lunedì 30 novembre 2020

REPLAY: I CONTI SENZA L'OSTE E IL VACCINO CHE TI FA DIVENTARE OGM

 


A fare i conti senza l'oste magari poi qualcosa da dire lo ha. Rasi ha lasciato il posto di direttore di EMA a Emer Cooke il 16 novembre (e non è una buona notizia), e quindi parla della situazione a EMA aggiornata a due settimane fa, e non è che in due settimane cambi chissà cosa.
E' da settembre che Rasi rilascia interviste tutte dello stesso segno "vaccini già pronti? Non ne sappiamo niente" da cui traspare una certa irritazione.
Irritazione del tutto motivata, visto che da luglio la politica in primis europea fa e disfa, in materia di vaccini antiCOVID, comportandosi come se EMA non esistesse.

E a questo giro Rasi ribadisce:
- rolling review, ok, ma EMA i dati delle fasi III non li ha ancora ricevuti
- sull'efficacia i regolatori rifanno i conti da 0 (da interpretarsi come: rivedono i dati)
- Non si può dire al momento quando EMA approverà un vaccino
- E' probabile che uno o più vaccini ottengano una Conditional Marketing Authorization (CMA) SE le aziende integrano i dati attuali

Ecco, la CMA mi preoccupa un po', perché è molto diversa dall'Emergency Use Authorization: di fatto ha il valore di un'approvazione (quindi teoricamente senza limiti all'uso) della durata di un anno. Se l'EUA a un vaccino qualche problema lo pone, una CMA ne pone molti molti di più.

Comunque ricordo a tutti quelli "Pfizer ha detto che i dati li rilascerà dopo 4 anni e che non potranno essere usati in tribunale" che anche per una CMA EMA pubblica il dossier di approvazione, che contiene anche i dati clinici (anche se non i dati grezzi). Ripeto: in questa storia il primo problema non sono le aziende: è la politica che vuole tagliare le curve.

https://rep.repubblica.it/…/guido_rasi_l_ex_direttore_ema_…/

E ogni maledetta volta in queste circostanze tornano le controballe. E si ricicla come se non ci fosse domani, quindi ritorna il nonsenso: i vaccini mRNA modificano il nostro genoma, che è roba che era venuta fuori in primavera (https://www.globalist.it/science/2020/07/16/gismondo-accelerare-il-vaccino-moderna-ci-fa-correre-il-rischio-di-diventare-ogm-umani-2061...)

Perché un vaccino mRNA non può modificare il DNA umano più di quanto non faccia un raffreddore? E chi spinge tizio e caio a dire che lo fa? Gli spingitori di tizi e cai! Su Rieducational Channel



 

domenica 29 novembre 2020

VOSTRA ECCELLENZA CHE MI STA IN CAGNESCO...

 


...per que' pochi scherzucci di dozzina
e mi gabella per antivaccinesco
perché metto le birbe alla berlina...

Sono assolutamente incorreggibili: ideologia vaccinale e tagli alla sanità.
"Ci saranno e ci saranno ancora quelli che lavorano contro i vaccini e quelli lì dovranno essere zittiti, non bisognerà nemmeno dargli il diritto di parola da nessuna parte, lo dico a tutti, giornalisti, politici e tecnici perché davvero qui questa volta non scherziamo più"
Così Andrea Romano su La7 (https://www.la7.it/…/vaccino-anticovid-andrea-romano-pd-sta…)
Quale tecnico ha mai lavorato "contro i vaccini"? Mistero. Ma forse il riferimento è al bersaglio preferito dell'informazione mainstream di questi tempi, cioè Crisanti col suo "Non farò il vaccino a gennaio".
L'intervento di Romano è interessante: allude chiaramente alla storia "due vaccini" che era venuta fuori su Repubblica. Quindi chi deve essere zittito non sono i soliti tre gatti, ma qualcun altro, cioè chi critica il piano governativo di dispiegamento di vaccini antiCOVID a partire da gennaio.
Ed è un piano allucinante, perché sicuramente nessuno dei due vaccini sarà approvato prima della fine dell'anno corrente in Europa: riguardo al vaccino Pfizer EMA ha detto che a dicembre potrebbe esprimere un parere (che è cosa ben diversa da un'approvazione), e niente più; sul vaccino Oxford-AZ ormai i tempi scivolano in avanti, FDA ha richiesto un supplemento di trial e anche se l'azienda cercherà l'approvazione di EMA sforbiciando dai suoi dati le incongruenze il risultato non è certo scontato, anzi.
Quindi l'uscita di Romano suona come un "tireremo diritto, e tutti zitti".

Poi, prendendo per buoni i 3,4 milioni di dosi a gennaio, si dovrebbe procedere con le categorie più a rischio, sanitari in primis. Ma, per rimanere nel solco della tradizione, ci si mette avanti: "Entro l’estate, poi, si dovrebbero vaccinare gli studenti, segnala il Corriere della Sera, ma qui si entra nel campo dell’obbligatorietà: il vaccino anti Covid sarà raccomandato, ma per la scuola si potrebbe puntare all’obbligo diretto considerato che l’obbligo vaccinale c’è, sia pure limitato a nidi e materne" (https://www.orizzontescuola.it/vaccino-entro-lestate-2021-…/).
Ritorna il 2017 in purezza.

E infatti mentre si tuona in difesa della grande offensiva antipandemica che succede? Si apprestano nuovi tagli alla sanità, tanto per cambiare travestiti da "razionalizzazione" (https://www.ilsole24ore.com/…/dal-2023-tagli-sanita-300-mil…)
Per carità, siamo ben lontani da quei 2 miliardi di tagli all'anno per cinque anni che furono programmati dal governo Monti. Però sempre tagli sono e decisi con questi chiari di luna. "Lezioni apprese dalla pandemia", proprio.

Inutile nascondersi dietro un dito: senza gli ultimi dieci anni di tagli alla sanità pubblica avremmo affrontato molto meglio la crisi: con qualche ospedale in più, con qualche migliaio in più di medici di base e via dicendo. E anche l'ottica della minima spesa ha influenzato e pesantemente gli sforzi troppo spesso inutili che sono stati fatti per trattare i pazienti gravi. A dimostrazione che con l'ideologia di vite non ne sono mai state salvate.

venerdì 27 novembre 2020

UN COLPO D'OCCHIO SULLA CHIMICA MEDICINALE (E SUI RAPPORTI TRA ACCADEMIA E INDUSTRIA)

https://www.youtube.com/watch?v=x0UqTZcuFdE

I'm a natural born process guy, il fatto che per alcuni anni mi sia occupato di drug discovery (e quindi di chimica medicinale) è stato largamente casuale. Per un chimico di processo il chimico medicinale è quello contro cui mandi tutti gli accidenti di questo mondo quando ti arriva la sua sintesi del magico candidato clinico e tu vedi che è tutto da rifare perché pieno di separazioni cromatografiche, rese basse, reagenti costosi o improbabili, reazioni non scalabili (perché scalate tendono a fare BOOM!), eccetera eccetera.
Ma del resto lo scopo del chimico medicinale è avere un buon candidato, potente, selettivo, con buone proprietà quanto a farmacocinetica, tossicità etc etc ( quello a cui ci si riferisce con l'acronimo ADMET , Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity). E sarebbe il lavoro con cui il grande pubblico dovrebbe avere più familiarità, perché è quello che tira fuori "il nuovo farmaco, la nuova molecola" di cui spesso parlano i giornali.
Come produrre per chili la nuova molecola senza far saltare in aria un impianto e con costi e rese accetabili è il lavoro invece del chimico di processo. Ed è quello di cui quasi tutti ignorano l'esistenza. Poi arriva una pandemia e l'unico farmaco approvato è poco disponibile presso l'originatore ANCHE perché prodotto con una sintesi lunga e poco ottimizzata e tutti "Oh! Chissà chi se ne occupa di queste cose". Già, chissà.

Qua sopra finisco per parlare quasi sempre di medchem e praticamente mai di chimica di processo, ma ho notato che spesso i post di medchem (che sono quelli più rilevanti per il "dibattito" per eccellenza del 2020) risultano poco letti o capiti, "difficili".
Mi sono guardato in giro per cercare video di introduzione alla chimica medicinale ma non ho trovato gran che.
Però ho trovato questo, che può costituire un buon colpo d'occhio su cosa sia il lavoro della chimica medicinale. E' la storia di come è venuta fuori l'enzalutamide (https://en.wikipedia.org/wiki/Enzalutamide), raccontata dall'inizio. E andrebbe fatta imparare a memoria a certi soggetti che pontificano su mee-too e costo e inutilità dei nuovi antitumorali (che appena diventano generici invece si trasformano in strumenti utilissimi).
Nota bene: questa è una storia nata nell'accademia e cresciuta in collaborazione con l'industria. Ce ne sono di storie del genere ma sono l'eccezione, non la regola. Quindi non crediate che qualunque accademico che si occupi di chimica farmaceutica faccia queste cose in questo modo e con questi risultati (di solito si accontentano di fare carta-articoli).
In più esemplifica la differenza tra drug discovery e drug development: la prima ha costi/valori variabili nell'ordine dei milioni (tipicamente tra due e dieci), e in USA i due milioni di dollari sono la misura tipica di un grant NIH.
La seconda invece ha costi di ordini di grandezza più grandi (svariate centinaia di milioni, fino a due miliardi). Tra l'altro se alcuni gruppi accademici svolgono attività di drug discovery efficace, praticamente nessun gruppo universitario è in grado di effettuare il lavoro di sviluppo chimico necessario nella fase di drug development (e non si tratta, come si è visto, di un dettaglio accessorio).


 

martedì 24 novembre 2020

PREVENIRE, NON TRATTARE: FOLLIA ISTITUZIONALE

 

https://www.reuters.com/…/italy-set-for-16-million-astrazen…

Sento dire che la disponibilità di remdesivir è in costante peggioramento. Però facciamo notizia, se non proprio i titoli di testa.
Quando si tratta di vaccini si mette il carro avanti ai buoi senza pensarci troppo, e quindi è facile capire la levata di scudi contro Crisanti: Astra Zeneca consegnerà all'Italia 16 milioni di dosi del suo vaccino, 4 milioni a gennaio, e 12 milioni da febbraio ad aprile. E a gennaio arriveranno 3,4 milioni di dosi di vaccino Pfizer.
Ricordo che nessuno dei due vaccini ha concluso la fase III e nessuno dei due vaccini è approvato. E non ci sarà alcuna approvazione a gennaio, a meno di forzature inaudite: al di là dei risultati preliminari di efficacia non sappiamo quanto duri la protezione e se possano dare immunità di gregge (ancora non sappiamo se un vaccinato a contatto con il virus possa poi diffonderlo).
Questo mentre la stampa nazionale annuncia che "Il piano italiano per la vaccinazione dal Covid ancora non c’è, ma già parte con i primi ritardi" (https://www.ilsole24ore.com/…/coronavirus-piano-vaccini-ita…)
Speriamo che EMA approvi prima della data di scadenza dei vaccini, perché tutto è stato fatto senza considerare i tempi del regolatore (e con la vicenda del vaccino AZ potranno solo allungarsi). Ma Repubblica ci fa sapere che, a quanto sembra, al ministero intendono fregarsene di fasi III da concludere e approvazioni: "al ministero stanno progettando una campagna di test a campione ... si faranno esami serologici per capire se il vaccinato ha sviluppato gli anticorpi e in caso negativo si farà una nuova vaccinazione con un prodotto diverso" (https://rep.repubblica.it/…/si_fara_un_altro_vaccino_se_il…/). Allucinante.


LINEARE ALLA BISOGNA - By Starbuck

 




Quello che segue brevemente sono le riflessioni di un operaio della statistica. Non ho mai fatto modelli né giocato con gli algoritmi, ma quando hai a che fare con "dati" un minimo di statistica, una "occhiata" a come vanno, ogni tanto gliela dai, o almeno dovresti. Sottolineo dovresti perché poi scopri che "la gente", quella che lavora in laboratori/istituti di ricerca/ ecc, quella che eventualmente pubblica, non sempre questa cosa di "curare la qualità del dato" la fa. E' una cosa che tendenzialmente si apprezza ad inizio di carriera, quando si prova a riprodurre qualcosa di pubblicato con scarsi successi: a inizio carriera ti dai del cretino, qualche anno dopo prendi su il telefono e cerchi quello che ha pubblicato, quando arrivi al paio di decenni di (non-)carriera sai più o meno chi pubblica, come e cosa ed associ un "tasso di affidabilità" tuo personale a quello che leggi.
Poi ad avere dati che negli anni si accumulano può accadere che un modellista bussi alla tua porta con qualche brillante idea per un "lavoretto insieme". Il lavoretto insieme si può affrontare in diversi modi, da "ti do i dati e dammi il coauthoring" fino a "ma fammi un attimo vedere come stai facendo girare il modello": in mezzo il mondo delle sfumature ( a secondo anche delle necessità o dei progetti in corso). Chiudo questa premessa, a beneficio dei non addetti ai lavori, per tornare alla breve aneddotica di questi mesi in cui, "tutti a casa", c'era da giocare con i dati, spesso provenienti da più fonti: inevitabile che qualche gioioso modellista bussasse alla mia porta per quel famoso "lavoretto"
E magari quel qualcuno c'ha fatto su un PhD... o, non pago, un postdoc...segue tesisti...diciamo non è di primo pelo...sembra quasi serio....fino a quando non ti esce con " senti poi qua ho fatto la regressione, ma per sbaglio l'ho fatta anche lineare e ti dirò, viene meglio: tu che dici la tengo lineare?"
(col tono di "Tu che ne pensi: metto il completo rosso o lo spezzato?"). Al che bisogna armarsi di pazienza (colleghi...seri....) e porre delle domande inframezzate da risposte cammuffate da domande, del genere:
- ma tu normalmente che correlazoni hai tra le grandezze? perché nelle altre pubblicazioni NON correlavano linearmente...
- ma hai notato che questi dati in specifico rispetto agli altri portano dietro elevata incertezza e cambia ordine di grandezza? Come ne hai tenuto conto?
- ma con che criterio valuti se siano comparabili o utilizzabli insieme i vari dati?
- ...no perché, poi l'esperto sei te, generalmente quando ha dati molto dispersi, una nuvola, è facile che quello che ci passi meglio dentro sia una retta...o anche una polinomiale...anche una curva a mano libera. La domanda è se ha senso che ci passi, dal momento che il comportamento di queste grandezze "sarebbe" noto...sempre in teoria.

(Quasi) fine dell'aneddotica spicciola. Per la cronaca, sopra non si parla di dati da Covid, personalmente non mi sono andata a guardare nenache un modello Covid... anche sui dati, mi sono informata poco...ma la mia esperienza con dati e modelli è in media come descritto sopra.
Sul discorso alla moda del momento (la curva del COVID) così a sentimento, ci vedo una grande disomogeneità, non solo da nazione a nazione, da regione a regione, ma anche tra i dati che si sono prodotti ad inizio anno rispetto a quelli che si producono ora...e stante che i modelli hanno un loro uso e senso, ma non hanno mai fatto miracoli, se vengono nutriti con dati disomogenei o con alto bias può accadere che ci passi in mezzo bene una retta...
Per cui, quando guardate i modelli ed i dati in giro (voi, io continuo a non farlo), ecco magari ponetevi qualche domanda, non solo certezze.

Epilogo
"Ah, allora sì, mi sa che so la risposta da solo. Forse è meglio che lascio perdere la regressione lineare e riguardo meglio i dati."
Mi sa.

(immagine da xkcd, ovviamente - NdCS)

lunedì 23 novembre 2020

CHI VOREBBE OMS REGOLATORE FARMACEUTICO?

 

Citatissimo negli ultimi tempi BMJ che espone le ultime linee guida OMS (https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379… ) linee guida che ufficialmente sconsigliano remdesivir per pazienti COVID di qualsiasi gravità (grado della raccomandazione: debole). Un'altra cosa che balza agli occhi è l'inclusione dell'idrocortisone tra i corticosteroidi raccomandati per i pazienti medio-gravi. Evidenze cliniche disponibili (trial)? Nessuna. Dalla letteratura disponibile sappiamo che l'effetto significativo su IL-6 sembra riservato ai 1-deidro-cortisoni (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/desametasone-e-il-…) e l'idrocortisone non fa parte del club.

In molti fanno passare OMS per regolatore farmaceutico perché raccomanda, determina e prequalifica. Dimenticandosi di specificare che la giurisdizione delle sue determinazioni e prequalifiche è molto lontana dai nostri confini. Qualsiasi atto di OMS da noi non ha alcun valore legale.

Chi vorrebbe OMS regolatore farmaceutico, da noi?
Facile: chi in nome dei prezzi bassi dei farmaci vuole demolire il gold standard della regolazione farmaceutica occidentale, idealmente incarnato dalla mission di FDA: assicurare sicurezza ed efficacia dei farmaci messi in commercio.

OMS ha più volte ha dichiarato che le soluzioni a certi problemi devono essere cercate al di fuori del meccanismo regolatorio occidentale (il che è, senza mezzi termini, una bestemmia). L'applicazione di questi principi ha causato episodi allucinanti (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/fatto-coi-piedi-ma…).
L'insofferenza di OMS nei confronti della regolazione farmaceutica occidentale ha provocato un'escalation di frizioni, specialmente con FDA (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/who-e-regolazione-…).

E allora EMA che quanto a remdesivir prende ufficialmente atto della raccomandazione OMS ma "con juicio" già dovrebbe dirla lunga, e dovrebbe raccontare molto sullo scontro in atto. E chi perde davvero, se perde la tradizione regolatoria occidentale, è solo un soggetto: voi.

(verrà un combo di antivirali che ripulisce completamente da SARS-CoV-2 - e probabilmente anche da MERS e dai SARS-n futuri - ma non arriverà per Natale, né per Pasqua. Però arriverà, e probabilmente remdesivir sarà uno degli ingredienti)


domenica 22 novembre 2020

FDA, EMA COVID: DUE NUOVE EUA E LA QUESTIONE OMS

 

https://www.fda.gov/…/coronavirus-covid-19-update-fda-autho…

E' un periodo di doppiopesismo al suo meglio.
Da una parte sento dire "per fortuna in Europa non esiste l'equivalente dell'Emergency Use Authorization, così non usiamo farmaci di cui si sa poco quanto ad efficacia e sicurezza".
Dall'altra gli stessi soggetti si lamentano che non venga usato subito il vaccino Pfizer-Biontech, di cui quanto ad efficacia, intesa nel senso più completo, sappiamo poco.
Ci sono ottimi motivi per cui l'EUA per un farmaco è una buona cosa, quella per un vaccino no.
L'EUA per un farmaco di questi tempi riguarda una popolazione relativamente limitata senza opzioni terapeutiche risolutive e con un alto rischio di esito letale (pazienti COVID ospedalizzati, https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/regolazione-farmac…).
L'EUA per un vaccino invece riguarderebbe potenzialmente una popolazione molto numerosa (potenzialmente tutta la popolazione), nella media a rischio basso, e ci sono ottimi motivi per considerarla con cautela estrema o non considerarla affatto (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/07/follie.html).

Detto ciò da FDA arrivano due nuove EUA.
La prima, 19 novembre, riguarda l'uso di baricitinb assieme a remdesivir nei pazienti COVID ospedalizzati (sulla base dei dati di ACTT-2).
La seconda riguarda il combo di anticorpi Regeneron, che ottiene un'EUA per il "trattamento di COVID-19 in adulti o pazienti pediatrici (di almeno 12 anni e 40 kg di peso) con test positivo a SARS-CoV-2 e che sono ad alto rischio di progressione a COVID-19 grave. Questo include soggetti di 65 anni o più o quelli con certe malattie croniche".
Si tratta dell'EUA ad ora rivolta alla popolazione più ampia, cioè quella dei pazienti non ospedalizzati.

E ritorniamo sulla vexata quaestio, cioè remdesivir: FDA ha dato l'approvazione definitiva strafregandosene di quello che usciva da OMS (giustamente). EMA invece, dato che ha concesso una Conditional Marketing Authorization, e date le eccezioni poste dai rappresanti dei pazienti nel suo consiglio di amministrazione, sta ufficialmente considerando i risultati di OMS ma *confrontandoli con i dati forniti dal produttore* (https://www.ema.europa.eu/…/update-remdesivir-ema-will-eval…). Perché? Sotto una frase apparentemente innocua EMA fa un'osservazione forte: Il parere OMS è basato sui dati di SOLIDARITY e ACTT-1. Tradotto: non conteggia RECOVERY, con i suoi risultati a favore del farmaco. A dare un'occhiata ai numeri della raccomandazione OMS sembrerebbe che sia proprio così, per quanto si dichiari il contrario.
EMA ribadisce anche : "in termini di sicurezza, remdesivir è ben tollerato con un tasso di eventi avversi simile tra remdesivir e placebo".
Ora confrontate tutto ciò con quanto si dice in giro, dove c'è una quantità di gente che dichiara di fidarsi più di OMS che di FDA (il mondo sottosopra).


sabato 21 novembre 2020

LA COMUNICAZIONE - E UN DIALOGO CON SARA GANDINI

Pare ci siano cose di interesse pubblico che è meglio non dire, non diffondere.
Si tratti di articoli scientifici, di atti pubblici, di dati, qualcuno ritiene sia meglio non pubblicizzarli.
Un esempio? Questo: https://www.fiercepharma.com/…/deaths-rattle-south-korea-s-…
Meglio tacere al riguardo, perché potrebbe essere strumentalizzato da "quelli". A quanto pare osservare che in tempo di confusione pandemica distribuzione e somministrazione di vaccini sono più soggette a criticità rischiose (stoccaggio, catena del freddo etc) non va bene.

Ebbene qua non si è mai fatto niente del genere. Non si costruisce niente ignorando problemi o criticità.
E' scorretto? E' sbagliato? Non so ma...

it really doesn't matter if I'm wrong I'm right
Where I belong I'm right

Questo post ha causato un dialogo con Sara Gandini (Direttrice dell’unità "Molecular and Pharmaco-Epidemiology" presso il dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano)

Sara Gandini: Felice di ritrovarti vicino alle mie posizioni! Qualcuno mi diceva "non bisogna prestare il fianco" ;-) ma anch'io insisto: onestà intellettuale, radicarsi a ciò che si sente vero e giusto, e andare avanti a testa alta. Per questo mi hai stupito quando hai criticato PDO per avere pubblicato un pezzo che spiegava le ragioni della GBD. Cosa mi importa se è sostenuta anche dai negazionisti dei cambiamenti climatici? Perché devo avere paura a condividere il pensiero di una grande epidemiologa come Sunetra Gupta, che è pure di sinistra e ora subisce attacchi pesantissimi, perché vuole farsi domande radicali che riguardano il futuro del proprio paese? È assurdo che ci siano argomenti tabù in ambito scientifico. A marzo non si poteva discutere dell'efficacia della strategia del lockdown completo. Io ho ricevuto un livello di aggressività terribile. E ora per fortuna si sta andando in quella direzione e stiamo attuando chiusure locali e si spera limitate nel tempo. Quando lo dicevamo a marzo eravamo pericolosi negazionisti. Ma se più persone parlassero al momento giusto forse faremmo meno danni. Solo se prendiamo coraggio e ci strappiamo da strumentalizzazioni e schieramenti ideologici e banalizzazioni del pensiero, riusciamo a portare verità. È ridicolo che ogni volta che si esprime senso critico, applicando per altro il metodo scientifico, si debba recitare il credo: non sono novax, negazionista, no mask... Dobbiamo rivendicare la necessità di poter esercitare senso critico su tutto, partendo dalle evidenze scientifiche e da domande di senso radicali. Ora capita con i vaccini e si rischia di dare forza ai novax. Quando mettevamo in discussione l'efficacia delle mascherine di popolazione all'aperto eravamo accusati di essere trumpiani no mask. Quando facciamo i confronti con i trend in Svezia e le scelte di salute pubblica che si basano sul senso di responsabilità come in Svezia prestiamo il fianco alle critiche di favorire i rossobruni. Quando parliamo dell'importanza della scuola e del rischio basso di infezione da parte dei bambini siamo negazionisti... Enno! È tutto insensato. Le femministe mi hanno insegnato l'indipendenza simbolica ed io da lì non mi muovo. Il mondo si deve orientare di conseguenza perché se agiamo con onestà intellettuale la verità prima o poi emerge. Forse sono troppo idealista e ottimista? Pazienza. Sempre meglio che farsi zittire e soccombere sotto il senso di impotenza e di ingiustizia. Da qui il mio invito da marzo a rendere politica la rabbia, perché le conseguenze sulle prossime generazioni saranno devastanti


Il chimico scettico: PDO gioca una partita diversa, di fatto, e mi auguro che la giochi per vincere. Questo non è doppiopesismo. Le posizioni che ho citato nel post si basano su un postulato di valore: qualcuno sa a priori ciò che è giusto. Sul fatto che il postulato sia irricevibile concordiamo.
Ma c'è un terreno di scontro delle "narrazioni", quello nazionale, e questa pagina è troppo piccola per giocare su quel campo (e neanche ha intenzione di arrivarci), voi no. E' dimostrato che su quel terreno l'evidenza scientifica ha peso nullo, e non prestare il fianco è importante, secondo me, se l'obiettivo è vincere. Mia modesta opinione.
Del negazionismo buttato addosso a chiunque sollevi un'eccezione ne so qualcosa. Non ci devono essere tabù nel dibattito scientifico, ok, ma quando il dibattito diventa politico secondo me c'è da scegliere perché qualsiasi cosa tu dica sarà usata contro di te, e giudicata con metri che scientifici non sono.

Sara Gandini: mmmm... che la scienza non sia separabile dalla politica l'hai ribadito tu stesso su questa pagina e il covid-19 l'ha insegnato al mondo

Il chimico scettico: ok, ma esistono livelli di dibattito ben diversi tra loro, con contesti ben diversi tra loro. Il punto è che capire in che livello del dibattito vuoi stare e con che scopo, perché contesti differenti, "regole" differenti.

Sara Gandini: Più se ne discute e meglio è. Pure io sono combattuta. Mi rendo conto che si debba fare delle scelte a seconda dei contesti e dei momenti...  

 

mercoledì 18 novembre 2020

ANTIVIRALI: SE VI SIETE PERSI GLI ULTIMI 10 ANNI...

Mi raccontarono di un professore di chimica analitica attivo negli anni 50 che alla prova pratica del suo esame scodellava davanti ai candidati un gatto morto avvelenato. I candidati dovevano determinare con cosa era stato avvelenato il gatto.
Era un soggetto che parlava con disprezzo della chimica organica, che definiva "la chimica delle casine" (con il riferimento alle formule strutturali contenenti anelli aromatici).
Questo per dire che accademici arretrati ce ne sono sempre stati. Anche in campo medico le cose non sono così diverse: una decina di anni fa sentii un notissimo oncologo parlare di "nuovi farmaci molecolari" quando Glivec era stato approvato dieci anni prima e ormai erano state sintetizzate decine di migliaia di inibitori di chinasi. Ma per lui la rivoluzione degli antitumorali targeted era una cosa dell'altroieri.

Il campo antivirali negli ultimi dieci anni ha riservato molte sorprese, tre cui un game changer storico (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/gli-antivirali-non… NB: questo post è rilevante anche per vicende recenti, di cui girano ricostruzioni campate per aria che la metà basta).
In realtà, a ben vedere, una netta sterzata c'era stata nel 1996, con l'approvazione di cidofovir, antivirale fondamentalmente oscuro di cui ben pochi hanno sentito parlare, successivamente usato off label contro HPV con risultati rilevanti (regressione delle lesioni https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/hpv-opzioni-terape…)
Nel 2014, all'improvviso, l'epatite C è diventata curabile (approvazione di sofosbuvir https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/ci-aspettavamo-le-…).
In Italia, dove alla fine venne contrattato un prezzo di 40.000 eur per ciclo di trattamento (e ne bastava uno) l'avvenimento ebbe conseguenze rilevanti. Dal 2011 (governo Monti) c'era stata una netta accelerazione nel ritmo di definanziamento della spesa sanitaria e quindi della spesa farmaceutica (leggasi: tagli). La comparsa di Sovaldi, che non poteva esser tenuta nascosta, causò la nascita del Fondo Farmaci Innovativi, un unicum al mondo, guardato con grande interesse dal Regno Unito (cioè dai braccini corti per eccellenza quanto a spesa sanitaria). Non roba da poco. Di quella che garantisce una feroce ostilità contro il produttore.

Tornando ai farmaci, poi sono arrivati anche gli inibitori ciclici della proteasi di HCV (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/epatite-c-lo-svilu…).
Per tacere degli avanzamenti in campo HIV (nuovi inibitori di integrasi https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/small-molecules-le…) all'incirca nello stesso periodo veniva approvato il primo (e unico) inibitore di neuroaminidasi di nuova generazione, peramivir IV, che si è guadagnato sul campo il titolo di antiinfluenzale salvavita (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/lo-stato-e-lo-svil…).
Di peramivir non si è parlato per niente, mentre sofosbuvir e Harvoni hanno fatto parlare di sé solo per il loro costo, e la cosa ha oscurato il fatto che l'epatite C era diventata curabile. Addirittura a 6 anni di distanza continua ad esserci qualcuno che sostiene che sofusbuvir, ledipasvir e gli altri non funzionano, per dire (ma se ci sono cattedratici che ritengono che HIV non sia un virus RNA, e altri "scienziati" che credono che siccome SARS-CoV-2 è un virus RNA allora è un retrovirus si capirà che dal mazzo si può pescare qualsiasi titolato per appoggiare una tesi o quell'altra).

Ecco, queste cose forse sono presenti in alcune ultime edizioni di manuali universitari di chimica farmaceutica. Forse. Ma nei testi più diffusi non li troverete, come non troverete gli inibitori PARP contro il carcinoma ovarico BRCA+, e neanche gli inibitori covalenti VEGFR-EGFR o gli inibitori ALK. Cose che capitano, quando ci sono movimenti veloci nella disciplina.
Ci sono alcuni che ignorano o fanno finta di ignorare tutto questo, e dicono pure di fare informazione scientifica, eh...

 

martedì 17 novembre 2020

IL PROBLEMA DEI DATI

Negli ultimi giorni mi è capitato di dialogare a lungo con qualcuno che sui modelli ci lavora, nel senso che lo fa di mestiere, e con altri interessati al topic.
Parliamo di curva degli infetti in Italia. In generale pongo il problema "quale curva". Gompertz sarà anche maneggevole (il fit non richiede elaborazione numerica), ma è matematica che non include il feedback che governa il fenomeno: n infetti+n' suscettibili=n+n' infetti . Cioè l'infetto è sia causa che effetto del processo (chimicamente è sia reagente che prodotto di reazione).
E' la faccenda del feedback (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/05/feedback-caos.h…).
La cosa ha un'immensa importanza concettuale. Ricordo Robert May nel 1989: 

Il messaggio che mi parve urgente più di dieci anni fa è ancor più vero oggi: non solo nella ricerca biologica ma anche nel quotidiano di politica ed economia le cose sarebbero molto migliori se si comprendesse che semplici sistemi nonlineari non possiedono necessariamente proprietà dinamiche semplici.

Ok, detto ciò, perché ad aprile come oggi chi fitta i dati con una curva a campana ha problemi, diciamo così, di errore vicino alla sommità della curva?
Perché mentre nella prima fase di salita dei contagi i punti stanno precisi sulla curva e poi tendono a disperdersi velocemente?
Semplice, perché il sistema di tracciamento raggiunge la saturazione e salta.
Ok, benissimo. Allora perché succede la stessa cosa con altri dati , che sono chiaramente funzione degli infetti, ma che richiedono semplicemente registrazione e trasmissione ? Pare che anche la capacità di acquisizione di dati relativamente semplici abbia lo stesso problema di saturazione.
Quindi... quindi firmate la petizione #datiBeneComune , ma non credo che basterà...

La famosa curva pare arrivata a un plateau, se non al massimo. E un po' prima delle delle due settimane attese per vedere gli effetti delle ultime misure (in realtà si continuava a parlare di esponenziali quando ormai la curva aveva già piegato). Ma confido che il laqualunquismo correlativo continuerà a darci grandi soddisfazioni, comunque (correlation is causation, quando pare e piace).

https://datibenecomune.it/…


 

 

lunedì 16 novembre 2020

COVID: IL PROTOCOLLO PER IL TRATTAMENTO DOMICILIARE.

 

https://www.ansa.it/…/bozza-protocollo-cure-a-casa-no-antib…

Fin dall'inizio di questa faccenda pandemica era chiaro che nessuno stava facendo le cose "by the book" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/il-foyes-e-i-case-…)
Oggi ne sento di tutte le razze. Medici di base che trattano pazienti COVID con antiasmatici (montelukast - antileucotrieni, per la precisione) da quando gli hanno impedito di usare idrossiclorochina. Altri che insorgono a favore dell'uso indiscriminato di antibiotici nel trattamento domiciliare dei pazienti COVID. E via dicendo.
E' arrivato il protocollo per il trattamento domiciliare, o meglio una sua bozza, ed è arrivato dall'alto, dall'apposito comitato governativo presieduto da Bassetti (davvero serviva? ISS e il minisan incapaci di produrre una linea guida, una direttiva?). E la montagna ha partorito un topolino, e pure un po' rachitico.
Ci vuole un Nobel per la medicina per prescrivere tachipirina o aspirina in caso di febbre?
Non credo. Il punto è quale delle due e per quanto.
Da maggio sappiamo che il desametasone funziona abbastanza in caso di ARDS (e per estensione i "cicloesadienoni", ma non il cortisone), quindi il punto non è prescriverlo, il punto è se e quando farlo assumere. La bozza di protocollo specifica il come e il quando, ma c'è un problema...
Il problema è che il protocollo dovrebbe essere applicato da un medico che visita il paziente. Al telefono o simili ci ritroviamo al limite dell'automedicazione. Servirebbero le famose USCA, che però sono quasi un fantasma, a seconda della regione e della provincia in cui si vive.
I medici di base alla pubblicazione insorgono: in primis perché non sono stati interpellati, poi in quanto "sconvolti" dal protocollo. Chissà perché.


sabato 14 novembre 2020

CARO CS TI SCRIVO... - By Starbuck

Caro Chimico Scettico, che ogni tanto bisogna pure iniziarle così le missive...

Dicevo, carissimmo Chimico Scettico, lunedì mattina mentre distribuivo la sveglia per casa, addocchiavo la pagina per vedere come era la ripartenza. Il “Ricominciamo” ...e sotto una fila di commenti, che te li aspetti tutti in stile “hold on, hold the line”, che non deludono. E seppure era avvolto dal silenzio il caffè delle 6:45, quello che stavo bevendo, in testa avevo l'eco di un tumultuoso chiacchiericcio.

Febbraio 2019, buio fuori, neanche troppo freddo. Si era chiacchierato un pò, avevo buttato quattro o cinque sentenze su personaggi e personaggetti da social, da rete. “Tu dici?”, non mi sembravi convito, ma a me non interessava aver ragione. Normalmente non mi interessa che mi si dia ragione, mi piace al massimo fare una disanima, il gusto della dialettica, vedere se le mie logiche reggono o meno. “E quindi che ne facciamo della pagina?” mi avevi chiesto quando eravamo già ai teorici saluti. Avevo nicchiato dietro un - la pagina è tua, ed io che centro - . “Seriamente”, avevi insistito.

“Seriamente...”. Ogni tanto rispondo anche seriamente, o per lo meno sinceramente. E lo avevo fatto anche quella volta lì: secondo me la pagina non avrebbe cambiato le sorti del mondo, e neanche le politiche sanitarie del paese Italia. Se c’era un treno da prendere per cambiare qualcosa, a mio avviso qualcuno aveva preferito farlo deragliare col tritolo qualche mese prima, piuttosto che provare a salirci su. Per cui...per cui qualcuno avrebbe domani magari esaltato la pagina perchè gli tornava comoda, e l’avrebbe biasimata 3 giorni dopo perchè rimaneve invisa in quel momento. Conclusione “se vuoi andare avanti, vai avanti, ma fallo così come si scrive un diario, se ti va lo fai, se non ti va, lo lasci lì e poi magari lo riprendi: tutto qua. Nella vita c’è sempre altro da fare”. ...e personalmente mi ero data un limite: un picco di contributi da lì alle elezioni europee e poi, quello che veniva veniva, se veniva, ma con ancor meno pretese di prima.

Lo so, sono una pessima fan, una pessima groupie, ma ho sempre avuto il difetto di dire quello che penso e fare quello che dico. E là fuori il “dibattito intellettuale” giace sotto talmente tante spanne di terra e concime che la vanga e l’olio di gomito di quattro sfigati che provano a spalare per risollevarlo fuori dalla tomba non serve a molto, mentre gli altri intorno si affannano a guardare e commentare coi vestiti candidi e le mani sotto le ascelle, e alla fine non credo ne valga la pena. Però io sono io: estremamente cruda e realistica, pragmatica al midollo....anche se qualcuno dice “malinconica”.

Dopo il capitolo vaccini, c’è stato il capitolo COVID, che è ora arrivato allo stesso punto del precedente, solo su più vasta scala perchè qua il gioco tocca la vita di tutti: come vuoi che lo commenti? Con le parole del mio collega P., che mi informa che se li è guardati anche lui due numeri (“sai, il lock down ha lasciato tanto tempo per studiare”) e che mi informa che i medici non sanno la matematica? O con quelle di S., che qualcosa l’abbiamo pubblicata insieme ai tempi andati, che “due cose di modelli previsionali le so pure io” e che ha preso questo evento come occasione per ripulire la lista dei contatti? Che vuoi che ti dica, quando sai perfettamente come esco dagli “uorcsciop” con quelli del mio settore? Cosa potrei aspettarmi che succeda negli altri, di settori?

Per cui caro Chimico Scettico, come dicesti una volta, siamo uomini e donne di mondo e se vuoi possiamo anche stare qui a contarcela, in assenza di coprifuoco, anche dietro un caffè più o meno silenzioso. Ma con lo spirito che comunque rimarranno chiacchiere tra di noi, seppur dietro ad un ottimo caffè.

 

CHE SARA' MAI...

In fondo è solo una questione lessicale, no? Puoi dire crescita rapida, vertiginosa o esponenziale. Sono solo aggettivi.
Poi però sul terzo aggettivo vengono costruite previsioni. Previsioni che sballano clamorosamente anche nel medio-breve periodo - ma l'ordine di grandezza è più o meno quello e pure fosse un ordine di grandezza in più, o in meno, che sarà mai. 100 o 900 o 2.000 tutto fa.
Solo che quelle previsioni che sballano clamorosamente che fanno? Influenzano politiche. E molte di queste politiche hanno un costo, un costo rilevante, per alcuni o molti cittadini. C'è qualcuno che davvero pensa che chi è sceso in piazza a protestare nella bergamasca non abbia idea di cosa sia COVID, non abbia avuto parenti e amici colpiti e morti?
Ma non c'è problema, sacrifichiamo pochi (?) per salvare... per salvare i soggetti deboli che più sono colpiti da COVID, che sono pochi anche loro(?), per cui il "sistema", cioè lo Stato, non è disposto a spendere gran che (e poi in realtà finisce per spendere di più). E pensare che il diritto alla salute sarebbe un diritto costituzionale e individuale.
E allora non è questione lessicale: è moralismo spacciato per scienza, è pregiudizio. E' film visto e rivisto, ma come si dice, invertendo l'ordine dei fattori il prodotto non cambia: tornate al post "SI RICOMINCIA" e rileggetelo... dovevo fare nomi? Sarebbe venuta fuori una lista lunghissima, e alla fin fine poco interessante.
Chi posta e ha postato scacchiere con chicchi di riso in realtà non ha la minima intenzione di rendersi conto che in questi frangenti le considerazioni quantitative, quelle reali, non sono solo rilevanti, ma assolutamente essenziali.
Perché con il pregiudizio non si salvano vite, né poche tante, anzi, di solito succede il contrario.
E per il resto massima attenzione, certo, ma comunque, di sicuro... LA PARANOIA NON E' LA CURA

Cat's foot iron claw
Neurosurgeons scream for more
At paranoia's poison door
Twenty first century schizoid man

E se qualcuno si dispiace affar suo. 

 

 

giovedì 12 novembre 2020

LA RADICE MARCIA DELLA SANITA': LA SOSTENIBILITA'

Quali scempi non sono stati perpretrati nel nome della sostenibilità della spesa sanitaria?
Oggi è la capacità delle terapie intensive ad essere messa alla prova, l'altro ieri bastava l'influenza stagionale a mettere in ginocchio i pronto soccorso. Tagli risorse, taglio personale, taglio posti letto. In nome della sostenibilità della spesa.
E quanto al trattamento...

Cosa diceva Gustavo Galmozzi, direttore medico dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, nel 2011?
«Una fiala di cisplatino, solo per fare un esempio, ora ci costa 50 centesimi, mentre per una di trastuzumab, anticorpo monoclonale di cui ancora non è scaduto il brevetto, spendiamo 600 euro» (https://www.google.com/url…) . Il benedetto cisplatino di allora è identico al "santo cortisone" di oggi (Ippolito, direttore scientifico dello Spallanzani, CTS).
E il cisplatino risolveva (e risolve) quanto risolve il cortisone oggi (per fortuna è stato individuato il desametasone).

Nel nome della sostenibilità si vogliono combattere la pandemia presente e quelle del futuro (nonché le infezioni antibiotico-resistenti, circa 11.000 morti ogni anno negli ospedali italiani) con farmaci vecchi di mezzo secolo. E vaccini: generici e vaccini, la ricetta OMS per i paesi poveri, e chi ha glorificato Sri Lanka o il Messico, ai tempi, si è sempre guardato di farlo citando la loro mortalità infantile, o l'aspettativa di vita media.

Se abbiamo avuto una prima ondata con gestione low cost e una seconda ondata pure con gestione low cost è per questa cultura, radicatissima, quella per cui sarebbe un problema dosare un farmaco endovena ai 3170 pazienti attualmente in terapia intensiva, che una flebo attaccata al braccio ce l'hanno già.
Se volete ascoltare esponenti di questa area di pensiero che discettano su come se ne esce, affar vostro...


 

UN'EUA INASPETTATA E I SOLITI RINTRONATI SETTARI

https://www.bloomberg.com/…/eli-lilly-covid-19-antibody-the…

FDA concede l'Emergency Use Authorization a bamlanivimab, già noto come LY-CoV555, per l'uso in pazienti COVID non ospedalizzati entro dieci giorni dalla comparsa dei sintomi.
Pare, ad oggi, che l'autorizzazione sia stata concessa sulla base dei dati del trial BLAZE-1, quelli pubblicati su un NEJM di cui si è parlato molto (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2029849…). BLAZE-1 valuta tre dosi, 700 mg, 2.8 g e 7 g (queste ultime due dosi "monstre"). Endpoint: clearance virale a 11 giorni .
Condivido le perplessità di Derek Lowe, sui risultati:
"Ecco il problema: solo il dosaggio medio (2.8g) ha raggiunto una significatività statistica su quell'endpoint (eliminazione della carica virale). Non è gran che dal punto di vista dell'effetto dose-risposta: come al solito, il risultato più facile da capire è vedere gli effetti aumentare con l'aumentare della dose. Ci sono sicuramente risposte alla dose "a forma di U", con la U rivolta verso l'alto o verso il basso, ma con tre dosi è difficile sapere com'è quella U o perché ha quella forma ... Altro problema era che entro il giorno 11 anche il gruppo placebo /Standard Of Care aveva una tendenza verso la clearance virale, ma il problema più grande è che l'anticorpo non era in grado di distinguersi molto bene dal placebo" (https://blogs.sciencemag.org/…/the-latest-antibody-data-fro…).
FDA ha concesso l'EUA al dosaggio 700 mg, il che lascia abbastanza perplessi, a meno che di mezzo non ci siano ulteriori dati ancora non resi pubblici, perché con l'articolo NEJM stiamo parlando di un'analisi ad interim fatta ai primi di settembre, mentre il trial è ancora in corso a tutt'oggi.

Non ho alcuna simpatia per Pfizer (e questo è un blando, blandissimo eufemismo https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/big-pharma-non-esi…). Il leit-motiv "l'ha pagato il pubblico" era già venuto fuori per remdesivir (e la versione era deformata all'inversomile). Tirato in ballo per il vaccino Pfizer-Biontech è un pessimo trash movie.
In primo luogo il vaccino non l'ha tirato fuori Pfizer ma Biontech. Pfizer ha comprato l'asset dalla biotech tedesca. I soliti produttori di disinformazione a tema raccontano che nel 2016 a NIH hanno messo a punto un metodo di cristallizzazione dello spike dei coronavirus nella giusta conformazione e che molti vaccini, compreso quello Biontech, la usano.
Falso.
I vaccini mRNA come quello Biontech sono appunto catene di RNA incapsulate. Questo RNA arrivato all'interno della cellula sintetizza la proteina virale. Con quale conformazione esca dalla cellula, nonché il processo nel suo insieme, non ha niente a che vedere con la citata tecnologia NIH (https://www.citizen.org/…/analysis-pfizer-vaccine-relies-…/…). Semmai ha a che fare con la sequenza degli amminoacidi della proteina Spike, codificata nel mRNA.
Quelli che tirano fuori codesta roba non ci arriveranno mai (e neanche vogliono farlo): i farmaci vengono sviluppati dall'industria, e se vuoi iniziare a fare un discorso serio invece di discutere fantasie discuti di industria pubblica o nazionalizzata. Perché di "privatizzazione di conoscenze di pubblico dominio", di farmaci che costano 5 euro o 50 cent a dose e vengono venduti a cifre folli e altre idiozie simili abbiamo sentito parlare più che a sufficienza.



CHI SONO? UNO COME TANTI (O POCHI)

Con una laurea in Chimica Industriale (ordinamento ANTICO, come sottolineava un mio collega più giovane) mi sono ritrovato a lavorare in ...