QUALI SONO LE QUALITA' DI UN GRANDE CHIMICO MEDICINALE (ESTENDIBILI AD ALTRE SCIENZE)?

Non mi sono mai ritenuto un chimico medicinale (I'm a natural born process guy), ma mi sono ritrovato a fare chimica medicinale, in passato (e mi ci sto ritrovando adesso, dopo anni). E l'argomento chimica medicinale ha senz'altro più appeal, ed è percepito come più rilevante (la chimica di processo è area disciplinare fondamentalmente oscura ai più, anche forse alla maggioranza dei laureati in chimica)

"Non c'è bisogno di dire che è molto difficile inventare nuovi farmaci. I farmaci rivoluzionari, e anche i drug candidates spettacolari, sono infatti rari, perché la ricerca farmaceutica è un problema di ottimizzazione multiparametro: molte condizioni devono essere soddisfatte simultaneamente perché un nuovo composto abbia la possibilità di migliorare seriamente le vite dei pazienti"
Questo per indirizzare i non addetti ai lavori che magari non avevano chiara la materia. Partendo dalla sua esperienza, che è esperienza industriale (e ripeto che negli ultimi decenni la chimica medicinale rilevante è stata fatta quasi totalmente dentro l'industria, e non nell'accademia), l'autore divide le qualità in due categorie, una generale (applicabile per qualsiasi scienza) e l'altra specifica dell'area disciplinare. Vi trascrivo qua le qualità generali:
(1) curiosità intellettuale
(2) capacità di focalizzarsi sui problemi importanti
(3) pragmaticità
(4) rispetto per i dati
(5) attenzione al dettagli
(6) senso dell'urgenza che guida sempre verso il risultato successivo
(7) coscienza del lavoro effettuato nel campo a livello globale
(8) apertura verso le nuove tecnologie ed estrema diffidenza verso l'hype dei grandi annunci non supportati da solide prove
(9) tendenza a sfidare pre-supposizioni e dogmi
(10) amore per il proprio lavoro
(11) coscienza dei limiti delle proprie conoscenze
(12) resilienza
(13) comunicazione efficace
(14) capacità di lavorare in squadra
(15) assenza dell'impulso a mettersi in mostra
(16) tendenza a cercar mentori all'inizio della propria carriera, e a diventare mentori verso la sua fine

Occorre dire che gli ambienti lavorativi che favoriscono e valorizzano queste qualità non sono precisamente la norma, ma non sono neanche pochi
Ma se guardate al di fuori dell'ambiente tecnico, e vi guardate intorno qua sopra per esaminare diversi  professionisti attivi nel campo pro-scienza, questo elenco di qualità sembra una check list al negativo: Nessun rispetto per i dati? Tendenza a mettersi su un piedistallo? Rigidamente conforme a dogmi e pregiudizi? Nessuna coscienza dei limiti delle proprie competenze? Arruolato come scienziato nel fronte pro-scienza.
Divagazioni a parte, consiglio caldamente a chiunque sia agli inizi in questo specifico campo (nonché agli altri addetti ai lavori) di leggersi tutto l'articolo, perché la parte sulle qualità specifiche della disciplina è formativa e godibilissima. Ad ogni qualità viene associato un pezzo di storia dello sviluppo di un farmaco (perlopiù approvato negli ultimi anni).

(potete cercare DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01445 e magari su un certo sito con un corvo)
https://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/acs.jmedchem.7b01445

UNA CLINICAL RESEARCH ASSOCIATE SU TRIAL E EFFETTI COLLATERALI

by Viviana Sità

Io sono l'ultima ruota del carro nel sistema della sperimentazione clinica, però, grazie a noi Clinical Research Associates si raccolgono i dati dei pazienti che partecipano ad un dato studio clinico.
Rimanendo sempre nell'ambito dei trials clinici, quando ai pazienti succede qualcosa (ma proprio qualsiasi cosa), questo evento viene definito "evento avverso". Noi CRA facciamo di tutto perché ogni evento avverso venga raccolto e seguito fino a risoluzione, e che lo si valuti sotto tutti gli aspetti: aveva una malattia pregressa che può aver provocato tale evento? L'evento è iniziato prima o dopo aver iniziato ad assumere farmaci? Valutando il caso, il medico sperimentatore (principal investigator o delegati) può affermare o meno la correlazione dell'evento con il farmaco.
La morte di un paziente è un criterio di definizione dell'evento avverso serio. Se un evento di questo tipo è correlabile alla terapia assunta, lo si classifica come reazione avveesa seria. La correlazione con la terapia si stabilisce in base a ciò che abbiamo in letteratura (investigator brochure x farmaci -IB - non venduti ancora o riassunto delle caratteristiche del prodotto per farmaci con autorizzazione al commercio). È il.medico sperimentatore che determina se l'evento è correlabile o meno al farmaco, in base alla anamnesi del paziente e a ciò che si riporta sulla IB del farmaco.
Nel caso in cui il.medico veda la correlazione con un evento che non è descritto nella IB, nasce una SUSAR (reazione seria che non ci aspettavamo) e viene seguita fino a completa risoluzione e distribuita in tutti i paesi che partecipano allo studio/vendono il farmaco. Se, dopo varie valutazioni, questo evento inatteso lo si correla indubbiamente al farmaco, il dato evento viene aggiunto alla IB aggiornata.
Nel caso del.post marketing, la statistica su un campione molto più grande di quello di uno studio clinico si rafforza e, in alcuni casi, porta a correlazioni che nei trials non si erano valutate.

http://www.unipharma.it/index.php?option=com_content&view=article&id=146:clinical-research-associate-cra-&catid=131:profili-professionali&Itemid=313

DALLA PARTE DELLA RICERCA CLINICA

di Viviana Sità
(originariamente commento a https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2096242743927935&id=1971621999723344 NdCS)

Allora, funziona così: esiste questo meraviglioso strumento che è la ricerca clinica (sono di parte, lo so), grazie alla quale possiamo valutare la dose efficace, la dose più sicura, poi la sicurezza ed efficacia su larga scala e dopo anche la sicurezza su larghissima scala di tutti i farmaci che intendono ottenere o hanno già l'autorizzazione alla immissione in commercio.
Tutti gli studi clinici devono essere approvati da AIFA e dai comitati etici locali. Abbiamo sempre un centro coordinatore, a cui poi altri centri si accodano. Prima che venga approvato, tutto il materiale dello studio viene esaminato dal comitato etico locale. NB: in Italia non esiste un comitato etico nazonale...magari esistesse: i tempi di attivazione dei centri sarebbero molto meno lunghi e macchinosi!
Comunque, ottenuta apprivazione etica e di AIFA, abbiamo da finalizzare il contratto con l'ente in cui la sperimentazione di svolge. Nel contratto sono dichiarati i fee/paziente e le modalità di pagamento.
All'epoca dello studio in oggetto (sperimentazione di antipneumococcico 13valente Wyeth, 2006 - NdCS), con la firma del contratto si doveva avere anche una delibera per poter attivare il centro (ora solo alcuni enti la richiedono, per molti basta solo AIFA come autorità competente).
In linea di principio, tutti gli studi sperimentali devono seguire le ICH-GCP (GCP: Good Clinical Practice, NdCS), che spiegano passo passo ciò che il medico, il comitato e le CRO devono fare (CRO: Clinical Research Organization, NdCS).
È scandaloso che i centri vengano pagati per uno studio sperimentale? È bello che si parli di compenso per paziente? Che è, siamo carne da macello? No, è tutto più che giusto. I medici che seguono una sperimentazione lo fanno in aggiunta al loro lavoro stipendiato (tant'è che gli enti richiedono anche le proiezioni dei costi vivi, ovvero quanto perdono in soldi e tempo). I pazienti che partecipano alle sperimentazioni sono i miei eroi, e sono anche molto più seguiti dei "normali" pazienti.
Ancora: il fatto che abbiano fatto uno studio sul profilo di sicurezza ed efficacia su in vaccino non è così brutto, anzi! (sempre riguardo a sperimentazione Wyeth 2006, NdCS). Li facessero più spesso, ne saremmo tutti più felici. Perché? Perché i genitori sono stati debitamente informati, con tanto di consenso informato lungo e dettagliato, hanno raccolto anamnesi medica e familiare prima del trattamento, cosa che ci augureremmo facessero già normalmente (ma non lo fanno mai). Gli eventi avversi sono stati raccolti TUTTI, sempre che i monitor che andavano ai centri fossero cacacazzo come me.
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La sperimentazione clinica è una benedizione, non una cosa segreta che va avanti solo a mazzette. Abbiate più fiducia!

IL LABORATORIO WELLCOME

"Henry Wellcome dell'azienda farmaceutica Burroughs Wellcome aveva attrezzato  un laboratorio di ricerca fisiologica nel 1894, principalmente per produrre l'allora nuovo siero anti difterite (l'anticorpo, non il vaccino, fu il grande passo avanti nella lotta a quella patologia, NdCS). Incoraggiato dal suo successo, installò in parallelo un laboratorio di ricerca chimico che sarebbe stato diretto dal suo amico dei tempi dell'università a Philadelphia, Frederick Power. Inizialmente incastrato a forza  negli uffici della direzione Burroghs Wellcome a Snow Hill, Holborn, venne traslocato nel 1896 nella vicina King Street... il laboratorio occupava quattro piani di area abbastanza piccola. Al pian terreno c'era l'ufficio del direttore, collegato agli altri piani via telefono, assieme alla biblioteca e alla stanza dei campioni. Sugli altri tre piani c'erano laboratori per la chimica pura e applicata delle sostaze medicinali (per usare la terminologia dell'epoca). Nel seminterrato c'erano la stanza della fornace e un motore elettrico che faceva funzionare gli agitatori, più una camera oscura per la fotografia e una per la polarimetria"
Peter J.T. Morris, "The matter factory"

La Burroughs Wellcome aveva quindi i suoi laboratori a Londra, e in città. Notare la faccenda del motore per gli agitatori: un solo motore, che distribuiva il moto agli agitatori (fissi) dei laboratori tramite un sistema di cinghie. Qualche laboratorio industriale, in Italia, usava ancora questo sistema fino a una venticinquina di anni fa, e chi l'ha incrociato lo ha descritto come un incubo, da usare. Alla Burroughs Wellcome lavorarono Gertrude B. Elion e George H. Hitchings, che nell'88 divisero il nobel per la medicina con Sir James Black.
Burroughs Wellcome si fuse con Glaxo nel 1995.

LA FILOSOFIA DELLA NATURA

Così Longanesi traduceva nel 1965 il titolo di "The discovery of nature" di Albert Bettex (1906-1996), filologo e umanista svizzero di cui resta poca traccia nel mondo dell'informazione online. Bettex nella sua lunga attività accademica insegnò a Basilea, Cambridge, negli USA.
"La filosofia della natura" è un raffinato testo divulgativo illustrato che racconta la storia dele scienze dall'antichità classica e preclassica fino ai grandi avanzamenti del XIX secolo, e lo fa in un'ottica umanistica, ovvero raccontando il cambiamento nella cultura della visione del mondo naturale. Racconta la chimica partendo dall'alchimia, la zoologia partendo dai bestiari antichi (Il Fisiologo) e medievali. Nella medesima narrazione figurano Empedocle, Alberto Magno, Paracelso, Newton, Dalton, Faraday, Darwin, componendo nel testo una discreta mole di iconografia. Il tutto con la semplicità e la profondità di sguardo di un grande umanista.

Le ultime parole di questo vecchio testo, bello e demodé, sono quelle della didascalia ad un dipinto di Ma Yuan Kung:

"A chi ama contemplare ed osservare la natura sarebbe anche oggi di grande utilità soffermarsi meditando dinanzi alle illustrazioni di antichi paesaggi cinesi, prima di prestare la propria attenzione al microscopio, all'erbario, alle provette... Ciò che queste immagini comunicano non è scienza, sibbene il sentimento intimo, reverente sodalizio dell'uomo con la natura. L'Occidente, che spesso ha sminuito la natura fino a farne oggetto di avido sfruttamento, ha con ciò stesso contribuito a che quel sentimento vitale si atrofizzasse, mentre nell'Oriente esso si è conservato più a lungo intatto. Alberi e montagne e acque ci appaiono sotto il pennello di Yuan Kung come entità misteriosamente animate e l'uomo è inserito sensatamente nella natura come essa stessa a sua volta è coordinata all'uomo. L'uno senza l'altra non sarebbero un tutto, poiché ambedue riposano nello stesso Tao, ossia nelle stessa profondità dell'essere. Come dice il taoista Ciuang Dsi: "Riconosco la gioia dei pesci dal sentimento di allegrezza che provo quando passeggio lungo il fiume" "

IL LABORATORIO DI CHIMICA ORGANICA

Agli inizi del novecento l'impostazione del laboratorio era ancora quella nata in Germania mezzo secolo prima.
Notare l'onnipresenza del legno. Ho conosciuto gente che ha svolto il lavoro per la propria tesi in laboratori del genere. In un caso cappe e banchi erano realizzati in massello di ciliegio e ospitavano tra l'altro attrezzi che ho avuto la fortuna di non usare mai, tipo la trafila per il sodio. Il filo di sodio metallico non è/era solo usato nella purificazione di solventi, ma anche per reazioni. Nel tardo dopoguerra in Italia e nel mondo si continuava a preparare sabbia di sodio: in una procedura classica il sodio metallico (preferibilmente in pezzi piccoli, fettine o filo) veniva riscaldato a riflusso in xylene con agitazione energica per poi raffreddare mantenendo l'agitazione. Le gocce di sodio fuso, tanto più piccole quanto più efficace e veloce l'agitazione, in questo modo tornano solide senza coalescere. La procedura prevede in seguito la decantazione dello xylene e ripetuti lavaggi con etere etilico, parimenti decantati (Ralph Mozingo, "2-ethylchromone", 1941, DOI: 10.15227/orgsyn.021.0042). Agghiacciante (la fine suddivisione  rende il sodio metallico tendenzialmente piroforico, unite ad un solvente con flash point a -45 °C, tirate le vostre conclusioni).

(Immagine tratta da "The Matter Factory", Peter J.T. Morris, 2015)

FOSFORO E LUCE

E' curioso che la scoperta del fosforo sia associata da un punto di vista iconografico ad un dipinto realizzato un secolo dopo. Eppure è così.
Il fosforo, "portatore di luce" (dal greco φῶς, luce, e φέρω, porto),dà il suo nome alla fosforescenza, fenomeno di emissione luminosa caratterizzato da una certa persistenza che per essere spiegato ha bisogno dei concetti della spettroscopia atomica, e quindi della meccanica quantistica - e invece questo è un post che parla di iconografia. Ma è bene precisare che la luce ritratta nel quadro non è fosforescenza, ma è provocata dalla lenta combustione del fosforo bianco a contatto con l'ossigeno presente nel pallone.
L'autore di questo quadro di ispirazione caravaggesca è Joseph Wright of Derby (https://it.wikipedia.org/wiki/Joseph_Wright_of_Derby), di fatto il pittore ufficiale della rivoluzione industriale - e uno dei padri dell'illustrazione scientifica moderna. Notare l'attenzione nella riproduzione della luminosità (trattamento pittorico esattamente agli antipodi della luce "mistica" di William Turner, parlando di pittori inglesi di quel periodo). Altro punto chiave, la documentazione storico iconografica. Per ricostruire l'attrezzatura dell'alchimista senza dubbio Wright è andato a documentarsi su testi alchemici, e sulla base delle incisioni di quei testi ha prodotto la sua ricostruzione della storta nella fornace in una specie di rendering, completo di dettagli principalmente ricavabili dai testi originali (la giunzione tra storta e pallone di raccolta sigillata con il luto, un tipo di mastice usato in tempi antichi).
Questa attenzione alla fedeltà del dettaglio naturalistico dovrebbe essere propria dell'illustrazione scientifica, che ha radici italiane e rinascimentali (si pensi a Leonardo). Mentre Wright cantava sulle sue tele la nuova epica della rivoluzione industriale con ammirevole accuratezza iconografica, in Italia Clemente Susini produceva le sue cere anatomiche...

https://it.wikipedia.org/wiki/Alchimista_che_scopre_il_fosforo