giovedì 2 aprile 2020

LA CURA C'E', PERO' COSTA

"Ruxolitinib però dai, funziona meglio della clorochina contro la reazione immune/infiammatoria da COVID"
"Sì, però sono 1500 euro quello, 3 euro l'altra"

Dialogo con un medico.
A parte che, come capitato con tocilizumab, Ruxolitinib in questa occasione viene offerto gratuitamente dal produttore/originatore, questa è una cosa che spiega molto.
Spiega l'attaccamento alla clorochina e l'attaccamento al cortisone da parte di molti clinici.
Spiega l'attaccamento agli AntiRetroVirali (cioè agli anti AIDS) ancora largamente in uso a nord dell'appennino tosco-emiliano.
Remdesivir viene preso in considerazione con una lentezza estrema e a macchia di leopardo. La sua approvazione arriverà probabilmente sull'ultima coda dell'ondata epidemica in Italia. Ruxolitinib inizierà ad esser preso in considerazione seriamente nello stesso periodo, ad occhio e croce (eppure si tratta di uso off label, come per tocilizumab).
Lo ripeto: è difficile non osservare come vengano usati off label senza alcun problema farmaci a brevetto scaduto (e di efficacia nulla o dubbia), mentre l'off label degli altri pure se promettenti viene guardato con immenso sospetto, anche se basta poco a fare meglio del nulla.
Le cose non vanno così solo in Italia. E' rimbalzata ovunque la notizia del medico di NY che ha trattato 300 pazienti a clorochina, azitromicina e zinco solfato. L'endorsement di Trump nei confronti della clorochina è stato roboante.
Questa pandemia ha saggiato il paradigma della medicina consolidatosi negli ultimi 20 anni, e lo ha trovato tragicamente deficitario.
Alla fin fine è il modello OMS per i paesi poveri, diventato globale: generici (cinesi) e vaccini. Per COVID-19 il vaccino non c'è e forse non ci sarà mai, di sicuro non ci sarà in tempo utile, ma la Commissione Europea finanzia con 80 milioni la tedesca CureVac: un prezzo spropositato per un asset preclinico (di solito si arriva a un massimo di 10 milioni). E Speranza, ministro in carica per il disastro sanitario, riecheggia un certo epidemiologo dicendo "sarà il vaccino l'arma che ci permetterà di sconfiggere il coronavirus". Si era capito, grazie.
Su medici e decisori sanitari incombe l'incubo epatite C: solo la cura, nessun generico funzionante, niente vaccino.

mercoledì 1 aprile 2020

COVID-19: LA STAMPA MAINSTREAM SCOPRE L'ESISTENZA DELLA CHIMICA MEDICINALE (E NON CI CAPISCE UN TUBO)



""Coronavirus come un cristallo", gli scienziati studiano un nuovo inibitore", titola Repubblica (https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2020/03/20/news/_coronavirus_come_un_cristallo_gli_scienziati_studiano_un_nuovo_inibitore-251810368/amp/?fbclid=IwAR1GZ3k7fdrtw2KZtyOXXtjnPAK5Z4-iS8WpwqFkjqsuhRfAIDPX7nUlHoE)

Come fai a spiegare oggi a qualcuno che il Computer Aided Drug Design è roba vecchia di 40 anni?
Si ok, ora c'è il machine learning e quant'altro, ma alla fine arrivi sempre lì: alle energie del complesso tra proteina bersaglio e farmaco.
Ma i modelli al computer sono sempre modelli al computer. In realtà vecchia quanto il CADD (o di più) c'è la struttura a raggi X delle proteine cristallizzate e dei complessi tra proteina e farmaco.

Ho come l'impressione che da un paio di mesi la rule of thumb per la valutazione di un composto sulla base del suo profilo preclinico usata ovunque nell'industria (e applicata su questa pagina) si stia facendo strada per il web e i social italiani. Non sarebbe male, chissà, magari si potrebbe smettere di sentire certe cose tipo "tocilizumab e cortisonici sono uguali" (peccato che per vedere un effetto su IL-6 con l'idrocortisone servano concentrazioni millimolari o giù di lì).

Arriviamo alla notizia ANSA, ripresa da Repubblica. In primo luogo, come avrete capito, cristallizzare la proteina o il suo complesso con un legante è storia vecchia, e non rivoluzione.
In secondo luogo la netta impressione è che con il lavoro struttura-attività (SAR) siano in un vicolo cieco, oltre quella attività non riescono andare.
Terzo, l'attività su saggio fenotipico (cellule infettate dal virus) è ancora insufficiente (EC50  1,75 https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/20/science.abb3405?fbclid=IwAR2jxCeBMD0311MjdAo-Y1hVKO2s7GdeqdAXmbyANmV5py_Fit8gOC5ULfg)
Quindi questi composti probabilmente non vedranno mai uno sviluppo clinico.
Ma forse qualcuno più bravo con la strutturistica, forse lavorando con HNMR ad altissima risoluzione, verrà a capo del problema, magari con un inibitore macrociclico. Successe con Hep C e anche lì si trattava di proteasi (con qualche numero che dovrebbe far capire cosa si intende per ottimizzazione della potenza https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/epatite-c-lo-sviluppo-degli-inibitori.html)

In breve, da qua nessuna soluzione a breve o medio termine per COVID-19.
Nel breve praticamente c'è già Remdesivir (inibitore di RdRp), ma visto che parliamo di virus un inibitore della proteasi di SARS-CoV-2 in prospettiva è decisamente utile, per avere quel doppio approccio che si è dimostrato così valido negli anni.

https://www.ansa.it/canale_scienza_tecnica/notizie/biotech/2020/03/14/coronavirus-pronto-primo-farmaco-per-neutralizzarlo-_b0b1ffa1-904b-4006-9c2a-137e37505a5a.html?fbclid=IwAR28Gbv_xA3SD_cIITXpnNDW2-Dn_SN7AI52aQQw6mMtl5eL0Xl9yYR0_xI

martedì 31 marzo 2020

COVID-19: C'E LA FORSYTHIA, E NON L'HANNO TIRATA FUORI I COMPLOTTISTI (PLAQUENIL ETC)



Chi ha visto "Contagion" si dovrebbe ricordare la Forsythia, la cura pubblicizzata dal blogger complottaro che scatena code e assalti alle farmacie. E che non funziona.

Ebbene, COVID-19 ha la sua forsythia, e almeno qua da noi non è stata tirata fuori sui social da un guru complottista, bensì dalla medicina ufficiale e dai suoi ufficialissimi influencer.
In questo video https://www.youtube.com/watch?v=mVBfCzDWxPQ&feature=youtu.be&fbclid=IwAR3F6J_OkO7E45R0DpensCzzbUFNmYzFviKaTu1HT08tX5e4NoYRG5y4OKE il Professor Pierluigi Viale dell'università di Bologna si produce in uno sperticato endorsement dell'uso dell'idrossiclorochina con i suoi colleghi pure ammettendo che non esistono prove della sua efficacia o dell'efficacia del suo uso preventivo. E nonostante ciò valuta la somministrazione "a nastro" alla
popolazione per contenere l'infezione.
Abbiamo visto che l'attività in vitro contro SARS-CoV-2 è decisamente bassa e del tutto insufficiente a consigliarne l'uso. Ma si dice che si accumula nei polmoni, nessuno ha un'idea precisa di quale possa essere il suo meccanismo complessivo di funzionamento e, chissà ci potrebbe essere sempre il fattore metabolita magico infinitamente attivo.
Quindi l'unica sono i risultati dei trial clinici. Didier Raoult, il gran guru della clorochina. ha prodotto due studi manipolando oculatamente il campione perché i risultati fossero quelli che voleva (https://forbetterscience.com/2020/03/26/chloroquine-genius-didier-raoult-to-save-the-world-from-covid-19/).

Ma ora c'è un nuovo studio cinese, con braccio di controllo, che ottiene l'attenzione di Forbes. Lo studio è questo: http://subject.med.wanfangdata.com.cn/UpLoad/Files/202003/43f8625d4dc74e42bbcf24795de1c77c.pdf
Le dimensioni del campione sono all'incirca le stesse del campione nel primo studio di Raoult e:
"On day 7, COVID-19 nucleic acid of throat swabs was negative in 13 (86.7%) cases in the HCQ group and 14 (93.3%) cases in the control group (P 0.05)."
Il gruppo trattato con idrossiclorochina indistinguibile dal ramo di controllo sulla base della carica virale (sparita in circa il 90% dei casi in 7 giorni con o senza trattamento).
Se i valori in vitro dicono "poco da fare" e i risultati clinici sono invisibili, traete le vostre conclusioni, pur essendo vero che lo studio è di piccole dimensioni e tutto il resto.

Nel frattempo la Francia, che si era buttata a corpo morto in "clorochina per tutti" fa marcia indietro: tre morti per probabili effetti collaterali del farmaco (https://www.lepoint.fr/sante/exclusif-coronavirus-plusieurs-cas-mortels-d-usage-de-la-chloroquine-en-france-30-03-2020-2369285_40.php)



lunedì 30 marzo 2020

COVID-19: LA SCELTA DI NON AGIRE



Ieri i decessi da COVID-19 in Italia hanno superato i 10.000 .
Una soglia psicologica importante. Un numero abnorme. Un decimo delle tombe a Redipuglia, uno dei luoghi più agghiaccianti che io abbia mai visitato.

Come sono state gestite le cose dal presente governo (e dai partiti che lo appaggiano e dai loro amministratori locali) tra l'allarme globale OMS e e Codogno si sa, si è visto: non si è fatto praticamente niente.
Questo articolo del fatto quotidiano, la cui sostanza è riassunta qua (https://www.affaritaliani.it/politica/coronavirus-il-ministero-della-salute-sapeva-tutto-3-mesi-fa-ma-non-si-agi-662141.html?ref=rss&utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter), mostra quello che mi sembrava improbabile: sin dal 5 gennaio il governo italiano sapeva di una "polmonite da eziologia sconosciuta" in Cina (lo sapeva il Minsan, lo sapeva ISS etc). E la cosa era condannata a restare sulla carta perché... perché sì (la vera epidemia è il razzismo, abbraccia un cinese, etc). Io non ho dato credito alla storia che l'intelligence USA avesse avvertito il governo italiano a fine dicembre (https://www.ilmessaggero.it/politica/coronavirus_italia_fox_news_governo_sapeva_rischio_pandemia-5120957.html). Ma poco importa: il 5 gennaio il governo sapeva delle polmoniti atipiche e decise di non fare niente.
La scelta dell'inazione e del mettere avanti il "gioco politico" (la sopravvivenza del governo) alla salute pubblica ha avuto come risultato quello che sentiamo e viviamo tutti i giorni.
Quindi qualsiasi invito a non polemizzare, a fare fronte comune è pura semplice malafede.
E l'assenza l'inconsistenza e l'incoerenza di iniziative a livello di ministero della sanità non poteva che essere la logica conseguenza di questo atteggiamento di base.
Questo è dietro alla comunicazione di Palazzo Chigi: la scelta che le cose facessero il loro corso e i loro morti.
Morti che a questo giro però non potevano essere seppelliti nelle pagine della cronaca locale dei quotidiani.

Qualcuno dirà: mica si poteva fare niente... No. Almeno alle mascherine FFP3 si poteva pensare. Almeno a quelle. E a un piano pandemico.


domenica 29 marzo 2020

COVID-19: MANOVRE ANTIBUFALA E DANNI COLLATERALI (SERI)


Sulla discesa dell'ondata epidemica prolifera il rumore.
Quello su un servizio vecchio di cinque anni di TG Leonardo è del tutto inutile (a parte che non è, pure se fosse? Serve a qualcosa?).

Altro bersaglio sono i trial su avigan. Bersaglio anche giusto volendo, da un lato, dall'altro in condizioni del genere tutto fa, anche un "non generico" cinese perché l'originatore non lo fornisce.
A parte la storia del video etc avigan non è il più peregrino dei trattamenti a cui si può pensare (Kaletra lo è molto di più e anche Plaquenil se la cava bene). Certo i migliori mezzi a disposizione sono remdesivir e tocilizumab, ma la disponibilità è limitata (fortunatamente si sono aggiunti gli inibitori JAK, come prospettiva)




Comunque gran fervore di sbufalamento su avigan. Tanto fervore. Pure troppo. Perché se per sbufalarlo arrivi a dire "gli antivirali non funzionano, l'unica speranza è il vaccino" sei già andato di fuori. Ma c'è di peggio.
"Favipiravir/Avigan è un farmaco che inibisce la RNA polimerasi virale, inducendo rapida mutagenesi nei virus esposti (e quindi, con questo meccanismo, riducendone la letalità). In realtà, proprio questo tipo di meccanismo di azione (denominato “mutagenesi letale”, ove si intende che sia letale per il virus), causa anche resistenza, portando all’emersione ceppi virali mutati in grado di tollerare il composto."
Questo passo è da un articolo di blog riportato integralmente dal sito medico più cliccato della rete italiana.
Avete letto bene? Non favipiravir, ma la stessa inibizione di RdRp porterebbe alla veloce propagazione di ceppi virali mutati.

Sapete cosa è Nonstructural protein 5B (NS5B)? Una proteina del virus dell'epatite C. E' la sua RNA polimerasi RNA dipendente.
Alla fine del 2013 FDA approvò sofosbuvir, inibitore di NS5B.
E all'improvviso l'epatite C diventò curabile. A distanza di sette anni lo è rimasta, nel senso che non è emersa una quota significativa di mutazioni del virus resistente ai nuovi farmaci disponibili.
Questa uscita su "inibizione di RdRp mutagena" pare sia intesa solo per avigan, ma suona assai diversa: a leggere pare che l'inibizione di RdRp sia deleteria in sé.
La migliore speranza per il trattamento di COVID-19 che abbiamo nel campo degli antivirali è remdesivir, e remdesivir è un inibitore di RdRp.
A questa cosa si aggiunge un post di MF in cui si fa "spettacolo" con foto di un saggio fenotipico su Plaquenil (idrossiclorochina) quando è già stato ripetutamente pubblicato il suo EC50 (4 uM, decisamente peggio degli 1.4 uM della clorochina https://www.elsevier.com/__data/assets/pdf_file/0007/988648/COVID-19-Drug-Therapy_Mar-2020.pdf ).
Poi si ripete la cosa in TV e va a finire che, sul nulla, si ottengono titoli tipo "Coronavirus, Burioni annuncia in TV: abbiamo testato il Plaquenil utilizzato contro la SARS e funziona"(https://www.cronachedellacampania.it/2020/03/coronavirus-burioni-annuncia-in-tv-abbiamo-testato-il-plaquenil-utilizzato-contro-la-sars-e-funziona/) oppure "Plaquenil, idrossiclorochina vaccino per il Coronavirus? Il virologo Roberto Burioni annuncia primi risultati di uno studio: “Efficace se usato prima e dopo l’infezione”.(https://www.ilsussidiario.net/news/plaquenil-idrossiclorochina-vaccino-coronavirus-da-usare-prima-e-dopo-infezione/2003191/).
Al che uno si chiede: ma a quale diavolo di gioco si sta giocando?

I CHINOLONICI? NELLA TROTA

Iridea o salmonata, per la trota era prevista la determinazione dei chinolonici.
Per il pesce di allevamento vale lo stesso principio in uso per pollame e sopratutto conigli (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/antibiotici-1-pasta-sul-coniglio.html).
Sulfamidici per l'allevamento dei conigli, chinolonici per l'acquacultura dei salmonidi.
Motivo per cui il mio consumo di salmonidi si è azzerato da tempo.
Eppure il salmone affumicato, e non solo, mi piace molto. A chi non piace?

Kipper scozzese, quanti ricordi

Parlando di pesce, e pesce affumicato, quello più popolare è sempre stato l'aringa.
Pesce povero, pescato, non allevato. La sua pesca motivò la fondazione di Copenhagen, Amsterdam e Great Yarmouth. Commercialmente affine al merluzzo (AI merluzzi). Salata e affumicata trovò la sua via per il mediterraneo, come la trovò il merluzzo, essiccato o salato. Il merluzzo da noi fu stoccaffisso e baccalà. L'aringa fu affumicata ed essicata o salacca, affumicata e salata.
E' una di quelle cose che parla dei rapporti tra mediterraneo e mare del nord. Rapporti fatti di invasioni e scorrerie vichinghe e normanne, ma anche di commercio, cibo, cultura.
Da un punto di vista alimentare non mi sono mai trovato a disagio, nei paesi nordici. Mi è sempre bastato puntate sul pesce, fosse stato fish and chips o una ciotola di chowder (https://en.wikipedia.org/wiki/Chowder), fosse stato kipper comprato sui banchi del mercato di un porto a nord della Scozia o un filetto di haddock con verdure e salsa consumato in ottima compagnia in un pub scandinavo dall'atmosfera calda, con scaffali pieni di libri alle pareti.
Descrivete un chowder ad un napoletano o a un siciliano e vi guarderà con disgusto. Pesce cotto con il latte, e con formaggio aggiunto? Eresia!
A un veneto la cosa non sembrerà strana: in una regione di baccalà alla vicentina e baccalà mantecato grassi animali e pesce essiccato e poi ammollato non fanno una strana accoppiata.
Del resto da Napoli vedi Capri e il Vesuvio, dalla laguna puoi vedere le alpi innevate. Prospettive differenti.

Dicono che gli omega 3, di cui sono ricchi i pesci dalle carni più oleose, facciano bene. Il famoso olio di fegato di merluzzo ne era ricco, per fare un esempio, e ha conosciuto un uso molto diffuso nella prima metà del 900. Mi hanno sempre detto che fosse disgustoso. D'altra parte avendo lavorato su acidi grassi poliinsaturi coniugati ne ho ancora presente l'odore, penetrante e vagamente disgustoso.
Per come sono fatti sono indubbiamente scavenger di radicali liberi, ossia dei famosi ROS (Reactive Oxigen Species). Ho sempre trovato relativamente dubbio il loro beneficio alimentare - quello che si mangia attraversa il nostro stomaco, non esattamente un ambiente povero di H+, per cui è abbastanza improbabile che molecole del genere lo attraversino intatte.
Ma d'altra parte, essendo grassi, sono largamente favoriti quanto ad uptake cellulare, ovvero facilmente assorbiti dalle cellule. In ogni caso le evidenze quanto a certi benefici latitano (https://www.cochrane.org/news/new-cochrane-health-evidence-challenges-belief-omega-3-supplements-reduce-risk-heart-disease)

Detto questo, torniamo all'aringa.
L'aringa o salacca, con una mezza pagnotta, era il pranzo di chi lavorava nei campi (Toscana, ancora nella prima metà del 900). Il kipper è una cosa nordica e soprattutto scozzese.
La buon'anima di mia nonna prendeva la salacca intera, la eviscerava, la spellava, sfilettava e poi metteva sottolio. I salacchini (più piccoli) li metteva interi. La cosa funziona anche con filetti e aringa intera, ma l'aringa intera è più dolce, quindi l'aggiunta di cipolla giova.
Personalmente preferisco il kipper (nella foto), che qua da noi si divide in due e poi si vende come filetti.
Potete prendere i filetti, affettarli, farli andare per poco in olio, poi aggiungere polpa di pomodoro, altri 15 min, poi panna, e cuocere fino a giusta densità aggiungendo poco pepe e, se piace, una spolverata di cannella, aggiustando il sale. Salsa per una pasta corta, preferibilmente all'uovo. La classica cosa a cui non si accompagnano vini bianchi, ma un rosso, magari abbastanza leggero. 

COVID-19: OFF LABEL RAZIONALE E MENO RAZIONALE





COVID-19: L'OFF LABEL RAZIONALE E I SUOI RISULTATI

JAK, alias Janus Kinase: piuttosto popolare ancora una quindicina di anni fa in oncologia, sembrava un bersaglio promettente. L'esplorazione dell'albero delle chinasi aveva già dato risultati rilevanti in oncologia: EGFR, VEGFR, BCL-ABL, RAF/BRAF (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/12/i-passi-avanti-della-farmacologia.html)
Invece l'inibizione JAK ha dato risultati prevalentemente nell'area delle patologie autoimmuni, artrite reumatoide in primis.
Quando sono venuti fuori i primi risultati con tocilizumab era abbastanza chiaro che un inibitore JAK avrebbe potuto funzionare allo stesso modo.
Il perché lo vedete nell'immagine: invece di "spegnere" il recettore si blocca il "segnale" che rilascia all'interno della cellula.
Per pietà, nessuna replica di studiatissimi che arrivano alzando il ditino a dire "E' infiammazione, non è reazione immune", Chiamatela come vi pare, è questo, quello che vedete nell'immagine.




REGOLAZIONE FARMACEUTICA E EMERGENZA 2 - IL LIVELLO E' QUESTO


Che poi, se uno si chiede com'è possibile, le risposte le trova pure: Il livello è questo, propro questo qua. Far prescrivere ai medici di famiglia terapie che non funzionano:
Il NJEM è ormai questione abbastanza vecchia:

e non fa che confermare quello che era ovvio per chiunque ne capisse qualcosa: i farmaci anti HIV non funzionano su COVID (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/03/covid-19-gli-antiretrovirali-non.html )

Ora vi renderete conto che il "non disturbare il guidatore", "pensiamo a combattere uniti questa guerra" e via dicendo è piatta retorica tesa a distogliere dai danni di questo tipo di gestione. "Eh, ma gli AntiRetroVirali li sta testando anche OMS". E con questo? Cambia qualcosa? Continuano a non funzionare. Ma viene il sospetto che lo sappiano, e lo sappiano molto molto bene...


DA TWITTER: COVID-19, UN MINITHREAD

#covid19italia il grillismo sanitario ereditato da Speranza
l'idea eccellente di Ascierto era: con tocilizumab è off label, non sperimentazione, e invece niente (al di là dei problemi di scorte)

questo preciso off label messo al guinzaglio come sperimentazione dal ministero col decreto Cura Italia del governo (su parere CTS AIFA? probabile, leggendo in giro)

mentre l'off label generalizzato di anti HIV, clorochina, idrossiclorochina etc va benissimo, si faccia pure
tanto sono generici, mica c'è dietro Big Pharma.



Nell'immagine il commento di uno studente di medicina piuttosto sveglio che mi segue, e si parla dell'associazione Lopinavir-Ritonavir, cioè degli anti HIV per AIDS. i numeri tradotti per chi non parla la lingua significano: il trend posivo sulla mortalità se c'è è meno che esiguo, ed estremamente incerto. Il link è qua https://www.aifa.gov.it/-/aggiornamento-sui-farmaci-resi-disponibili-per-covid-19-al-di-fuori-delle-indicazioni-terapeutiche .

PPS: remdesivir, tocilizumab, inibitori JAK sono tra i trattamenti disponibili o di vicina disponibilità i più promettenti (e con un solido razionale): sono tutti farmaci evoluti, sviluppati in questo millennio o in questo decennio. Appartenenti a classi terapeutiche diverse, sono tutti espressione di quel che si chiama "lo stato dell'arte". E in due casi si tratta di piccole molecole. Sarebbe bello se problemi nuovi e complessi come la pandemia COVID-19 fossero risolvibili con vitamine, decotti d'erbe, vecchi generici, ma non è così. Sarebbe ancora più bello se i molti si rendessero conto che per fortuna abbiamo strumenti evoluti e utili, e dell'immane quantità di lavoro che è servita a svilupparli.

CHI SONO? UNO COME TANTI (O POCHI)

Con una laurea in Chimica Industriale (ordinamento ANTICO, come sottolineava un mio collega più giovane) mi sono ritrovato a lavorare in ...