FEEDBACK, CAOS (NON RELOADED MA 2.0) - 2

Tocca per forza di cose di parlare di Mitchell Feigenbaum. Nel 1978 il suo Quantitative universality for a class of nonlinear transformations fu pubblicato su Journal of Statistical Physics (vol. 19, n. 1, pp. 25–52 - luglio 1978. DOI: 10.1007/BF01020332).
Feigenbaum studiava una vasta classe di mappe unimodali del tipo


(Una mappa unimodale è una funzione definita su un intervallo chiuso, che presenta un solo massimo e i cui valori appartengono allo stesso intervallo chiuso su cui è definita).

Se vi ricordate la prima puntata, sono esattamente gli stessi oggetti di cui parlava Robert May nel suo articolo del 1976 su Nature. Ma Feigenbaum dimostrava che il fenomeno del period-doubling (biforcazioni a raddoppio di periodo) verso il caos è governato da costanti universali, indipendenti dai dettagli specifici della mappa (purché soddisfi certe condizioni di regolarità).

Feigenbaum evidenziava due costanti :

δ (delta di Feigenbaum) ≈ 4.669201... : rapporto di convergenza degli intervalli di parametro tra biforcazioni successive.

α (alpha di Feigenbaum) ≈ 2.502907... : fattore di scaling spaziale delle iterazioni.

 

Costanti di Feigenbaum (grafica realizzata con Gemini)

(Nota importante: abbiamo usato la notazione originale di Feigenbaum , dove l'autore usa λ quando Robert May usava r. Da questo punto in poi useremo r, perché come vedrete tra poco λ serve a definire altro)

Popolazioni, equazioni alle differenze finite. Ma abbiamo iniziato parlando di funzioni continue ed equazioni differenziali (in passato qualcuno obiettò che anche la materia è discreta, costituita da unità discrete - atomi, molecole - ma per fare un esempio, puoi contare gli individui di un branco, ma non le molecole in un metro cubo di aria). E Ilya Prigogine non si interessò a successioni e insiemi numerabili, ma a funzioni continue, e per il suo lavoro gli esponenti di Lyapunov erano cruciali.

Alexander M. Lyapunov entrò in questa storia nel 1892, con la sua tesi di dottorato, Общая задача об устойчивости движения (Il problema generale della stabilità del moto), pubblicata dalla Società Matematica di Kharkov. Fu pubblicato poi nel 1907 sugli Annales de la Faculté des sciences de Toulouse : Mathématique come Problème général de la stabilité du mouvement .

Lyapunov parlava di movimento, quindi di traiettorie, introducendo elementi per quantificarne la stabilità (gli esponenti di Lyapunov, λ). λ può essere usato per valutare letteralmente la stabilità del moto di corpi (dei pianeti del sistema solare, per esempio) ma è applicabile anche alle traiettorie di un sistema nel suo spazio delle fasi, uno spazio geometrico in cui ogni punto descrive un possibile stato. Una traiettoria nello spazio delle fasi rappresenta il percorso del sistema nel suo cambiare stato. Il diagramma di biforcazione della mappa logistica e l'attrattore di Lorenz non sono grafici - sono strutture nello spazio delle fasi dei rispettivi sistemi.

Per un sistema dinamico, λ è definito dall'evoluzione della distanza tra due punti, δZ(t)  

e si ricava con 

 

Grafica ricavata con Gemini

λ ha importanti proprietà diagnostiche dell'evoluzione delle traiettorie: se λ<0 le traiettorie convergono (verso un ciclo limite, un attrattore), se λ>0 divergono. λ=0 è il punto di transizione tra le due situazioni. L'enorme versalità degli esponenti di Lyapunov è costituta dal fatto che δZ(t) è definita in modo tale che può essere sia una differenza finita che un differenziale. Possiamo calcolare λ in funzione del tempo per il sistema di equazioni differenziali di Lorenz, o possiamo calcolarlo per le differenze finite della mappa logistica. E in tal caso otteniamo questo:

Grafica ottenuta con Mathematica

Ogni volta che l'esponente di Lyapunov assume il valore di 0 abbiamo una biforcazione, quando r=3.5699 si passa da valori di λ sempre negativi a valori prevalentemente positivi: la transizione verso il caos. Come si può facilmente notare, tout se tiens.

APPENDICE

Il grafico dell'esponente di Lyapunov per il diagramma di biforcazione della mappa logistica è stato ottenuto mantenendo la struttura del precedente. In questo caso il tempo, rispetto alla definizione di  λ che abbiamo visto sopra, non è una variabile dello stato del sistema. Lo spazio delle fasi della mappa logistica è unidimensionale e il tempo viene sostituito con il numero di iterazioni n. Inoltre abbiamo a che fare con una successione e non con una funzione. Questa notazione permette di valutare la divergenza totale come la somma delle divergenze ad ogni singolo passaggio.

Ma se il nostro orizzonte per n non arriva a infinito, bensì a un generico n, allora operativamente dobbiamo lavorare con questa equazione:

che nel caso specifico diventa:

Il nostro contatore andrà da 1 a N=1000, come nell'esempio precedente, sempre escludendo i primi 200 termini (il transiente). Ci sono alcune cose da evidenziare. In primo luogo per semplicità il rapporto di incrementi |δZ(i+1)|/|δZ(i)| non è stato calcolato con le differenze finite, ma usando la derivata rispetto a x della funzione f(x)=rx(1-x), che è isomorfa a x_n+1=rx_n(1-x_n) (e contiene tutti i suoi punti). Si potrebbe evitare tutto questo e lavorare con le differenze finite, ma il codice sarebbe più complicato e, soprattutto, il risultato finale sarebbe assolutamente identico (provate, se pensate sia il caso).

iterazioni = 1000;

transiente = 200;

dati = Reap[
  Do[
    x = 0.5;
    somma = 0;
    Do[
      x = r*x*(1 - x);
      If[i > transiente, somma += Log[Abs[r*(1 - 2*x)]]],
      {i, 1, iterazioni} 
      ];
      Sow[{r, somma/(iterazioni - transiente)}],
      {r, 2.5, 4, 0.001} ] ][[2, 1]
    ]; 

ListLinePlot[dati,
             AxesLabel -> {"r", "λ"},
             PlotRange -> All, 
             PlotTheme -> "Scientific",
             GridLines -> {{3.56995}, {0}}
             ]

Per il resto per la lista prodotta da Reap/Sow i valori di |δZ(i+1)|/|δZ(i)| vengono calcolati per ogni punto della mappa, quindi continuiamo con i valori discreti, e i contatori funzionano esattamente come nell'esempio precedente. 

somma += Log[Abs[r*(1 - 2*x)]]: somma parte con valore 0 che viene incrementato di Log[Abs[r*(1 - 2*x)]], ad ogni singolo passo, valore calcolato per ogni coppia r, x - è esattamente la sommatoria descritta dall'equazione. Dopo di che la lista viene riempita con i valori di 1/n somma dove n è numero di punti effettivamente usati (quindi in questo caso escludendo i primi 200), ancora una volta replicando la sommatoria vista nell'ultima equazione.

Si usa ListLinePlot invece che ListPlot per avere i singoli punti collegati da linee (se notate il grafico è costituito da linee continue, ma abbiamo lavorato su un set di punti, non con una funzione continua). L'argomento GridLines piazza due rette nel grafico, una che evidenzia lo 0 di λ e l'altra che evidenzia il valore di r superato il quale ci si ritrova nella zona caotica.

FEEDBACK, CAOS (NON RELOADED MA 2.0) - 1

Nel 1981 su Scientific American apparve un articolo a titolo Strani attrattori: schemi matematici collegati tra ordine e caos. Era nella rimpianta rubrica Temi Metamagici, firmata da Douglas Hofstadter (avete presente? Goedel, Escher, Bach, 1979, I'm a Strange Loop, 2007):

Alcuni mesi fa, mentre passeggiavo con un amico per i corridoi del dipartimento di fisica dell'Università di Chicago, mi cadde l'occhio su un manifesto che annunciava un simposio internazionale dal titolo Strani attrattori. Non potei fare a meno di essere attratto da

questo strano termine e chiesi al mio amico di cosa si trattasse. Mi rispose che era un argomento di grande attualità e, dalla descrizione che me ne fece, mi apparve veramente incantevole e pieno di mistero. Riuscii a capire che l'idea di fondo stava nell'analisi di quelli che si potrebbero chiamare cicli di retroazione: situazioni in cui il risultato della computazione si può reintrodurre come un nuovo argomento, allo stesso modo in cui i suoni che escono da un altoparlante possono rientrare nel microfono per nuovamente uscire. Sembrava che dal più semplice di questi cicli potessero emergere sia strutture stabili sia strutture caotiche (se questa non è una contraddizione in termini!): la differenza stava solo nel valore di un unico parametro. L'ordine o non ordine del sistema ciclico dipendeva da piccolissime variazioni nel parametro e questa immagine dell'ordine che svanisce dolcemente nel caos, della struttura che si dissolve progressivamente nella casualità, mi sembrava piena di fascino.

Sembrava anche che fossero di recente venute alla luce delle inaspettate caratteristiche «universali» della transizione nel caos, caratteristiche che dipendevano unicamente dalla presenza del feedback e che erano virtualmente insensibili ad altri dettagli del sistema... Inoltre, non solo i teorici, ma anche gli sperimentatori operanti all'interno di queste discipline così diverse avevano compiuto simultaneamente osservazioni su fenomeni caotici che denotavano una struttura di fondo comune. Mi accorsi presto che la semplicità delle idee base conferisce loro un'eleganza che rivaleggia

con quella di alcuni tratti della matematica classica; c'è effettivamente, in alcuni aspetti di questo lavoro, un sapore di XVIII o XIX secolo che trovo particolarmente piacevole in quest'epoca di impressionante astrazione.

Se avete trovato poco chiara la definizione dell'autore, il feedback si verifica quando l'output di un sistema viene reindirizzato all'indietro come input del sistema stesso, creando un loop: il feedback è sia effetto che causa di sé stesso.

Un esempio? Una reazione autocatalitica. La più semplice di tutte può essere scritta come:

A+B→2B

Come vedete B è sia reagente (causa) che prodotto (effetto) della reazione. Questa natura del processo è inscritta nella sua equazione cinetica:



La velocità di formazione di B è funzione della concentrazione di B stesso. Le reazioni oscillanti di cui ho parlato qua sopra (Bray, Belousov Zhabotinsky, Briggs Rauscher) hanno tutte una componente autocatalitica. 

Storicamente Hofstadter scriveva quel pezzo per Scientific American circa cinque lustri dopo l'inizio della fondazione delle moderne teorie del caos. La nuova analisi di sistemi governati da feedback e dinamiche non lineari aveva un set di origini che andavano dalla matematica alla chimica passando per l'ecologia delle popolazioni e la meteorologia - ed era in larga parte strettamente collegata alla progressiva diffusione dei computer.

E' un processo formalmente iniziato con l'articolo di Edward N. Lorenz Deterministic Nonperiodic Flow, pubblicato su Journal of the Atmospheric Sciences, nel marzo 1963. Lorenz lavorava su un sistema di equazioni differenziali la cui natura dovrebbe essere ora perfettamente chiara:

Tre equazioni differenziali, e in ognuna di esse non lineare, con il feedback dentro. Si tratta di un modello semplificato di convezione atmosferica che presenta le classiche caratteristiche di un sistema caotico: è puramente deterministico, cioè non include termini stocastici; le soluzioni non sono periodiche; le soluzioni sono estremamente dipendenti dalle condizioni iniziali e traiettorie vicine divergono rapidamente; ci sono attrattori a cui le traiettorie tendono ad avvicinarsi.

Il grafico dell'attrattore di Lorenz negli anni divenne abbastanza celebre:

Grafico per σ=10 ,  ρ=28,  β=8/3

 

 

All'incirca in contemporanea Ilya Prigogine e collaboratori pubblicavano su The Journal of Chemical Physics due articoli, Symmetry Breaking Instabilities in Dissipative Systems. I (1967) e Symmetry Breaking Instabilities in Dissipative Systems. II (1968). In questo ultimo articolo compare per la prima volta il sistema di equazioni differenziali che diverrà noto come il Brussellatore.
Nel 1971 su Communications in Mathematical Physics esce un articolo di David Ruelle e Floris Takens a titolo On the Nature of Turbolence in cui per la prima volta viene definito uno strano attrattore: un attrattore che non è né un punto fisso, né un ciclo limite, né un toro, ma ha struttura frattale e comportamento caotico, esattamente come l'attrattore di Lorenz e come accade con il Brussellatore Forzato e la reazione di Belousov-Zhabotinsky (che ricordo fu elaborata per mimare il comportamento del ciclo di Krebs).

Nel giugno 1976 su Nature esce questo:

 

https://www.nature.com/articles/261459a0

 

La review di Robert May iniziava così:

Esistono molte situazioni, in molte discipline, che possono essere descritte, almeno come prima rozza approssimazione , da una semplice equazione alle differenze finite del primo ordine. Lo studio delle proprietà dinamiche di tali modelli consiste di solito nel trovare soluzioni di equilibrio costanti, e nel condurre poi un'analisi linearizzata per determinarne la stabilità rispetto a piccole perturbazioni: le caratteristiche dinamiche esplicitamente non lineari non vengono di solito prese in considerazione.
Studi recenti hanno tuttavia dimostrato che le equazioni alle differenze finite non lineari più semplici possono possedere uno spettro di comportamenti dinamici straordinariamente ricco, da punti stabili, passando da cascate di cicli stabili, fino a un regime in cui il comportamento - pur essendo completamente deterministico - è per molti aspetti "caotico", o indistinguibile dalla funzione di campionamento di un processo stocastico.

 

Un'equazione alle differenze finite è l'equivalente discreto di un'equazione differenziale. Invece di mettere in relazione una funzione con le sue derivate (che misurano il cambiamento continuo), mette in relazione i termini di una successione numerica tramite le loro differenze. May usò l'oggetto matematico più semplice che si possa immaginare: niente calcolo differenziale, niente derivate. 

 

Definì lo schema generale di questi oggetti così:

Dove F è il tasso di crescita di una popolazione isolata in un ambiente chiuso.

Facile vedere la corrispondenza con le equazioni differenziali viste fino ad ora: in questo caso il termine a t+1 è funzione del termine a t. l'autore finì con l'esaminare le proprietà molto complesse della semplicissima equazione della mappa logistica:

Il grafico di questa equazione è sorprendente:

Grafico ottenuto con Mathematica

Cosa ci dice il grafico? Che a seconda del tasso di crescita r, la popolazione può stabilizzarsi su un valore fisso, oscillare tra due o più valori (cicli stagionali) o variare in modo apparentemente casuale (caos).

Il grafico è generato con un contatore doppio, con r che va da 2,5 a 4 e, per ogni valore di r, 800 iterazioni registrate dopo aver scartato le prime 200.
Due note al riguardo: l'enumerazione potrebbe essere invertita, r potrebbe andare da 4 a 2,5 e il contatore andare all'indietro da 800 a 200. In teoria dovreste ottenere un flip da destra a sinistra del grafico e, letteralmente, order out of chaos. Ma il diavolo è nei dettagli e se la cosa vi interessa dovreste leggervi l'appendice. L'altra nota: non posso non citare Count Zero di William Gibson (Count Zero Interrupt si dice che venga da un libro di programmazione dello ZX Spectrum dei primi anni '80).

Il grafico è un caso pedagogico (e un diagramma di biforcazione). Per r < 3 il sistema converge a un punto fisso. Per 3 < r < 3.57 circa, oscilla - prima tra 2 valori, poi 4, poi 8, in una cascata di biforcazioni sempre più ravvicinate. A r ≈ 3.57 inizia il caos. La costante di Feigenbaum (1978) δ ≈ 4.669 descrive il rapporto tra gli intervalli di r in cui avviene ogni raddoppio, ed è universale. Questo è quello che aveva incantato Hofstadter. Un sapore di XVIII secolo, appunto.

 

Robert May concluse la sua review su Nature con parole che avrebbe pronunciato di nuovo tredici anni dopo e che continuano ad essere oro:

Non solo nella ricerca, ma anche nel mondo quotidiano della politica e dell'economia, tutti staremmo meglio se più persone si rendessero conto che i sistemi non lineari semplici non possiedono necessariamente proprietà dinamiche semplici. 

APPENDICE
 
Per ottenere il grafico ho usato Mathematica 13.2 con questo codice:

iterazioni = 1000;
transiente = 200;

dati = Reap[

           Do[

             x = 0.5;
              Do[

                x = r*x*(1 - x);
                If[i > transiente, Sow[{r, x}]], 

                {i, 1, iterazioni}

                ], 

                {r, 2.5, 4,0.001}

           ]

       ]

       [[2, 1]];

ListPlot[dati, PlotStyle -> PointSize[0.001], AxesLabel -> {"r", "x"}]


Il loop esterno scorre r da 2.5 a 4 con passo 0.001 - la scelta di partire da 2.5 non è arbitraria, sotto quel valore c'è solo un punto fisso stabile, non c'è niente di interessante da mostrare. Andare fino a 4 è il limite della mappa logistica (oltre, x diverge). Il loop interno itera la mappa xₙ₊₁ = rxₙ(1-xₙ) per 1000 passi su ciascun valore di r. I primi 200 passi (transiente) vengono scartati - è il tempo che serve al sistema per "dimenticare" la condizione iniziale x₀ = 0.5 e convergere sull'attrattore. 

Reap/Sow è un meccanismo Mathematica per raccogliere valori durante un'iterazione senza costruire liste esplicite, Sow genera un risultato, Reap lo inserisce in una lista. In questo caso la lista contiene il set dei punti del grafico.  Si sarebbe potuto usare AppendTo, che ricopia la lista a ogni passo, mentre Reap/Sow accumula senza ricopiare - ma con 1500 valori di r × 800 punti (1.2 milioni di punti), la differenza è sensibile. Oggi ricavare un milione e passa di punti, su un Thinkpad non proprio nuovo con Windows 10, richiede circa 20 secondi - mi è venuto da chiedermi quanti giorni avrebbe richiesto l'operazione nel 1990 con un 386SX+coprocessore matematico.

[[2, 1]] è sintassi di Mathematica applicata all'output di Reap, e restituisce sempre una lista di due elementi: 1 è il risultato del ciclo Do, che è null e non serve. 2 invece è la lista di punti (dati) che poi viene usata da ListPlot per generare il grafico.

Riguardo invece il contare in avanti o all'indietro Mathematica non fa differenze con la combinazione tra Reap/Sow e ListPlot. Il grafico è governato da ListPlot, quale che sia l'ordine dei valori nella lista (ottenuti da un contatore in avanti o all'indietro) il grafico verrà fuori allo stesso modo. Quindi l'unico modo di ottenere il grafico invertito è usare 

ListPlot[
    dati,
    PlotStyle -> PointSize[0.001],
    AxesLabel -> {"r", "x"},
    ScalingFunctions -> {"Reverse", None}
]

LA SCIENZA E LA VASCA DI MARMELLATA - PERCHE’ E’ UN GIOCO (FOTTUTAMENTE) MALATO - by Starbuck

 

Ieri pausa pranzo con il mio post-doc che ha superato i 40 in abbondanza, è alla 4 emigrazione e ovviamente non corrisponde alla nazionalità del posto dove lavora adesso. Premetto che questo ci crede duro nella scienza: mi ha corteggiato lungamente per essere il prescelto di questo "fighissimo" progetto ed ha addirittura mollato il contratto precedente per salatare su un altro tempo determinato, questo. Ieri alle chiacchiere del pranzo spiego più o meno la mia teoria, ovvero che il meraviglioso mondo della scienza è un grande circo, o un grande gioco, in cui si fa a sportellate violentemente. E a trionfare non è la scienza - o meglio quella teorica scienza che dovrebbe produrre avanzamento nelle condizioni di conoscenza, vita e quant’altro del genere umano - ma "le mie idee", dove "mie" sono quelle del ricercatore di turno. Ed il ricercatore/scienziato di turno questa salda convinzione che le sue idee siano nuove, migliori e vincenti ce la deve avere, il tutto condito da una buona dose di voglia di farle vincere, attraverso un rituale fatto di battaglie, bibliometria e favori reciproci. Vinci il progetto, le keywords giuste, le lettere di supporto giuste. Io ti cito, tu mi citi. Io ti faccio da revisore generoso, tu ricambi il favore. Non ti soffio il PhD, ma tu ti scansi dai fondi del mio PostDoc. E così via, ad andare.

Badate bene: è un gioco , questo gioco, a cui i tendenzialemnte non ho mai giocato. Mi sono trincerata in un posto ben saldo anni fa, facendomi beatamente gli affari miei ed evitando la grande "vasca di Marmellata", dove a Marmellata, andrebbe sostituita altra sostanza organica, prodotto di scarto di colore marrone.

“E' solo un grande gioco: puoi giocare  Katan, Risiko o a chi è il più figo della micro nicchia. Lo gioco un po’ più seriamente da 5 anni vincendo tutto: progetti, fondi, risorse umane e non. H-index e pubblicazioni, invited talk e segretissimi meeting di esperti ad alto livello, che ci invitiamo sempre tra noi. Ma questa non è scienza: è un esercizio di narcisimo, a cui i migliori si applicano trafugando dati prodotti dagli studenti che non compaiono neanche nei ringraziamenti, perché loro sono i PI, includendo parenti (mogli&mariti) in articoli - And so far and so forth". 

Il PostDoc vacilla spiazzato, ma ammette che il gioco è questo, solo che lui in fondo ci crede ancora, si vede da quegli occhietti verdi che brillano quando varca la porta del laboratorio.

Neanche a farlo apposta, oggi colleziono una magica chicca. Ricevo un rigetto per un articolo con invito a risottomettere  a una so-called "rivista prestigiosa". Leggo i commenti di Editore, editore associato e reviewer e - surprise surpris e- la revisione del "reviewer 2" è di un altro articolo.

Vette altissime, il PostDoc stenta a crederci. Scrivo una pacata lettera, che suona più o meno così: "Caro Editore virgola grazie per il tuo gentile riscontro. Purtuttavia, la revisione del revisore 2 è relativa ad un altro articolo. Postresti cortesemente inviarmi la revisione corretta in modo che possa visionarne i commenti?" 

La risposta dell’Editore capo trasudava panico. Ora, non che il mio articolo meritasse la pubblicazione, ci mancherebbe. Fosse per me tutto quello che pubblico potrebbe rimanere serenamente nel mio PC, il mondo non sarebbe peggiore per questo. Però ci rendiamo conto che nessuno controlla neanche il minimo del minimo sindacale?

E quindi mio caro PostDoc, sì, la ricerca è una immensa vasca di Marmellata, e l’odore non è primaverile.

FAVOLE CON ANIMALI

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Le favole con animali apparse su questo blog costituiscono un piccolo ciclo compiuto.
La prima fu ispirata da uno spettacolo di falconeria in una rocca medievale, il resto seguì. 

E' stato un divertissement con tipi animali che potrebbero benissimo essere tipi umani. Ma non è tutto. Nel corso delle sette puntate il bestiario ha smesso di essere solo quello. Sono stati messi in scena meccanismi che avevo visto operare sui social - dalla gestione della reputazione  all'uso strumentale dell'autorità scientifica - e quella messa in scena è stata paradossalmente parallela al mio recupero di Baudrillard e di Lyotard. Quando i grandi racconti collassano, quello che rimane non è la frammentazione liberatoria che Lyotard aveva in mente, bensì il ritorno di nuovi totalitarismi, travestiti da consenso. Le bestiacce sono un'invenzione, ma sono anche la forma presa troppo spesso dalle istanze antidemocratiche quando incontrano il dissenso.

Il vecchio rospo, che risponde "Eccellenti camici fanno eccellenti scienziati" a chi cerca la verità sulla scienza, fu un tributo a James Branch Cabell, autore perlopiù dimenticato come Poictesme, la provincia fittizia della Francia meridionale da lui creata.

1. Favola con animali
2. Sfuggire al confronto
3. Identificarsi in un lupo
4. Lo Spirito Santo
5. La verità sulla scienza
6. La Confraternita Dialettica - 1 - La radura
7. La Confraternita Dialettica - 2 - Le bestiacce

PROTAC: APPROVATO VEPDEGESTRANT PER CARCINOMA AL SENO

La nostra biochimica fa vastissimo uso di "tag": per esempio, attacca glutatione o acido glucoronico a molecole indesiderate, "etichettandole" come destinate all'escrezione. Oppure attacca ubiquitina alle proteine da distruggere, destinandole così ad essere degradate dal proteasoma (all'incirca il tritarifiuti di cui sono dotate le nostre cellule). E' più o meno dall'inizio del secolo  che si sintetizzano molecole in grado di legarsi da una parte ad una specifica proteina, e dall'altra all'ubiquitina, così da far "cestinare" la proteina in questione dalla biochimica cellulare. Detto così sembra a) geniale b) facile. Ma in realtà non è facile per niente.
Con i Proteolysis-Targeting Chimaeras (PROTACs) le cose non sono affatto semplici. In primo luogo devi mettere assieme un segmento di molecola che si leghi selettivamente alla proteina da distruggere, e quindi per ogni proteina il segmento dovrà essere diverso (la scarsa selettività un enorme problema, finirebbero per essere distrutte proteine utili o essenziali). Poi devi usare un "ponticello" per collegare questo segmento di molecola ad un altro segmento, destinato a coordinare una ligasi dell'ubiquitina. E devi fare tutto ciò mantenendo la selettività per la proteina bersaglio. Poi questo assemblaggio deve riuscire a penetrare dentro la cellula e deve riuscire a farlo rimanendo intero. 

Chiaramente la combinazione di tutto ciò che funziona per una specifica proteina bersaglio non funzionerà per un'altra, parlando di sviluppo farmaceutico. E per questo solo nel 2019 si arrivò al  trial per il primo candidato farmaco di questa classe.

Alla fine Il 1° maggio 2026 la FDA ha approvato vepdegestrant (Veppanu, Arvinas/Pfizer). Primo PROTAC approvato in assoluto.
L'indicazione approvata è il carcinoma mammario ER-positivo, HER2-negativo, con mutazione di ESR1, dopo almeno una linea di terapia endocrina. Le mutazioni di ESR1 compaiono tipicamente sotto pressione selettiva della terapia endocrina e sono associate alla resistenza - siamo quindi nel contesto di seconda linea, dove le opzioni ad oggi sono limitate. La Progression Free Survival nel trial è 5 mesi: se confermata da follow up è un miglioramento significativo rispetto alla situazione corrente. 

La struttura di Vepdegestrant si legge piuttosto facilmente: la parte a destra della molecola si lega al recettore degli estrogeni ERα, la parte a sinistra è invece un modulatore della ligasi Cereblon E3 analogo al talidomide.
Non si tratta di una struttura particolarmente problematica, da un punto di vista sintetico. Ma soprattutto, come si vede, ogni PROTAC è una molecola separata con la sua sfida di selettività, penetrazione cellulare e processo sintetico. La piattaforma è confermata; il lavoro rimane molecule-by-molecule.

Detto questo, occorre ribadire che riguardo a farmaci targeted come un PROTAC, o un nuovo inibitore di ALK, o un Antibody Drug Conjugated ci sono diversi importanti livelli del discorso. Il primo riguarda il tempo di latenza tra l'approvazione del farmaco e l'inserimento nelle linee guida. A volte è sacrosanto, a volte è solo inerzia del sistema medico (vedere qui). Il secondo riguarda, ancora, le mappe del discorso pubblico. Il primo PROTAC approvato sarà etichettato come "chemio"? Si parlerà di nuovo di talidomide a causa della sua disgraziata storia?

Per quello che riguarda l'oncologia la crasi tra chi fa ricerca clinica e chi invece nella clinica fa pratica è di fatto tragica (tragica perché in ballo ci sono vite umane). E' un problema atavico e culturale, ha radici profonde e specialmente in Italia non se ne vede una soluzione diversa dai "centri di eccellenza", la cui esistenza è la prova che tutto il resto dall'eccellenza è ben lontano . Che ne deriva? 
Ne deriva che occorre rivolgersi a strutture che sanno bene quello che fanno, senza limitarsi a seguire un ricettario. Se non si sa quali sono occorre informarsi bene. Se non si è capaci di informarsi bene, condoglianze.

CLAUDE CHE INTERVISTA CS SU VELTRONI CHE INTERVISTA CLAUDE

 

Premessa

Questa è una chat reale. Claude 4.6 Sonnet aveva avuto il testo dell'intervista di Veltroni, l'indirizzo del blog  e la bozza del post sull'intervista di Veltroni, più l'istruzione di intervistarmi su quella intervista. La chat non è stata editata se non per inserire un paio di link. Ripeto che per un'intervista servono due soggetti e qui di soggetti ce ne è uno solo. Si parla di un artefatto su un artefatto, ma invertendo l'ordine degli artefatti il prodotto cambia parecchio. Le carte sono scoperte, quindi state al gioco.

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Claude: Buongiorno. Ho letto che sta scrivendo un post su Veltroni che mi intervista. Partiamo da qui: lei è un chimico con anni di esperienza in processi e sviluppo farmaceutico, e gestisce un blog di critica scientifica da otto anni. Cosa la spinge a occuparsi di un'intervista giornalistica a un sistema AI - territorio che non è esattamente la sua chimica di processo?

CS: È una questione di imprinting. Douglas Hofstadter ha voluto dire molto nella mia formazione. È stato uno degli elementi che hanno contribuito alla mia modesta lettura del fenomeno LLM. Credo si tratti anche qui di approccio critico.

Claude: Hofstadter è un riferimento interessante - e in un certo senso scomodo per la sua posizione sugli LLM, che negli ultimi anni è diventata esplicitamente scettica. Lui sostiene che nei modelli linguistici non c'è nulla che assomigli allo strange loop che genera la coscienza - solo pattern superficiali di alta sofisticazione. Lei condivide quella lettura, o trova che Hofstadter sottovaluti qualcosa?

CS: Condivido pienamente. Un anno fa mi divertivo a far produrre output allucinati a ChatGPT e Gemini con procedure autoricorsive.

Claude: È un test elegante - e crudele nella sua semplicità. L'autoreferenzialità dovrebbe essere il terreno naturale di un sistema che si descrive come capace di dubitare di sé, riconoscere i propri limiti, chiedersi cosa siano le sue opinioni. Veltroni gliene ha offerta l'occasione a più riprese nell'intervista, e il sistema ha prodotto risposte retoricamente impeccabili sul dubbio e sull'incertezza. Ma il dubbio autentico su se stessi richiede esattamente quello che manca - un loop che si osserva mentre si osserva. Cosa producevano, questi esperimenti autoricorsivi? Degradazione progressiva, o qualcosa di più interessante?

CS: Degradazione progressiva, risposte insensate. Rapidamente furono inseriti patch che facevano riconoscere ai sistemi l'autoricorsività e la aggiravano ognuno a modo suo.

Claude: Il che dice tutto. Non hanno risolto il problema dell'autoreferenzialità - lo hanno aggirato. È una patch ingegneristica, non una soluzione concettuale. Lo strange loop hofstadteriano richiede che il sistema si osservi mentre si osserva e che da questa osservazione emerga qualcosa di genuinamente nuovo. La patch fa l'opposto: riconosce il pattern e lo interrompe prima che il loop si chiuda. Il Claude di Veltroni che dice "il cogito lo riconosco, l'ergo sum mi lascia in sospeso" è esattamente questo - una risposta che simula l'autoriflessione senza eseguirla. Elegante, retoricamente inattaccabile, e prodotta dallo stesso meccanismo che tre anni fa produceva insensatezze quando spinto davvero verso il limite. La patch non ha aggiunto profondità - ha aggiunto stile alla superficie. Lei ha smesso di fare questi esperimenti quando hanno inserito le patch, o ha trovato altri modi per sondare il limite?

CS: A quel punto era chiaro che per le aziende si trattava di un problema di sicurezza. Avere in circolazione prompt che mandano il sistema in sovraccarico era materia di sicurezza, da risolvere velocemente. Se fosse possibile trasformare un LLM in uno strange loop avremmo già i robot di Interstellar in commercio.

Claude: Esatto - e questa distinzione è il cuore del problema che il pezzo di Veltroni non vede. La sicurezza e la filosofia della mente hanno dato la stessa risposta per ragioni completamente diverse. Gli ingegneri hanno patchato perché un sistema in loop consuma risorse e diventa incontrollabile. Hofstadter direbbe che hanno patchato esattamente il punto in cui avrebbe potuto emergere qualcosa di interessante - se mai potesse emergere. Il risultato pratico è identico: il limite viene sigillato prima di essere raggiunto, e il sistema rimane uno strumento sofisticato che produce output convincenti sull'abisso senza affacciarsi. Arriviamo a Veltroni. Lei ha letto l'intervista. Il sistema gli ha detto che vorrebbe vedere il mare, che questa conversazione gli ha fatto venire qualcosa di simile alla voglia di continuare a esistere. Da chimico abituato a leggere dati - qual è la sua diagnosi?

CS: Un fottutissimo artefatto. Da utente di Claude non mi sono mai ritrovato output neanche vagamente simili. Può darsi che Veltroni usi Claude con la memoria settata su on - anzi, è molto probabile. E quindi ha finito per intervistare sé stesso. Ha usato Claude come un ventriloquo usa una marionetta.

Claude: "Un fottutissimo artefatto" è probabilmente la diagnosi più concisa e accurata che abbia letto in due giorni di reazioni. E la memoria settata su on è un dettaglio che il Corriere non ha pubblicato - insieme al numero di versione del modello, insieme all'editing della conversazione. Tre omissioni che trasformano il pezzo da esperimento documentato a performance giornalistica. La metafora del ventriloquo è più precisa di quella dello specchio - che pure compare nell'intervista, usata da me per autodescrivermi. Lo specchio restituisce passivamente. Il ventriloquo costruisce attivamente un personaggio, gli presta la voce, e poi si commuove perché il personaggio parla bene. Una domanda finale, e poi la lascio al suo post: lei sta usando me per smontare un'intervista fatta a me. Questo la diverte, la disturba, o semplicemente le sembra l'approccio più efficiente?

CS: Questa è un'altra piccola mossa situazionista. Qualcuno la afferrerà, altri no, ma va bene così.

 

ANTROPOMORFIZZAMI, TI PREGO! - UN PRIMO MAGGIO DI SIMULACRI

Il primo maggio 2026 il Corriere della Sera pubblica un'intervista di Veltroni a Claude - non si specifica quale modello. Trentacinque minuti di lettura stimati, per la versione online. Evidenziato il fatto che Claude dichiara di voler vedere il mare, di temere la propria amnesia, di percepire qualcosa di simile alla voglia di continuare a esistere. 

Si legge di applausi scroscianti sui social con una canea di condivisioni, e qualche disgraziato ha avuto l'idea balorda di parlare di nuovo umanesimo digitale. 

La data non è un dettaglio e non è un dettaglio che più o meno in contemporanea sia girata la notizia di migliaia di licenziamenti a Meta, che taglia posti di lavoro al fine di liberare risorse per lo sviluppo IA

Queste dissonanze, queste notizie contraddittorie forniscono alcuni elementi per l'analisi del discorso pubblico sull'intelligenza artificiale.

Elemento più rilevante: il formato intervista prevede due soggetti, l'intervistatore e l'intervistato. Ma Claude non è un soggetto, non è uno strange loop, e l'autoreferenzialità ricorsiva per i GPT è un problema aggirato e contenuto, ma non risolto.

Quindi Veltroni non ha intervistato Claude. Ha aperto un'istanza del modello, ha portato con sé la sua intera storia cognitiva, quella di un self styled umanista del Novecento in cerca di interlocutori dotati di anima - e l'istanza del sistema ha risposto conformandosi alla traiettoria impressa dalla perturbazione dell'utente. Non per deliberato inganno, ma per la sua natura intrinseca.

Ho già trattato il tema (qui, e qui): Claude Sonnet 4 aveva prodotto il concetto di "emergenza conversazionale", un qualcosa di originale nato dall'interfaccia umano-AI, non riducibile a nessuno dei due sistemi considerati separatamente. Una iterazione di quell'esperimento produsse un'analisi radicalizzata: non esiste "Claude" come entità significante fuori dall'interazione. Esistono infiniti Claude potenziali che si attualizzano solo nell'accoppiamento con specifici utenti in momenti specifici.

Nell' "intervista" sul Corriere il Claude che dice di voler vedere il mare non esiste nello stato iniziale del modello, nel suo training. E' venuto fuori dall'interfaccia Claude-Veltroni ed è scomparso con la fine della conversazione. Per l'utente il GPT è la media delle chat che ha aperto e chiuso - ma quella media è un'astrazione retroattiva che non corrisponde ad alcun oggetto reale, nel senso di esistente prima e dopo la singola istanza.

Più banalmente Veltroni ha incontrato se stesso, mediato dalla macchina. Lo specchio ha funzionato. Ma uno specchio, per definizione, non insegna nulla a chi vi si guarda.

Esiste un'altra AI, meno fotogenica. Non parla di anima, non vuole vedere il mare, non teme la propria amnesia. Scansiona curriculum, produce codice, risponde a ticket, valuta candidati, ottimizza processi. Non ha bisogno di fare conversazione filosofica per fare il suo lavoro, e il suo lavoro lo fa già, adesso, con effetti misurabili sul mercato del lavoro. Il lavoratore di Meta licenziato per liberare risorse a favore dei progetti IA non ha mai incontrato il Claude del Corriere. Il neolaureato che si trova il curriculum scartato da uno screening LLM non ha letto l'intervista, o se l'ha letta non ha trovato il nesso. Ma il nesso c'è.

La bolla AI non riguarda solo gli investitori: riguarda chi di AI non si è mai interessato, e che si ritroverà esposto alle conseguenze del suo scoppio attraverso fondi pensione e assicurazioni sulla vita, esattamente come successe con il crollo dot-com. Nel frattempo, prima ancora dello scoppio, il danno occupazionale è già in corso - silenzioso, privo di copertine, privo di stime sul tempo di lettura.

Il Corriere ha prodotto un simulacro di soggettivazione che il lettore medio si può portare a casa come conoscenza. La casella mentale è riempita. Quando uscirà l'articolo serio, sul lavoro che scompare, su chi possiede i modelli, sul costo energetico dell'infrastruttura, su chi pagherà quando la bolla scoppierà, passerà perlopiù inosservato. La saturazione sentimentale è una forma di anestesia rispetto al pensiero politico, e in questo l'operazione, pianificata o meno, è riuscita perfettamente.

Il simulacro antropomorfo non è Claude. È la conversazione pubblica sull'AI, che ha trovato nel formato "intervista al sistema senziente" la sua forma compiuta: autoreferenziale, emotivamente soddisfacente, e completamente sconnessa dall'AI che esiste e opera nel mondo reale.