Icahn. Icahn è uno dei più noti corporate raider (Gordon Gekko in Wall Street di Oliver Stone è l'immagine di raider più nota al grande pubblico). La vicenda è stata piuttosto lunga e fu seguita pure da Nature (https://www.nature.com/articles/4531149a).  Il primo decennnio del secolo è stato caratterizzato dalla grande crescita delle biotech classiche, cioè di aziende che sviluppavano farmaci biotecnologici (principalmente mAB, anticorpi monoclonali). Le grandi farmaceutiche globali erano rimaste indietro al riguardo e si stavano mettendo in pari con acquisizioni e fusioni - l'episodio più rilevante fu la completa acquisizione di Genentech da parte di Roche nel 2009. 

Si può pensare che Icahn volesse ripetere in grande con Biogen quello che aveva testato con Medimmune: aveva rastrellato azioni e poi aveva forzato il consiglio di amministrazione a vendere a Astra Zeneca, che aveva sborsato ben 15 miliardi di dollari. L'acquisizione da parte di Icahn dell'1% delle azioni di Biogen aveva evidentemente un simile scopo, ma la manovra non andò liscia perché il magement Biogen mise su una resistenza piuttosto efficace. Piuttosto efficace ma non risolutiva: dopo due anni, nel 2010, viene firmata una sorta di pace (https://www.reuters.com/article/us-biogen-idUSTRE62L30920100322). Ma non si tratta di una sconfitta di Icahn, anzi: la pace porta a 3 i membri del consiglio di amministrazione designati da Icahn che in breve riesce anche ad imporre il CEO, George Scangos. Scangos "riplasma" la compagnia. Siamo nel momento dei grandi sforzi in campo Alzheimer basati sull'ipotesi amiloide (citofonare Eli Lilly) e con una mossa molto icahniana Scangos molla il 40% della pipeline Biogen per rifocalizzare l'azienda in una sola area terapeutica: sistema nervoso centrale e nello specifico malattie neurodegenerative. A questo riguardo il Wall Street Journal parla di "decimazione della pipeline" (https://www.science.org/content/blog-post/biogen-decimated-pipeline). E a stretto giro taglia pesantemente la ricerca e sviluppo (https://www.fiercebiotech.com/r-d/biogen-spells-out-its-moonshot-r-d-strategy-amid-deep-cost-cuts), inviando 800 buste rosa. Scangos se ne va l'anno dopo. A parte i tagli il suo regno è caratterizzato dall'approvazione di Tecfidera, cioè il dimetilfumarato per la sclerosi multipla, storia nel suo complesso piuttosto triste (https://www.npr.org/sections/health-shots/2013/10/28/241365414/unlikely-multiple-sclerosis-pill-on-track-to-become-blockbuster). Verrebbe da pensare che Icahn con i suoi avesse intenzione di replicare il colpaccio Medimmune, Ma purtroppissimo la frenesia anti amiloide si stava sgretolando sotto il macigno delle evidenze cliniche.

I miliardi bruciati da Lilly nei trial dei suoi anticorpi anti beta amiloidi non avevano dato alcun risultato e Biogen si ritrova con una pipeline principalmente focalizzata su quella roba lì, che va avanti a fatica, senza nessuno a cui vendere asset che avrebbero dovuto essere tra i più "caldi" del momento. E si arriva alle vicende più recenti, con il breve periodo di Janet Woodcock acting commissioner di FDA. Sono i tempi della coda di COVID19; dopo aver aspramente criticato le ingerenze di Trump in FDA i democratici vincono le presidenziali, inizia l'amministrazione Biden. E a FDA c'è un vero e proprio terremoto (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/09/maretta-fda.html). Non so se quello che ha fatto più rumore sia stata la faccenda dei booster dei vaccini anticovid (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/09/non-andartene-docile-in-quella-buona.html) o l'approvazione  del primo anticorpo anti beta amiloidi da parte dell'agenzia, Aduhelm, perlappunto un prodotto Biogen (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/06/un-sistema-che-funziona-nonostante-tutto.html). L'approvazione di Aduhelm venne fuori dopo lunghi rapporti irrituali, per usare un eufemismo, tra il capo delle neuroscienze a FDA e l'azienda. Ma la povera Woodcock non ne sapeva niente perché non era nel loop, proprio lei, alla testa dell'agenzia. Aduhelm, tra polemiche sul suo prezzo e critiche alla sua efficacia, non è diventato il blockbuster che qualcuno sperava. E oggi siamo di nuovo a un sostanzioso pacchetto di licenziamenti in casa Biogen. Pagano sempre i soliti.

TOPPANE UN'ALTRA, CICCIO (ENNESIMA DI N)

 

https://tinyurl.com/bdzmnbc3

Eh, la fretta di quelli che applaudono questo o quello - niclosamide e colchicina in funzione antiCOVID etc . Anvedi iscienziati e tutto il resto dell fauna mediatico/social tricolore.

Biogen ebbe approvato il suo anticorpo anti beta amiloidi, tra una tempesta di polemiche oltreoceano (https://edition.cnn.com/2022/12/29/health/biogen-aduhelm-alzheimers-drug-investigation/index.html) e in Italia qualche applauso di gente rubata allo straccio e al secchio per per pulire i pavimenti.

Oggi siamo all'inchiesta del congresso USA sugli "estremamente atipici legami" tra FDA e Biogen, e purtroppo, nei fatti, la cosa finisce nel nulla. Ma di solito questo tipo di storie oltreoceano non finiscono così. Nello stivale invece si fa commedia lowbrow anche con i farmaci e la loro approvazione. 

Comunque, riguardo le meraviglie dell'eccelsa gestione di Janet Woodcock, che era già stata commissioner di FDA  alle origini della crisi degli oppiacei:

I revisori statistici a FDA erano a i ferri corti con Dunn (Head della neurologia dell'Agenzia, NdCS) e con l'azienda e la sua interpretazione dei risultati dei trial che hanno portato all'approvazione di Aduhelm, primo della sua classe,
“Riguardo la disputa scientifica tra l'Ufficio Neuroscienze e il team statistico della Divisione Biometria non sono stata coinvolta abbastanza in tempo nel processo, rendendo difficile il coinvolgimento della catena di gestione prima della riunione dell'Advisory Committee meeting,” Questo riconosceva FDA in una review interna, secondo i documenti rilasciati dal comitato.

Ovvero "Purtroppissimo mi hanno inserito nel loop in ritardo". Che disdetta.

La Woodcock, che era provvisoria e che non è mai stata presentata al Senato per la convalida della sua nomina, è stata rimpiazzata qualche mese fa. Non troppo presto, si direbbe.

ALZHEIMER - LE CONSEGUENZE DI ADUCANUMAB

https://endpts.com/veteran-amyloid-champion-helps.../

FDA ha approvato aducanumab con un'approvazione accelerata (https://www.fda.gov/.../info.../accelerated-approval-program). Cioè basata su un endpoint secondario (la riduzione delle placche amiloidi) con lo sviluppatore che si impegna a proseguire i trial per dimostrare l'utilità clinica.

Il problema dello sviluppo di farmaci per l'alzheimer è che fino ad oggi farmaci sperimentali che riducevano le placche non sono mancati, ma il beneficio clinico non si è mai visto (tra anticorpi anti-betaamiloidi e inibitori di gamma secretasi a Eli Lilly ne sanno qualcosa, visto che ci hanno bruciato circa quattro miliardi).

Sulla vicenda aducanumab stanno venendo fuori gli scheletri dagli armadi (https://www.statnews.com/.../biogen-fda-alzheimers-drug.../) e Billy Dunn (capo neuroscienze a FDA) e Janet Woodcock, che guida l'agenzia, oggi sono sulla sedia dell'imputato (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../un-sistema-che...), anche se ad ora, nonostante tutto, non si può parlare di illeciti: formalmente l'azione dell'agenzia è stata perfettamente legittima (beh, forse per Dunn non proprio).

Ma questa approvazione accelerata è stata un evento di tale portata che a Endpoints ormai parlano del suo fallout (https://endpts.com/roche-reportedly-mulls-filing.../): tutti quelli che avevano anticorpi anti betaamiloidi incagliati o messi da parte per i soliti motivi (mancanza di beneficio clinico) ora li ritirano fuori, e il motivo è chiaro: "Date un'approvazione accelerata a farmaci che riducono le placche amiloidi? Beh, anche il nostro lo fa".

E non si parla solo di Roche, che nel frattempo fa fuori 400 posizioni nella ricerca e sviluppo (https://endpts.com/roche-reaches-out-once-again-for-the.../): tornano in campo i veterani dell'ipotesi amiloide, e vengono ricoperti di soldi (https://endpts.com/veteran-amyloid-champion-helps.../).

 

UN SISTEMA CHE FUNZIONA, NONOSTANTE TUTTO?

https://www.fiercepharma.com/.../sen-manchin-calls-for...

La Woodcock sta guidando FDA "ad interim": nominata da Biden, non è ancora stata approvata dal Senato, come previsto dall'ordinamento americano. L'approvazione di Aducanumab, il farmaco per l'alzheimer di Biogen, ha lasciato un lungo strascico (questo l'ultimo episodio https://endpts.com/senators-call-for-hearing-to-examine.../).

E' stata forse la prima volta che FDA approva contro il parere unanime del comitato indipendente di esperti, e di sicuro la prima volta che approva contro il parere del comitato E contro il parere dei propri statistici che avevano vagliato i dati dei trial (https://endpts.com/biased-and-misleading-no-holds-barred.../).

Insomma, sembra che la Woodcock abbia nella migliore delle ipotesi fatto finta di niente mentre qualcuno ai vertici di FDA andava avanti contro il parere della stessa agenzia.

Joe Manchin, senatore democratico, ha chiesto la rimozione di Woodcock. E in ogni caso a distanza ormai di mesi di un passaggio della acting Commisioner in senato non se ne parla proprio, tuttora.

La nomina della Woodcock aveva ricevuto molte critiche a causa della sua nomea di "facile alle approvazioni" e del ruolo che le è stato attribuito nella genesi della crisi degli oppiacei (https://www.theguardian.com/.../fda-janet-woodcock...).

 

ALZHEIMER - L'ULTIMO CHIODO SULLA BARA DELL'IPOTESI AMILOIDE, MA "PER FORTUNA" C'E' CHI ARRIVA CON UN VACCINO

Il miglior commento che ho letto al riguardo è una barzelletta. E' notte, e c'è un tipo che cerca per terra sotto la luce di un lampione. Un passante lo nota e chiede: "Scusi, che fa?". "Ho perso le mie chiavi, e le sto cercando". "Ma le ha perse qui?" "No, ma qui c'è più luce per cercare".

L'ultimo inibitore di beta secretasi di Lilly/AZ affondò in fase III. L'ennesimo buco nell'acqua per farmaci anti alzheimer basati sull''ipotesi amiloide (la malattia è causata dalle placche amiloidi che si accumulano nel tessuto cerebrale).
(https://endpts.com/phiii-alzheimers-drug-goes-bust-and-a-major-setback-at-eli-lilly-and-astrazeneca-may-doom-the-class/)
E che dichiarazione arrivava da Lilly?

“Despite this latest setback, Eli Lilly remains committed to plunging through this concrete wall headfirst. This is a sad day for our WallBreaker 2020 program, and some of our longtime head bashers will recall similar periods during SkullButt 2012 and ConcreteCracker 2016. But we continue to believe that the only way past this wall is straight through it, with all the force that our craniums can bring to bear."

Continueremo a dare testate in questo muro di cemento... perché dopo tutti questi fallimenti nessuno ha lavorato più di noi a diretto contatto con l'ipotesi amiloide. Ok. Ma :

inibitore di gamma secretasi fallito in fase III nel 2010
anticorpo anti beta amiloidi, solanezumab fallito in fase III nel 2012
inibitore di beta secretasi fallito in fase III nel 2013
ancora fallimento di solanezumab in altro trial di fase III nel 2015 e nel 2016
altro fallimento di inibitore di beta secretasi nel 2018

Se erano arrivati al bandolo della matassa forse avremmo visto qualcosa (e loro avrebbero risparmiato una decina di miliardi o giù di lì).
Ma il punto è che anche tutti gli altri hanno fallito, sull'ipotesi amiloide. Pfizer ha mollato l'area l'anno scorso dopo il suo ultimo fallimento.

Forse sarebbe ora di ripensare il tutto, e da zero. E invece no...
Il pubblico (e chi assegna i grant) ha la memoria corta, e cosa c'è di meglio che ravvivare un minimo di interesse su un'ipotesi non esattamente di successo (anzi) con un vaccino sperimentale, che ha successo nei topi?
Ecco, mai lavorato su malattie degenative del CNS, ma avendo parlato con qualcuno che ci lavorava mi ricordo bene la lamentela sull'assenza di modelli animali affidabili. Ma va benissimo: le terapie per l'alzheimer dopo anni e anni offrono come panorama un vasto cimitero di programmi basati sull'ipotesi amiloide dove c'è ancora posto per un vaccino che probabilmente non vedrà mai la fase I.

https://www.wired.it/scienza/medicina/2018/11/27/alzheimer-vaccino-topo/