mercoledì 22 gennaio 2020

ANTIVIRALI CONTRO I CORONAVIRUS, COME SIAMO MESSI? MALE, MOLTO MALE




Lo stato dell'arte della ricerca su antivirali contro i coronavirus è avvilente.
Ho come l'impressione che la maggior parte delle strutture nell'articolo venga da ricerca accademica, perché è un po' difficile che al di fuori di quell'ambito qualcuno possa prendere sul serio inibitori di un enzima con ki dell'ordine di micromoli, decine di micromoli o centinaia di micromoli. Sarebbero in buona parte scartati anche come hit, punto di partenza su cui lavorare.
Fondamentalmente sono stati individuati inibitori di proteasi, inibitori di elicasi e entry inhibitors.
Quanto individuato finora delle ultime due categorie di base è da lasciar pardere. E per quel che riguarda la prima ci sono problemi abbastanza seri: siti altamente reattivi, composti metabolicamente labili (trifluometilchetoni, esteri di N-idrossiammine), complessi di zinco che a un primo sguardo dicono pessima farmacocinetica.
C'è un unico inibitore di proteasi che potrebbe avere un futuro, C.
Quel che risulta abbastanza chiaro è che sul tema non sono stati profusi sforzi significativi ( e parlo di risorse, fondi, soldi).
Due possibili direzioni dell'azione.
 
La prima la strada di WHO, dei consorzi pubblico-privati tipo quello per la TBC, delle ONG etc: e tra una ventina d'anni, forse, avremo qualcosa che più o meno funziona, magari malino, ma meglio che niente.
 
La seconda strada: che il pubblico metta soldi veri come hanno fatto gli USA con peramivir: e con fast track e tutto il resto magari in cinque anni verrà fuori qualcosa di decente.

martedì 21 gennaio 2020

L'ITALIA E IL CONTINENTE VISTI DA OLTREMANICA (PHARMA)

Dicevano che le farmaceutiche globali erano in fuga dal Regno Unito, dicevano, per via del Brexit, dicevano. Apri la mail e trovi questo:


Roche è globale e svizzera. Che motivi avrà mai per assumere in UK? Autolesionismo?

Una decina di anni fa in UK per il chimico farmaceutico e la ricerca e sviluppo nel campo le cose non andavano bene. L'ultima fase della mostruosa ristrutturazione della farmaceutica mondiale aveva colpito, duramente quanto in Italia: Pfizer aveva di fatto smantellato il suo sito di Sandwich (https://www.bbc.com/news/uk-england-12338458), GSK aveva ristrutturato, meno che in USA e nel continente, ma comunque in modo pesante (e non è che abbia smesso http://www.pharmafile.com/news/518984/gsk-cut-almost-200-jobs-uk-site). L'onda d'urto dela fusione Pfizer-Wyeth si era fatta sentire come ovunque.
La crisi aveva coinvolto tutta la chimica britannica in senso esteso: alcune università (anche grandi) avevano chiuso i corsi di laurea in chimica. L'indotto della farmaceutica e della ricerca era stato scosso da fusioni, vendite e tutta questa serie di cose. Si sarebbe detta una faccenda definitiva.

Dieci anni più tardi il paesaggio è completamente cambiato. Diverse piccole CRO (Contract Research Organization) sono cresciute e al momento si stanno ancora espandendo. E anche alcune grandi pharma assumono. Un'inversione di tendenza significativa sia qualitativamente che quantitavamente.
Per dire, per la prima volta il biennale Nordic Process Chemistry Forum non si terrà in paese nordico, ma a Belfast.
Certo, il paesaggio è molto diverso da quello di 20 anni fa.
" A metà anni 90 c'è stata gente con due banchi piastrellati che ha avuto contratti con Merck, e si sono fatti d'oro". Così un responsabile di impianto pilota poco sopra i 30 se ne uscì in una conversazine col sottoscritto, all'inizio del secolo. La situazione sembrava ottima, proiettata in avanti. Mi ritrovavo in un ambiente dove tra i quadri tecnici più o meno alti e pure tra i dirigenti (per tacere degli associati alla direzione) la fascia d'età 30-40 era ben rappresentata. Le dirigenze erano comunque appannaggio prevalente di 50-60enni. Il ricambio generazionale c'era stato ed era andato tutto sommato piuttosto bene. I budget erano piuttosto adeguati, anche se non favolosi come nel decennio precedente. I soldi continuavano a girare, e girando producevano l'attività che mandava avanti le pipeline della ricerca e sviluppo. Il motore della deflazione però iniziò ad andare ai massimi regimi con l'ingresso della Cina nel WTO (2001) e l'ascesa dei grandi sweatshop cinesi (WuXi AppTec il più noto). Una stagione di grandi risparmi e scarsissimi risultati. Comunque per dare un'idea quantitativa del settore una delle più grandi CRO globali in circolazione, l'americana Aptuit (quella che si era comprata l'ex centro ricerche GSK di Verona), è passata ai tedeschi di Evotec per 300 milioni di euro nel 2017. Come riferimento possiamo prendere Rottapharm-Madaus (farmaceutica italiana con ramo tedesco, con un fatturato che era arrivato a due miliardi di euro): in crisi, passò di mano per circa un miliardo.


Gli stipendi nello CRO britanniche sono abbastanza bassi (ma più alti di quelli italiani di 20 anni fa nel settore) e il turnover è abbastanza alto. Però è un paesaggio vitale, mentre nel continente l'atmosfera è cimiteriale. Un indicatore è costituito dagli annunci su Linkedin: le posizioni aperte sul continente sono una frazione di quelle aperte in UK - il continente "compensa" con stipendi lordi più alti, la tassazione è più alta ma in alcuni limitati casi sono più alti anche gli stipendi netti.
Altro piccolo ma rilevante particolare: da noi le risorse umane e le agenzie di reclutamento sono sempre state impegnate nella ricerca dell'unicorno, il mitico neolaureato 25enne con 5 anni di esperienza industriale (e all'incirca la filosofia continua ad essere quella), mentre la crisi ha espulso dal settore una quantità di soggetti di anzianità lavorativa medio-alta. Questi soggetti di lunga esperienza di fatto sono quelli sulle cui gambe cammina il know how industriale. Puoi aver scritto tutto, avere manuali operativi di processo, manuali per la ricerca e quanto altro: ma per passare il "mestiere" la carta non basta, servono gli uomini. Se gli uomini non ci sono puoi assistere al triste spettacolo di laboratori riempiti di giovani in gamba che passano più della metà del proprio tempo a reinventare la ruota (attività non particolarmente produttiva).
Ora, mentre in Italia il chimico senior, in quanto costoso, diventa un soggetto inutile, più o meno come un rocket scientist in USA alla fine del programma Apollo, oltremanica è un asset da acquisire, a cui può essere offerto un salario fino al 50% superiore alla media (28.000 GBP attualmente il salario medio di un chimico in UK). Forse qualcuno si è accorto del "buco" nella formazione e nell'istruzione superiore in campo chimico e dei suoi effetti, e sta cercando di porre rimedio. E per la prima volta nella mia vita ho sentito parlare di coaching come una delle caratteristiche correlate a una posizione industriale. Uguale uguale da noi, giusto?
(Accostare queste rilevazioni sul campo alla narrativa su un'UK decaduta, imbruttita e imbarbarita che sono andate per la maggiore sulla nostra stampa è piuttosto divertente).



Questo processo di rilancio industriale è iniziato all'incirca cinque anni fa ed è accelerato negli ultimi tre anni (strafregandosene del Brexit, a quanto pare).
Gli inglesi nel campo sono più avanti di quanto noi lo siamo mai stati?
No.
Da quel che ho ricavato in un carosello di contatti e lunghe telefonate non direi affatto. Anzi, mi è sembrato di ritrovare il settore italiano di 15 anni fa, né più né meno.
E allora?
Un po' difficile trarre conclusioni da un mese di esplorazione. Quindi quel che segue sono congetture.
In primo luogo la presenza sul territorio di gangli vitali delle grandi farmaceutiche globali (beh, almeno due hanno ancora la testa in UK). Questa è una delle precondizioni per l'esistenza o lo sviluppo di un ecosistema industriale evoluto nel settore. Ed è quello che è venuto a mancare in Italia: sì, ok, la fusione Pfizer-Wyeth è stata un'apocalisse contro cui poco si poteva fare. Ma se alcune grandi realtà si sono allontanate dalla penisola il motivo è solo uno: la riduzione della spesa farmaceutica pubblica italiana.
Poi c'è il fattore liguistico. Vero che nel settore ovunque si parla inglese (beh, quasi), ma esiste ancora un pregiudizio diffuso sulla madre lingua in contesti USA, quando si parla di CRO, e per quanto su Nature si dica e si predichi che la Cina ha scavalcato gli yankee nella ricerca se volete guardare al motore principale della R&D farmaceutica mondiale dovete tuttora guardare al di là dell'Atlantico.
Un altro dettaglio non da poco probabilmente riguarda il settore finanziario: tra i motori del declino della chimica farmaceutica e del Pharma R&D in Italia c'è stato il credit crunch, e banche che volevano rientrare. Essendo fuori dell'area euro UK ha gestito a modo suo la crisi del 2008, ha nazionalizzato banche etc etc. fatto sta che negli ultimi anni io di stretta creditizia britannica non ho sentito parlare.
L'Italia, vista da oltremanica, offre un spettacolo triste. Perché un settore R&D pharma vitale da noi pare non possa più esistere, mentre in UK è rinato e sembra stia crescendo, almeno per ora. E rispetto al resto del continente è già tanto.

(Ovviamente il mio è un punto di vista parziale e industriale, lo so che nella City l'outlook non è positivo - https://www.reuters.com/article/us-britain-eu-banks-factbox/factbox-impact-on-banks-from-britains-vote-to-leave-the-eu-idUSKBN1O31F9 - ma, moccolone, abbiate pazienza, che la ruota karmica giri ogni tanto sarebbe fisiologico, non è che possa andare sempre bene o comunque meglio solo a chi lavora nelle banche e nella finanza, categoria che qualche "piccola" responsabilità nel declino del mio mondo ce l'avrebbe pure https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/dinamiche-della-farmaceutica.html)

lunedì 20 gennaio 2020

PHOTOSHOP METATASTICO



Non sono precisamente novità. Forse qualcuno si ricorda questa storia:

https://www.nature.com/news/biotech-giant-publishes-failures-to-confirm-high-profile-science-1.19269
 In breve, l'industria fa ricerca anche a partire da quel che viene pubblicato nel campo. Ma poiché nel giro la foglia è stata mangiata da tempo, quando si incappa in un articolo interessante e con interessanti risvolti applicativi la prima cosa che si fa è  controllare che quel che è descritto nell'articolo funzioni. Altrimenti si rischia di stanziare budget che non sono esattamente spiccioli (nel preclinico qualche milione va via) correndo dietro alle farfalle.
La cosa succede non solo con la biologia, ma anche con la chimica, e da anni: ho perso il conto delle sintesi mirabolanti e dei nuovi incredibili ed economici processi produttivi che sono finiti su articoli e brevetti. Con la roba inverosimile non ci ho mai perso tempo (sì, viene pubblicata anche roba inverosmile, e non su riviste predatorie o di bassissima fascia). Quella che ti fa perdere tempo davvero è la roba veromile.
Ad Amgen non avevano perso tempo (e denaro) andando dietro a cose inverosmili: le ricerche rivelatesi irriproducibili erano state pubblicate da autori ad alto H-Index su riviste ad alto impact factor.
Per questo spesso e sempre più spesso capita che l'industria faccia da sé. E non solo per quel che riguarda la crescente mole di informazioni strutturali su proteine e recettori e su SAR destinata rimanere know how privato (https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2018/10/05/knowing-the-structure), ma anche per quel che riguarda la biologia (ricordo che Keytruda è una cosa nata e cresciuta nell'industria da un progetto industriale dalla A alla Z, e costituisce all'incirca la metà della cosiddetta "rivoluzione immunooncologica").
E se la patologia metastatica e maligna delle immagini photoshoppate nei paper continuerà il suo corso letale, gli avanzamenti nelle terapie oncologiche e non solo saranno sempre più proprietà privata ab initio.


giovedì 16 gennaio 2020

PERCHE' UN VACCINO ANTICOLESTEROLO NON SALVERA' NESSUNO (IN PRIMO LUOGO PERCHE' NON E' UN VACCINO)



"Provocare una risposta immunitaria contro una proteina endogena... cosa mai potrà andare storto?"
Questo il commento di un collega, al tempo. Sì, perché il vaccino anticolesterolo non è roba nuova, è in giro da un po'.
E se riemerge ora (mentre niente o quasi si sa della fase II che era in corso in Italia tre anni fa) non è che nel frattempo le cose siano cambiate. Il vaccino dell'epoca, che era un vaccino vero e propio, non era anticolesterolo ma anti PCSK9, Inibire PCSK9 abbassa la concentrazione di LDL, il cosiddetto "colesterolo cattivo".
E' da qualche anno che si lavora su PCSK9, con anticorpi. approvati qualche anno fai, e il quadro fu abbastanza deludente: aggiungere anti-PCSK9 a un regime di statine non diminuiva significativamente il rischio cardiaco. Qualcosa c'era, ma molto poco. Sulla base di quei risultati l'interesse per un vaccino anti PCSK9 crollò rapidamente (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2004533139765563&id=1971621999723344).
Strada facendo è venuto fuori che trattamenti anti.PCSK9 possono essere di benificio a chi non può o non può più prendere statine (https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11936-017-0556-0). Ed è in questo quadro che va visto inclisaran, che non è un vaccino, ma un farmaco antisense basato su siRNA: cioè uno small interfering RNA che silenzia il gene che produce PCSK9. Non se ne sa molto, ma ci sono dubbi sulla sicurezza (tossicità epatica https://www.fiercebiotech.com/biotech/medicines-company-s-pcsk9-drug-hits-phase-3-efficacy-goals).

Ma c'è un problema di fondo, ed è il classico elefante nella stanza. LDL e rischio cardiaco potrebbero non essere correlati. E' quello che è venuto fuori dai trial su inibitori di CEPT (anche qua, inibisci CEPT, abbassi LDL e alzi HDL, il cosiddetto "colesterolo buono"). Ci sono stati casi eclatanti, bersaglio colpito, LDL abbassato, HDL innalzato, rischio cardiaco invariato (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2010191622533048&id=1971621999723344). Forse quota 80 LDL è un'altro dogma che sta sopravvivendo alle evidenze che si accumulano

mercoledì 15 gennaio 2020

ESITAZIONE



Qua sopra abbastanza spesso si è parlato di libri scientifici. Perlopiù si è trattato di saggistica, e non di divulgazione in senso stretto. Prigogine, Hofstadter, Penrose usano il tema per elaborare un discorso SU scienza e matematica, più che renderlo digeribile al grande pubblico - poi magari il grande pubblico in un modo o nell'altro apprezza comunque, visto che i titoli sono diventati persistenti, continuamente ristampati ("La fine delle certezze", "Goedel, Escher, Bach", "La mente nuova dell'imperatore").
Se si parla di divulgazione in materia di fisica, il mio titolo preferito è "Passaggi curvi" di Lisa Randall. Un unicum, nel senso che dal mio punto di vista, a differenza dei suoi altri lavori, le è venuto incredibilmente bene. La Randall fece un'operazione abbastanza penrosiana: partendo dal suo lavoro sulle "brane" (che forse finirà nel dimenticatoio della fisica teorica), costruì un libro che capitolo dopo capitolo forniva il percorso che concettualmente portava a quella teoria (cioè quello della fisica moderna), tra l'altro impegnandosi a farlo senza neanche mezza equazione.
Secondo qualche mio conoscente anche senza equazioni è un libro difficile (nella loro scala "La mente nuova dell'imperatore" è astruso, "La fine delle certezze" è impossibile).
"Sette lezioni di fisica" di Rovelli è un best seller ed è terra terra. Nel senso che quando la prole alle prese con le scienze delle superiori mi chiese se un atomo riflette la luce quel che scrive Rovelli non forniva una risposta.
Però il discorso generale, il modo di raccontarla, quadra bene, e la sua cifra emerge particolarmente in alcuni passaggi tipo questo: "Il genio esita".
PS: Rovelli è uno di quelli a cui i giornaloni che lo intervistavano chiedevano di vaccini, due anni fa. Ne è uscito meglio di altri, ma avallando le premesse di chi intervistava: "fisici o medici sempre Scienza è". A me personalmente questa storia "fisici, chimici, biologi, tua scienza, mia scienza, una faza una raza" infastidisce da morire.

martedì 14 gennaio 2020

ALZHEIMER NON TRATTABILE? COLPA DELL'IDEOLOGIA AMILOIDE




Chiunque o quasi nel ramo, anche se non ha a che fare con il sistema nervoso centrale (CNS), ha seguito le vicende dei vari anticorpi antibetaamiloidi etc. Riduci le placche ma non hai effetto terapeutico: se colpisci il bersaglio e non serve a niente allora è il bersaglio sbagliato, oppure colpire quel bersaglio non basta.
Questo articolo getta luce sui motivi per cui nonostante i brucianti insuccessi si sia andati avanti. Io pensavo a inerzia, invece è qualcosa di diverso: ideologia.
L'ipotesi amiloide si è trasformata negli anni in una fede, un dogma, assorbendo tutti i fondi disponibili e non lasciando che briciole a ipotesi parallele e alternative. Non si tratta semplicemente di group thinking: le ipotesi alternative sono state attivamente osteggiate e marginalizzate, perché la dottrina amiloide era (ed è) un dogma inscalfibile, impermeabile a fallimenti costati miliardi.



"Il cervello è difficile, spiegano pazientemente i ricercatori che si occupano di Alzheimer - più difficile del cuore, anche più difficile del cancro. Anche se questo può essere vero, è sempre più evidente che c'è un'altro motivo, più inquietante, per questa tragica mancanza di progressi: i ricercatori più influenti sull'Alzheimer hanno creduto così dogmaticamente ad una teoria che hanno sistematicamente ostacolato approcci alternativi. Diversi scienziati hanno descritto coloro che controllano l'agenda dell'Alzheimer come "una congrega". "


domenica 12 gennaio 2020

IL MICROBIOTA E IL CERVELLO


Un tempo si parlava di "flora intestinale", oggi si parla molto (e molto spesso a sproposito) di microbiota.
L'argomento è di una complessità assurda, a causa dell'ampissima variabilità del microbiota nel tempo e da individuo a individuo. Cercare di stabilire correlazioni è un lavoro improbo e ad alto rischio di aleatorietà.
In particolare con più frequenza da alcuni anni appaiono lavori a tema di relazioni tra microbiota e patologie del sistema nervoso centrale.
I pathway proposti per queste interazioni sono i seguenti.

1. Il microbiota interagisce con le le cellule del sistema immunitario nell'intestino, facendo loro produrre citochine che passano dal flusso sanguigno al cervello

2. Il microbiota interagisce nell'intestino con le cellule enteroendocrine che producono piccole molecole e peptidi neuroattivi. Queste molecole interagiscono con il nervo vago che manda segnali al cervello

3. Il microbiota nell'intestino produce neurotrasmettitori e metaboliti come il butirrato. Questi arrivano fino al cervello, alcuni passando la barriera ematoencefalica, altri modificando il comportamento della barriera stessa.

(Front. Integr. Neurosci. 2013, DOI:10.3389/fnint.2013.00070)

Nel febbraio 2019 uno studio su un campione decisamente significativo di soggetti (un migliaio) ha correlato sindromi depressive con la ridotta popolazione di due specie batteriche ( (Nat. Microbiol. 2019, DOI: 10.1038/s41564-018-0337-x))
L'articolo di C&EN merita un'attenta lettura. Siamo ancora agli inizi di un'area di lavoro incredibilmente complessa, ma chissà che proprio da qua non finiscano per uscire alcune risposte a tutte le domande che ormai i più si fanno sulle patologie neurodegenerative...

CHI SONO? UNO COME TANTI (O POCHI)

Con una laurea in Chimica Industriale (ordinamento ANTICO, come sottolineava un mio collega più giovane) mi sono ritrovato a lavorare in ...