VACCINI E ANALISI - SERIE - MAI PRESE IN CONSIDERAZIONE

A un certo punto uno la domanda se la fa: perché in tutta la faccenda "vaccini sporchi" mai è venuta fuori un'analisi fatta in modo cristiano? (A parte un caso, in cui l'analisi diceva "tutto bene" ma si faceva intendere il contrario, https://t.co/vN6tm49hZA ).
L'unica risposta che mi sono dato è che siccome la chimica è roba difficile e oscura, dire cose tipo "Un alto grado di deamidazione e diossidazione è stato ritrovato nel vaccino X, e probabilmente riflette un diverso grado di degradazione tra un batch e l'altro" non fa né caldo né freddo. Che vuol dire? Che significa? Invece "nanocose!" o "diserbanti nei vaccini!" lo capiscono tutti, ma proprio tutti. Quindi quel che si fa è sparare roba che possa somigliare a "ricerca" prodotta per chi "ricerca" non sa come sia fatta, per ottenere un effetto.
Quindi qualcosa che con la chimica e con reali tracce di qualcosa in una formulazione vaccinale non ha niente a che vedere. Pseudoanalisi a sentimento con molta scena e qualche fumogeno.

Eppure... eppure non è che nessuno si sia mai posto il problema del controllo qualità sui vaccini e sul controllo del loro ciclo produttivo. Per niente. Biologicals è "la rivista" per quanti si interessano di problemi di produzione controllo e analisi di biologici in genere e quindi anche di vaccini.

Oppure, appunto "A higher degree of deamidation and dioxidation was found in Pandemrix, probably reflecting differential degradation across batches", concludevano dopo un'indagine MALD-MS gli autori di "Comparison of Pandemrix and Arepanrix, two pH1N1 AS03-adjuvanted vaccines differentially associated with narcolepsy development", gente di Stanford (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159114005194?via%3Dihub).

Pure su Vaccine sono apparsi articoli che parlavano di analisi HPLC-SEC dei tossoidi dell'esavalente ed in genere dei vaccini acellulari (qua l'articolo).

Quindi ricerche bibliografiche, queste sconosciute. Oppure diventa tutto troppo tecnico, troppo serio, troppo poco comprensibile, e sopratutto poi alle analisi ci deve lavorare qualcuno che sa quello che fa. Ma se poi il pubblico confonde tra mele, pere, capre e ornitorinchi, a che pro? Perché darsi il pensiero? Meglio pensare ad ottenere il massimo effetto con quattro insulsi pezzi di carta che facciano un po' di scena.

L'AMORE PER I PICCOLI NUMERI (E I CONIUGATI FARMACO-ANTICORPO)

La letteratura medica da anni mostra una notevole inclinazione, per i piccoli numeri. Studi su 5, 10, 20 pazienti.
Anche quelli "contro la medicina ufficiale" amano i piccoli numeri, i campioni eterogenei per patologia e trattamento etc. "Sono stati curati in tanti!" è l'argomento. Ma ammesso che sia vero, c'è un fatto. La rappresentatività di un campione non è "teoria", non sono "solo numeri":

Per l'ennesima volta Derek Lowe ne parla a proposito del fallimento dell' Antibody Drug Conjugate Rova-T (Abbvie) (https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2018/12/06/worse-than-useless):

"E' una costante dello sviluppo farmaceutico che le cose sembrino molto migliori nei primi trial che in quelli successivi. Questo perché i primi trial coinvolgono pazienti scelti con estrema cura, ma sopratutto perché i primi trial sono davvero piccoli. A meno che tu non abbia a che fare con un effect size epocale, la biologia umana è abbastanza complessa da rendere i piccoli trial indicatori estremamente imprecisi. Sono solo segni di successo - segni. Devi lavorare su più pazienti, di tipo più vario e in condizioni più diverse, e più volte. Ogni volta. Non ci sono sostituti per per i trial grandi, ben controllati e ben disegnati. A nessuno piace sentirlo, perché tutti lo hanno già sentito, e perché non è né eccitante né nuovo e non promette consistenti avanzamenti accelerati che riducono i costi. Ma è vero."

Rova-T ( Rovalpituzumab-Tesirine): la parte della formula in azzurro rappresenta il backbone peptidico di Rovalpituzumab

Ah, cosa sono gli ADC (Antibody Drug Conjugate)?
Gli ADC, coniugati farmaco anticorpo, secondo alcuni qualche anno fa erano la nuova frontiera della farmacologia oncologica: il primo farmaco di questa classe ad essere approvato da FDA (2011) è stato Trastuzumab emtansine, sviluppato da Seattle Genetics/Millennium Pharmaceuticals, il secondo è stato Brentuximab vedotin (Genentech/Roche, approvato nel 2013).
Il razionale è semplice: una piccola molecola antitumorale viene legata con un "ponticello" degradabile ad un anticorpo monoclonale diretto contro uno dei classici recettori sovraespressi in questo o in quel tumore (Her2, PD-L1, PD1, etc). L'anticorpo si lega al recettore della cellula tumorale, il bridge viene tagliato dagli enzimi e così la molecola antitumorale viene selettivamente rilasciata in prossimità della superficie della cellula da colpire, aggiungendo il suo effetto a quello dell'anticorpo. Quindi, sulla carta, farmaci targeted che più targeted non ce ne sono. Questa tecnologia stava rimettendo in pista molecole citotossiche scartate una ventina di anni fa per la loro eccessiva tossicità e finestre terapeutiche praticamente inesistenti. Poi c'è il lato strategico del business: qualsiasi molecola sviluppata per essere coniugata con un anticorpo perde la sua breve vita di copertura brevettuale per raggiungere lo status molto meno attaccabile dei biologici. Quindi, se approvata, il suo flusso di cassa non è destinato ad evaporare immediatamente alla scadenza del brevetto. Unico problema, i trabocchetti sulla strada dello sviluppo:  può essere l'anticorpo a non funzionare (e lo sviluppo degli anticorpi anti PD-L1 non si è dimostrato un terreno agevole, per esempio) o la molecola a mostrarsi inefficace. Oppure i problemi possono derivare dalla loro combinazione: chi ci lavora (cosa che io non ho fatto) dice che la parte critica è bridge, il "ponte molecolare" con cui si lega l'anticorpo al citotossico
Queste ultime notizie da Abbvie non sono la prima doccia fredda su questa classe di farmaci, ed arrivano in un contesto dove gli entusiasmi sono estremamente calati da ormai qualche anno.

Ma su questo fronte è per ora rimasto in laboratorio l'approccio Bertozzi, in cui l'anticorpo non veicola un citotossico ma una sialidasi per "tosare" i sialili sovraespressi dalle cellule tumorali in modo da renderle vulnerabili al sistema immunitario (https://www.pnas.org/content/113/37/10304).

SMALL MOLECULES - LE APPROVAZIONI FDA 2018 - ANTIVIRALI

 

 

Il fatto forse più rilevante del 2018 è stata l'approvazione di bictegravir, l'inibitore dell'integrasi dell'HIV Gilead, che è stato approvato in una combinazione con emtricitabina e tenofovir alafenamide. Bictegravir è il secondo inibitore di integrasi triciclico ad essere approvato (il primo è stato dolutegravir, nel 2013). Come già detto il lavoro su nuovi scaffold è importante per affrontare il problema delle resistenze, che si pone qui come in altri campi.

 

 

Poi c'è stato un fatto abbastanza curioso. E' stato approvato tecovirimat, che è un antivirale attivo contro gli orthopoxvirus. Cioè vaiolo e vaiolo delle scimmie. Essendo una delle due infezioni eradicata e l'altra abbastanza rara, i trial clinici sono stati effettuati su soggetti sani (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2346641/) e quindi la reale efficacia su uomini infetti non è provata. Ma, notare bene, è efficace in modelli animali. E ripeto, notare bene.

Perché ci sono di mezzo agenzie federali americane, in primis BARDA (https://www.phe.gov/about/BARDA/Pages/default.aspx), e la molecola è stata individuata da USAMRIID , ovvero l' United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases. USAMRIID quindi ha il virus del vaiolo, e ci lavora, o perlomeno ci ha lavorato per tirare fuori tecovirimat. Ma che il Pentagono avesse conservato campioni si sapeva da trenta anni...

In breve è una cosa strategica e militare del governo americano, pensata in primis come difesa ad attacchi biologici e nell' US Strategic National Stockpile sono stati immagazzinati due milioni di dosi.

Da ultimo Baloxavir marboxil, che è un antivirale antiinfluenzale decisamente atipico sia per struttura che per bersaglio. Non si tratta di un inibitore di neuraminidasi, ma di un inibitore di endonucleasi cap-dipendente. A giudicare dai risultati dei trial non si tratta di un game changer: riduzione di un giorno del decorso della sindrome influenzale.

UNO PIU' UNO

(gennaio 2018)
By Starbuck

"Uno più uno fa sempre due: lo dice la matematica". "Ehh…." Faccio una smorfia, tiro il fiato, strabuzzo gli occhi e mi guardo in giro come una gallina ubriaca “eheh…no, non è detto. Dipende dall’algebra, da come la definisci. In un'algebra booleana non fa mica 2, ad esempio" Ecco l’ho fatto ancora, l’ho vomitato fuori. E’ più forte di me, sono un ingegnere chimico sfigato, senza l’apostrofo rosa tra le parole "un" ed "ingegnere". D’altro canto, l’intelligenza è asessuata. Anzi, meglio, l’intelligenza è anfotera. Sì, perché basta rompere i coglioni con queste "scienze perfette", basta riempirsi la bocca di certezze di cui non si comprende emerita fava. Basta, basta, basta. Che cazzo ne sai tu, che non riuscivi a scomporre neanche un binomio, di matematica (eppure una laurea in CTF te l’hanno data) ? Me la sai fare un topologia T4 non T3? No, perché io quando vedevo la gente che ci riusciva credevo di stare ad assistere ad un miracolo. Ed allora dai, avanti, che aspetti? Mostrami una T4 non T3, tanto tu di scienza, di matematica, di statistica, ne sai! O no? E adesso tu, tu che hai preso la laurea‐in‐qualcosa‐di scientifico ai saldi estivi, col 3 fisso in matematica-fisica‐chimica, tu, pluribocciato, che dopo un 36 stirato al liceo, hai passato l’esame di ammissione a medicina in via parentale, senza magari aver mai quagliato una beata fava, adesso tu ti riempi la bocca di concetti esatti? Ed io dovrei prostrarmi, defilarmi, subire e tacere? Anche oggi ho aperto Research Gate, dovevo cercare un nome tra i miei followers attuali, che sono comunque più di quelli che ho su fb. La tab degli score mi informa che il mio H‐index è 12 e che sono migliore del 70% della comunità di Research Gate, dove la comunità di Reasearch Gate non è costituita da semplici panettieri, ma bensì da gente che fa (o che si suppone faccia) una cosa chiamata Ricerca Scientifica. Qualcuno potrebbe esserne deluso, altri galvanizzati, a secondo dell’età ed elle energie investite nella "carriera accademica". Il mio sentimento invece oscilla tra lo sconforto e lo scoramento. Ed è così ogni volta che mi confronto con le "grandi realtà internazionali" che improvvisamente pendono dale mie labbra o aspettano un mio input: inevitabilmente mi cadono le palle a vedere come stan messi male gli altri che si affidano a me (a me, cazzo!). No, perché diciamocelo chiaro, non son cretina, ma da qui ad essere il genio della lampada ne corre, e ne corre parecchio. Ma se tutti gli altri riescono a fare anche peggio di me? Se riescono a scordarsi coefficenti moltiplicatori nelle tabelle dati dell’importantissimo report, se riescono a sbagliare la caratterizzazione dello standard stra‐certificato (!!!) che producono, se fanno le misure giuste montando la colonna sbagliata, se io che non sono mai riuscita a fare una T4 non T3 sono il top, se siamo messi così, tutta sta Scienza ‘ndo sta? E poi negli anni, a destra e a manca, ne ho viste di cose inimmaginabili per chiunque dotato di un briciolo di dignità, non necessariamente intellettuale: dati abilmente nascosti sotto il tappeto della statistica senza colpo ferire, e fuori con un altro paper; gente cazziata e congelata in grado per aver pubblicato misure che non piacevano alla gerarchia; dati presi da un articolo con un metodo, da un altro con un altro metodo e dieci anni di differenza, e buttati in pasto ad un modello black box e giù a pubblicare senza l’ombra di un dubbio; ed altre mirabolanti avventure. Poi la settimana scorsa incontro L. in giro nel mio edificio e gli offro un caffè facendogli i complimenti su un suo articolo che, voce di corridoio, ha fatto incazzare parecchio, tirando su un ginepraio. L. lo conosco da parecchio, 20 anni e so che lavora bene e difatti ha sempre trovato lungo. “Miiii taci" è all'incirca la sua risposta "se si sono incazzati! Ma noi abbiamo solo misurato, non abbiam mica detto niente. E che adesso non si può neanche più misurare?". La risposta? Allora, chiediamocelo, diciamolo, gridiamolo al mondo: 1+1, quanto fa? Ovvio che DEVE far due. Ma non per me e non per L. Non ancora. E se anche così fosse, non per tutti e non per sempre. Butto un occhio alla pila di articoli scientifici e non accumulati da giugno a questa parte in un angolo della scrivania. L’argomento è lontano dal quello su cui lavoro ma terribilmente vicino alla mia vita quotidiana. Talmente vicino che temo di ragionarci più di cuore che di testa, ed allora lo lascio lì a sedimentare ancora un po’. Di tutto quello che ho letto, però, un pezzo mi continua a tornare a galla. L’ha scritto uno che, se non erro, qualcosina di statistica ne dovrebbe capire. Me lo ripeto mentre passo una mano sui banconi del laboratorio di chimica analitica, mentre preparo gli strumenti alla pausa natalizia. “Ora la domanda fattela tu: qual è il premio per il rischio di un esavalente? E qual è, soprattutto, il valore a rischio? Cosa senti, quando prima di addormentarsi i suoi occhietti si perdono nei tuoi? Dubbi o certezze?” Buona pausa invernale, Chimico Scettico e grazie per la tua pagina, riaccende in me la Speranza. (NdCS : intelligenti pauca - gli altri, su questo specifico post, si regolino, o saranno regolati. E' un mio impegno preciso.)

Addendum 2019: Questo, che non era destinato ad essere un contributo, è stata la prima cosa di Starbuck che ho insistito per pubblicare, su fb. Giusto per inquadrare la cosa.

BAGH CHAL: TIGRI CONTRO CAPRE

By Starbuck

Prologo: “Dunque, cosa scegliete: le 4 tigri o le venti capre?” “Le quattro tigri” “Se anche solo una delle vostre tigri verra’ bloccata, avrete perso. Pronti per iniziare?”

Venerdi’ mi stavo impacchettando per il fine di settimana di svago_e_stacco (si sono anche un essere umano, ogni tanto) e “niente birra oggi, scappo via”. Ma alla fine sono scappata via lenta, inchiodata allo schermo dello smartphone da un ultimo messaggio che mi riassumeva gli eventi e commenti “vax” sparsi in chat e gruppi negli ultimi giorni, lasciato lì da chi frequenta ancora attivamente (io non più , giusto per sgombrare il campo dall’essere “infiltrata dove non sono gradita”). Ed alla richiesta di “tu come la vedi la situazione? Che possiamo fare?” al mio io reale, si è aggiunta una richiesta analoga arrivata lunedi’ al mio ego virtuale.

E bon, la risposta semplice è che personalmente a me sembra che siamo fuori tempo massimo provare a recuperare la “maionese impazzita” che si è creata negli ultimi mesi, nonché per provare a supportare qualcosa di credibile e ragionevole in vista dell’8 marzo, data fissata come termine di presentazione alle richieste di emendamento al DDL 770.

A dirla tutta (ed in realtà in questa pagina è già stata detta) ci sarebbero stati punti, punti critici seppur apparentemente secondari, del DDL 770 su cui si sarebbero potute avanzare e focalizzare proposte utili, accettabili e tutelative. Questo soprattuto in vista dell’adozione (ebbene si, è stata adottata in via definitive) da parte del Consiglio Europeo il 28 dicembre 2018 (https://ec.europa.eu/newsroom/sante/newsletter-specific-archive-issue.cfm?archtype=specific&newsletter_service_id=327&newsletter_issue_id=12156&page=1&fullDate=Thu%2012%20Jul%202018&lang=default ) delle raccomandazioni in materiala vaccinale già espresse dell’expert panel europeo: il testo, per una volta in comodo italiano, lo potete trovare qui https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/?uri=CELEX:32018H1228(01)&from=IT e direi che se non lo avete ancora fatto merita una lettura.

In questa ottica, ad esempio, si sarebbe potuto chiedere ragione dell’ art. 4. comma 4 (DDL 770) dove si sancisce la cessione dei nostri dati sanitari a non meglio specificati “organismi europei ed enti internazionali” e su questo punto del DDL ci saremmo dovuti trincerare, a mio modesto avviso. 

 

L’Europa, con l’adozione del Consiglio, è già pronta a presentare il conto, come ben spiegato nei punti 14 e 15 dove vengono invocati lo scambio di dati e “specificamente il perfezionamento dei registri delle vaccinazioni e dei sistemi d’informazione, al fine di migliorare il monitoraggio dei programmi di vaccinazione e facilitare lo scambio di informazioni tra i fornitori dei servizi di vaccinazione.” Dove si ribadisce ”La comunicazione della Commissione sull’attuazione della strategia per il mercato unico digitale e la comunicazione sul piano d’azione «Sanità elettronica» 2012-2020 ricordano l’importanza dell’agenda in materia di sanità digitale e la necessità di dare priorità allo sviluppo di soluzioni di sanità elettronica e basate sui Big Data.”

 

E non vi preoccupate, il lavoro su come decidere i protocolli di scambio internazionali è già stato fatto ( https://ec.europa.eu/digital-single-market/en/news/recommendation-european-electronic-health-record-exchange-format ). Come se ciò non bastasse, verrà istituito a breve il famigerato passaporto vaccinale. Nello stesso documento si valuta infatti la“ fattibilità dello sviluppo di una tessera/un passaporto delle vaccinazioni comune per i cittadini dell’UE […] compatibile con i sistemi informativi elettronici sulla vaccinazione e il cui uso sia riconosciuto a livello transfrontaliero, senza duplicare i lavori a livello nazionale”: lascio alla vostra immaginazione quali mirabolanti usi potranno essere fatti del passaporto vaccinale (io qualcuno lo avevo già anticipato qua https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2269780899907451&id=1971621999723344&__tn__=K-R ).

 

Siete già annoiati, da tutti questi discorsi su leggi e leggi e leggi? Beh spero vivamente di no, perché siamo ancora a metà strada: il famoso “bello che deve ancora venire”.

Sempre sul DDL 770 si poteva insistere su altri punti ragionevoli, quali ad esempio i limiti di immunità di gregge, aleatoriamente rimandati al piano vaccinale nazionale. Ed anche lì, attenzione, inviterei nuovamente a guardare la bandiera blu e tutte le sue stelle colorate: nel documento adottato in sede europea si dichiara di voler tendere ad un unico piano vaccinale trans-frontaliero,”che preveda un approccio alla vaccinazione sull’intero arco della vita, al di là degli anni dell’infanzia”.

Alzateli gli occhi al cielo, leggete queste amorevoli 7 pagine di raccomandazione, e coglierete riga dopo riga, tutto quello a cui prepara e spiana la strada il DDL 770.

Vi stona questa improvviso interesse per il morbillo per gli adulti? Strano, perché si mira appunto “a conseguire entro il 2020, in particolare per il morbillo, un tasso di copertura vaccinale del 95 %, con due dosi di vaccino per la popolazione in età pediatrica interessata, e di adoperarsi per colmare i divari nell’immunizzazione in tutte le altre fasce d’età, al fine di debellare il morbillo nell’UE”. Sottolineo “in particolare per il morbillo”, MA valido (il fantastico 95%) anche per tutti gli altri.

We want more? “Contrastare la diffusione online di informazioni inesatte sui vaccini […] per aiutare gli Stati membri ad affrontare l’esitazione vaccinale”.

Leggete, leggete, ci ritroverete tutti i vostri migliori incubi. Lo so, pallosissimo (pensate a me che ci faccio la nottata sopra a ste cose qua, prima di fare il riassuntino) ma vale la pena, altrimenti rischiate di perdervi tutte le sigle più amate: da GAVI (che centra GAVI in un documento ufficiale europeo???) a NITAG a OMS.

E poi cercate, cercate nel DDL 770, che c’è pure questo e quell’altro, nascosto bene.

E potrei andare avanti, ma potrei anche chiudere.

Magari con una bella frase ad effetto.

Peccato però che ormai abbia la sensazione, parafrasando un autore Milanese recentemente scomparso, che le frasi, o meglio, le mie frasi, non abbiano più un senso.

Epilogo: “Non avete giocato male, per essere la prima volta. Difficile capire la strategia delle capre d’altronde. La prossima volta, provate a giocare con le 20 capre” “Si’ [pausa] solo che non credo ci sara’ una seconda partita”

 

 

 

GENE EDITING TERAPEUTICO? GLI ENTUSIASMI SI RAFFREDDANO

Sangamo Therapeutics ha una sua tecnica di editing genetico che non è CRISPR, una sua tecnologia di zinc finger gene editing. E qualche anno sta provando ad usarla in applicazioni terapeutiche, ma senza successo. All'ultimo giro (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03041324) pareva che avessero centrato il bersaglio con pazienti che soffrono di Mucopolisaccaridosi tipo II (nota anche come Sindrome di Hunter https://it.wikipedia.org/wiki/Sindrome_di_Hunter), inserendo nel loro fegato il gene dell'enzima la cui carenza provoca la patologia.
O meglio, il saggio proprietario di Sangamo ha detto che l'editing genetico ha funzionato, mentre altri saggi meno sensibili non hanno trovato traccia di modifiche.
Il problema è che a tutti i dosaggi non c'è stato effetto terapeutico, ovvero la produzione di I2S, l'enzima mancante, non è stata sufficiente.
In breve l'uptake del gene editato non è stato né sufficiente né significativo, e un paziente ha avuto un risposta immunitaria in seguito alla somministrazione della terapia. Crollo delle speranze per i pazienti, e delle azioni di Sangamo che hanno visto dimezzarsi il proprio valore.

Non sono i soli. Dopo i grandi entusiasmi di un anno e mezzo fa tutte le azioni del comparto editing genetico e terapie geniche sono crollate. La bolla azionaria CRISPR sembra essersi sostanzialmente sgonfiata, ed era ora. https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-02-07/sangamo-mediciine-benefits-remain-to-be-seen-in-early-stage-data

AIDS: VACCINO ITALIANO A RETI UNIFICATE MA...

...è il solito anti-TAT, c'è sempre di mezzo ISS e la Dr.ssa Ensoli, ed è sempre la stessa storia, da vent'anni.

Un vaccino anti AIDS, se pur terapeutico, che dà risultati insperati in uno studio dovrebbe riempire le pagine della stampa internazionale. Certo, se non è Nature ma una rivista di pessima fama le cose sono un po' diverse. Ma come è sempre successo, con questa storia, è tutto limitato allo stagno italiano che risuona della grande notizia, del resto è ISS il gruppo che annuncia i risultati e quindi il faro della della scienza in Italia (in ISS lavorano tanti ottimi professionisti, quel che ci si chiede è per quale motivo lì dentro i pessimi campino tranquillamente - o vengano pure arruolati, o messi a dirigere la struttura).

Comunque il lancio è di ANSA, Repubblica si accoda, Il Corriere è più cauto ma tutti "si comprano" l'annuncio : c'è il vaccino anti AIDS ed è italiano.

Peccato che il vaccino-vaccino non c'era quando venne annunciato alla fine dello scorso millennio, e non c'è nemmeno ora, quando si è lasciata perdere la prevenzione per provare a riciclare l'anti-TAT come terapia.

Per il commento più qualificato lascerei la parola a Dora di HIVForum: https://hivforum.info/forum/viewtopic.php?f=4&t=281&start=690#p103158

Passo a un paio di considerazioni sugli argomenti della campagna stampa. Il cardine è "quanto spende il mondo per gli antiretrovirali", come sempre, argomento fisso, quando si parla di vaccini. Ed è pura e semplice retorica ormai automaticamente associata al termine "vaccino".

E' ovvio, anche se dai tempi del nefasto AZT le cose sono immensamente migliorate (praticamente un altro mondo), le terapie antiretrovirali non sono l'optimum, e anche quelle attuali. Con l'ultima generazione di inibitori di integrasi (la seconda) il problema è lungi dall'essere risolto, perché stanno già emergendo ceppi resistenti, e ci si pone il problema di individuare nuovi scaffold con ridotta capacità di generare queste resistenze (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5b00497).

Ma ricorderei che con un'altra bestia nera da trattare, cioè l'epatite C, la cura, alla fine, è stata raggiunta, con sofosbuvir e la seconda generazione di inibitori di NS3/4A (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/epatite-c-lo-sviluppo-degli-inibitori.html). Cura, ok? (E la cura ha anche portato infinite polemiche sui suoi costi).

Visto che da 40 anni con i vaccini anti-AIDS non si leva un ragno dal buco (e la storia della TAT non fa eccezione) non è detto che all'improvviso, tra 10 o 20 o 30 anni, magari per caso, venga fuori una cura per l'AIDS così come è successo per HepC.

Ma torniamo alla notizia: perché questo can can su tutti i grandi media? Il punto è che si sarebbe dovuta fare una fase IIa o qualcosa del genere in Africa. C'era un'investitore, che però si è defilato (mica scemo). E ora si cercano i 18 milioni necessari. Evidentemente si spera che con un battage pubblicitario i soldi possano arrivare. Soldi italiani, magari pubblici. Perché gli investori esteri la foglia l'hanno mangiata da quel dì.

 

 

SMALL MOLECULES - LE APPROVAZIONI FDA 2018 - ONCOLOGIA

Per l'oncologia tra le piccole molecole approvate da FDA lo scorso anno non si vedono allo stato delle cose game changers, ma le novità significative non mancano. Cominciamo con una veloce carrellata su quel che molto innovativo non è:

1) Lutezio 177 dotatato per tumori neuroendocrini positivi al recettore della somatostatina (farmaco orfano). Un radiofarmaco, DOTA-TATE, il legante, è in giro da un po'-
2) Apalutamide per il cancro della prostata. E' un analogo della bicalutamide, quindi sempre castrazione chimica, di fatto.
3) Binimetinib, inibitore misto MEK1/2, assieme a encorafenib, inibitore BRAF, per il melanoma BRAF V600E o V600K positivo (farmaco orfano). Ormai che il pathway RAS-RAF-MEK e BRAF in particolare sia un bersaglio per certi melanomi è storia, e ha fatto la storia delle terapie per questo tumore.
4) Daconitinib, inibitore VEGFR irreversibile, per tumore polmone non small cell, farmaco orfano. Una nuova aggiunta alla famiglia degli inibitori irreversibili VEGFR/EGFR.
5) Talazoparib, inibitore PARP, carcinoma ovarico BRCA+. E' l'inibitore PARP di Pfizer, che l'ha acquisito comprandosi Medivation.Gli inibitori PARP sono stati una delle grandi novità degli ultimi due-tre anni.

E veniamo alle cose più interessanti.

Gilterinib, leucemia mieloide acuta, inibitore FLT3, farmaco orfano.
FLT3 (una chinasi) e leucemia mieloide acuta sono una lunga storia. perché da anni si sa che mutazioni FLT3 sono presenti nel 30% dei pazienti con questa patologia, e sono associate a bassa risposta ai protocolli chemioterapici standard. Quindi l'inibizione FLT3 è stata per anni un bersaglio piuttosto popolare della chimica medicinale. Bersaglio popolare ma difficile: uno dei primi inibitori sviluppati, tandutinib, fallì in clinica, con il conseguente calo di entusiasmi.
Anche la staurosporina, un'antibiotico isolato da Streptomyces Staurosporeus, inibisce FLT3 (nonché varie altre chinasi, nonché la topoisomerasi I), e il lavoro sui suoi derivati ha portato alla prima approvazione di farmaco nel 2017 con la midostaurina, ma il quadro degli effetti collaterali dice che l'analogo mantiene in parte la citotossicità del composto naturale. Gilterinib è quindi il primo inibitore selettivo FLT3 ad essere approvato (per leucemia mieloide acuta FLT3+, e c'è anche un test approvato da FDA per rilevare la mutazione). E questo non è poco.

Ivosidenib, inibitore IDH1, per la leucemia mieloide acuta (farmaco orfano).
Primo della sua classe, Ivosidenib è approvato per pazienti con leucemia mieloide acuta IDH1+. IDH1, Isocitrato Deidrogenasi 1 è mutata in circa il 6% dei pazienti con leucemia mieloide acuta, mutazione associata a scarsa risposta ai procolli usuali e peggior prognosi. Ivosidenib è quindi approvato per pazienti IDH1+. La cosa notevole è che le mutazioni IDH storicamente erano state studiate in tumori del cervello (glioblastomi, gliomi etc).

Duvelisib, inibitore PI3K, per leucemia linfocitica cronica, linfoma linfocitico a piccole cellule, linfoma follicolare. (farmaco orfano).
PI3K è stata una chinasi piuttosto popolare nella chimica medicinale. Ma anche qua le cose non sono state né veloci né facili. La wortmannina, isolata da Penicillium funiculosum, non ha avuto successo in clinica, così come i suoi deviati. LY294002 idem. Il primo inibitore approvato è stato idelasib (Gilead), ma il quadro effetti avversi si è dimostrato pesante e FDA ha imposto l boxed warning sui rischi anche letali sulle confezioni. Con Copanlisib (Bayer) pare che le cose siano un poco migliorate. Vedremo se duvelisib si rivelerà con un profilo migliore, negli studi di follow up.

Lorlatinib, inibitore ALK, tumore del polmone metastatico non small cell.
ALK sarebbe  Anaplastic Lymphoma Kinase, perché mutazioni di questa chinasi sono caratteristiche di circa il 60% dei linfomi. Ma dal 2011, con l'approvazione di crizotinib, l'inibizione ALK è uno strumento nel trattamento dei tumori del polmone. Lorlatinib è il quinto della sua classe ad essere approvato, e uno dei tre inibitori ALK selettivi in questa famiglia. E' una molecola macrociclica, struttura decisamente insolita per un inibitore di chinasi.

Glasdegib, inibitore Hedgehog Signaling Pathway, leucemia mieloide acuta, Pfizer. L'inibizione di HSP è un altro campo relativamente poco frequentato. Primo inibitore approvato vismodegib (Genentech/Roche, 2012). Sono seguiti pochi altri, glasdegib quindi è l'ultimo arrivato di una famiglia assai ristretta.

Una considerazione generale, viste le infinite e costanti polemiche sull'efficacia dei nuovi farmaci oncologici. Dal mio punto di vista, specie quando si parla di farmaci targeted, un principio attivo in più approvato è una risorsa in più che può essere usata in un settore terapeutico dove nonostante gli immensi passi avanti il tasso di fallimento continua ad essere piuttosto elevato, specie per certe patologie. Poi sta all'oncologia clinica usarli al meglio, questi strumenti. Alle volte succede, alle volte no.

LA FRONTIERA DEI PICCOLI NUMERI

(2017)

Terapie cellulari. Terapie geniche. Vettori Virali. Pare proprio che la nuova frontiera si sia materializzata. Ed è caratterizzata da trial clinici su numeri piccolissimi, 10, 20, 30 pazienti.
La caratteristica comune è: indicazione per patologia rara senza opzioni terapeutiche. E' una circostanza in cui il rapporto rischio-beneficio va quasi sempre a favore del beneficio. Altra caratteristica comune il costo altissimo dei trattamenti.
La nuova frontiera delle terapie geniche e cellulari quindi si fonda su numeri che sono quelli di una Fase II di quelle più piccole. E' un nuovo paradigma, applicabile solo in questo ristretto campo. Non parliamo di cure per le masse, ma di piccole popolazioni di pazienti in cui solidi dati su piccoli numeri possono bastare. E sopratutto non stiamo più parlando di farmaci, che siano piccole molecole o biologici. Stiamo parlando di terapie. Rispetto al mondo con cui ho familiarità, un'altro pianeta.
Nel lungo periodo potranno venir fuori problemi di vario genere (nel caso di CAR-T probabilmente connessi al fatto che i linfociti T dei pazienti continueranno a far fuori tutti i linfociti B, sani o tumorali che siano), ma per i pazienti di questo tipo aver davanti un lungo periodo è di per sé un risultato inimmaginabile fino a pochi anni fa.
(E stavolta, quando Gilead ha comprato Kite, anche se axicabtagene ciloleucel sembrava avere molti, molti problemi, la scelta è stata giusta).

https://www.forbes.com/sites/brucebooth/2017/11/07/living-medicines-with-curative-intent-small-ns-go-viral/#2b0790832cbc

L'ELETTRONE? E' BLU

Che i chimici vedano le stesse particelle studiate dai fisici in contesti diversi e quindi in modi diversi dovreste averlo orecchiato.
Il protone, per esempio. Il protone è comunissimo e banale, perché quando parliamo di H⁺ parliamo di un protone. Quindi ha a che fare con tutto ciò che è reazione acido-base, pH dell'acqua compreso.
H⁺ è una semplificazione, ovviamente. Protoni "nudi" nei processi chimici non se ne vedono. Sono sempre accomodati in un orbitale con un lone pair di elettroni di una qualche molecola, dando uno ione molecolare a carica positiva: H₃O⁺ nel caso dell'acqua, NR₃H⁺ nel caso delle ammine (ammoniaca compresa), per citare i casi più comuni.
Ma l'elettrone è un altro paio di maniche.
Lasciate perdere tutta l'elettrochimica di questo mondo e passiamo ad altro: parliamo dell'elettrone solvatato.
Grande protagonista della vecchia riduzione di Birch (https://it.wikipedia.org/wiki/Riduzione_di_Birch), attualmente assai meno comune su scala industriale di quanto lo fosse 25 anni fa, è sempre stato associato alla reazione/dissoluzione di metalli alcalini (Na, Li, K) in ammoniaca liquida o ammine.
Si potrebbe pensare che l'elettrone solvatato è cosa propria di ammine e metalli alcalini. Ma recentemente c'è chi ha riportato una Birch senza ammoniaca o ammine, che usa un etere corona per sequestrare Na⁺ (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.8b00891 ok, è Organic Letters, è cinese, ma comunque è interessante) in solventi eterei. Cosa è a solvatare l'elettrone così liberato è ad ora un mistero, sempre che venga solvatato e non direttamente accomodato nella nuvola del legame π del substrato aromatico da ridurre.
Già, perché mentre la Birch è notissima e storica, meno noti sono LiSES, Lithium Solvated Electron Solutions (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jp302160a) , in cui l'elettrone è trasferito dal litio ad un orbitale molecolare π esteso di una molecola aromatica (classici bifenile e naftalene). Il colore? Blu.
E mi viene in mente che pure i fuochi di S.Elmo sono blu.
Mi fu raccontato di seconda o terza mano (forse leggenda, chissà), che un giovane chimico venne spedito a controllare quel che succedeva nell'impianto pilota, dove si stava facendo appunto una Birch. E trovò una gran puzza di ammoniaca e un operaio e un perito con le maschere davanti alla bocca di carico aperta di un reattore da 500 l pieno di ammoniaca liquida. Trafficavano, e dal bocchello ogni tanto usciva un bagliore: stavano lanciando fette di sodio sulla superficie dell'ammoniaca liquida come si fa con i sassi piatti e rotondi per farli rimbalzare sull'acqua, e contemplavano estasiati i fuochi di S.Elmo che si formavano sulla superficie del liquido, circolari per via della agitazione del reattore.

TBC, MSF E I FARMACI: MAI UNA GIUSTA

La battaglia di Médecins Sans Frontières contro la proprietà intellettuale nel farmaceutico è una cosa lunga e penosa, invariabilmente declinata come "strappiamo il monopolio all'innovatore che ha privatizzato conoscenze di pubblico dominio e passiamolo al genericista indiano - che potrà farci i soldi ma facendo risparmiare noi".


Notare che il Brasile per gli antiretrovirali ha trattato con Gilead, e con successo. Ma la linea MSF non prevede trattative, ma sempre e comunque diniego del rilascio o disconoscimento del brevetto perché ci sia qualcun altro che produca il farmaco low cost (di solito un genericista indiano). E quando Gilead ha trovato un'accordo con i produttori indiani per Sofosbuvir (il famoso anti HepC), MSF ha chiesto ai produttori indiani di disconoscere l'accordo per appoggiarli nella richiesta di rigetto del brevetto. Insomma, un postulato ideologico. (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/02/epatite-c-medecins-sans-frontieres-vs.html)
La questione della TBC (e soprattutto di quella resistente e multiresistente) non è diversa da altre: servono antibiotici nuovi, e con i micobatteri la storia è una storia a parte (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/antibiotici-cicloserina-e-ossazolidinoni.html).

Quindi, mediamente, l'industria dalla TBC si tiene lontana. E quel che c'è stato di nuovo, beh, risente dell'impostazione "fatto in estrema economia", fino ad arrivare ad autentici sconci (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/fatto-coi-piedi-mandato-nelluomo-calci.html).

La Bedaquilina, l'ultimo farmaco approvato contro TBC da FDA (2012) è stato approvato solo per TBC multiresistente e TBC estremamente resistente, e pure col fast track, perché non esisteva niente di meglio. Roba della Janssen, quindi J&J. E mi ha sempre sconvolto.
Perché una delle cose che sono richieste ad candidato farmaco è che sia ok con i test di tossicità in vitro e in particolare con alcuni, tra cui spicca l'inibizione hERG. Inibire hERG non è bello, perché se inibisci hERG ottieni infarti. Ebbene la Bedaquilina sarà anche l'ultima arma contro infezioni letali, ma ha un profilo fetido quanto i più fetidi antibiotici di ultima risorsa, forse di più: inibisce hERG, infatti. Quindi il paziente in trattamento deve essere sottoposto a monitoraggio cardiaco, e a seconda dei casi il trattamento deve essere interrotto (che per la TBC vuol dire aprire la strada a varianti resistenti alla bedaquilina, se l'interruzione arriva prima della fine prevista del trattamento).
Definire la Bedaquilina "sicura" è come definire "atossico" il cisplatino. Servono nuovi strumenti contro la TBC multiresistente e peggio? Devono essere fatti adeguati investimenti. Possono essere privati o pubblici. Ma devono essere adeguati.
https://www.medicisenzafrontiere.it/news-e-storie/news/per-la-prima-volta-due-sopravvissute-alla-tubercolosi-sfidano-i-brevetti-sui-farmaci-in-india/

EPATITE C - MEDECINS SANS FRONTIERES VS GILEAD

(2017)

Mi era sfuggita la campagna in corso di MSF contro Gilead sul sofosbuvir. Secondo MSF " Nel frattempo, alcuni studi hanno dimostrato che produrre il farmaco costa meno di 1 dollaro a pillola.". Ovviamente non c'è alcun riferimento a questi studi citati. Una pillola di sofobusvir contiene 400 mg di principio attivo e con i soliti conti verrebbe il sofosbuvir a 500 euro il chilo. Considerato che in quantità industriali l'uridina (il materiale di partenza) di produzione cinese e qualità incognita viene 250 dollari al chilo, la cosa è del tutto ridicola. Come è francamente ridicola la contestazione del brevetto europeo sul sofosbuvir con questa motivazione: "Questo brevetto può essere contestato. La scienza che c’è dietro il Sofosbuvir non ha nulla di innovativo" Vediamo un po'... ok, ProTide come tipo di approccio è vecchio di più di vent'anni: e allora com'è che per avere un antivirale per l'epatite C come questo abbiamo aspettato il 2013? Del resto l'affermazione è di Aliénor Devalière, laurea in legge, master in lobby e politiche europee (curioso corso di specializzazione), un corso estivo di politiche farmaceutiche, EU policy and advocacy advisor per MSF: una con una lunga esperienza nella ricerca farmaceutica, quindi, e un notevole bagaglio culturale al riguardo - voglio dire, neanche esperienza come patent attorney... Comunque è passata la primavera, è passata l'estate, e ancora nessuna nuova sul fronte di questa brillante iniziativa.
L'entusiasmo di questa advocacy di MSF potrebbe essere riacceso dal fatto che Gilead in Cina è andata sotto (beh, Cina, brevetti di aziende estere, una barzelletta), perdendo l'appello sulla concessione del brevetto. A vincere è stata I-MAK, un'altra ONG, e la cosa merita un post a parte, ve lo garantisco.

Ritorniamo a MSF. Probabilmente che sofosbuvir può costare 1 euro a pillola lo ha raccontato a MSF uno dei loro amici genericisti indiani, quelli con cui si erano schierati ai tempi del procedimento sul brevetto indiano del Glivec Novartis. I quali genericisti indiani, visto che Gilead ha ottenuto il brevetto indiano, hanno pagato una concessione per coprire i paesi africani, arabi e asiatici. E MSF li ha invitati a rigettare la concessione per produrre il generico per i fatti loro, al più basso prezzo possibile - storia di due anni fa (http://www.msf.org/en/article/indian-generic-companies-should-reject-gilead’s-controversial-hepatitis-c-‘anti-diversion’). Non sembra che l'invito sia stato accolto, chissà perché (il genericista indiano pensa al business, non a fornire agli eroici medici senza frontiere farmaci a costo 0).
Quindi quest'anno MSF si è opposta al brevetto europeo con gli stessi argomenti della famosa sentenza indiana sul Glivec. Viene da pensare che mancando le competenze abbiano pensato di riciclare il materiale del procedimento indiano.

Ma si, uniamoci a questa lotta per i diritti sanitari, combattiamo per il diritto a curarci con principi attivi macinati in un sottoscala in India o Cina.
Signori, continuate così, fate chiaramente capire che volete gli antivirali e li volete gratis o quasi anche in Europa dove DOVREBBERO essere interamente a carico dei servizi sanitari nazionali. Eccola qua, MSF che si getta nella battaglia per il taglio selvaggio della spesa farmaceutica pubblica europea.
In questa ottica la lotta per l'accesso ai farmaci prende un aspetto un poco più ambiguo, quasi sinistro, vero?

Concludo con un commento a voce sulla vicenda da parte di un vecchio ex direttore tecnico di stabilimento chimico-farmacutico: "Vogliono una pillola di sofosbuvir a 1 euro? Se le facciano loro".

http://www.repubblica.it/salute/2017/03/27/news/medici_sensa_frontiere_all_europa_via_il_brevetto_dal_farmaco_anti_epatite_c_-161554570/

http://www.medicisenzafrontiere.it/notizie/news/epatite-c-ci-uniamo-all’azione-europea-contro-il-brevetto-del-sofosbuvir

PACCHETTI IDEOLOGICI: OCASIO CORTEZ

Il contributo antropico alla CO₂ nella biosfera e nell'atmosfera è un problema reale dalle molte facce. E' stato declinato assai raramente in modo corretto sui grandi media, il più delle volte con toni apocalittici (Al Gore dichiarò che le calotte polari si sarebbero sciolte entro il 2018, per esempio). Tanto per cambiare i modelli climatici sono roba estremamente complessa e siamo ben lontani dall'avere a portata di mano tutte le chiavi che servono ad aprire la porta delle previsioni solide e affidabili. La NASA, raccogliendo dati sull'attività solare e sulle temperature dell'alta atmosfera ha finito per dichiarare che stiamo andando verso un nuovo periodo di minimo solare (l'ultimo fu il Minimo di Maunder, correlato alla "piccola era glaciale tra XVI e XVII secolo", https://science.nasa.gov/…/news-art…/solar-minimum-is-coming). E questo sta già cambiando le carte in tavola, e non poco (Rubbia una trentina d'anni fa si era espresso in questo senso, ma non gli fu prestata tutta questa attenzione).
Ma il "non c'è più tempo", "L'apocalisse climatica sta arrivando" è un leit motiv di un certo settore politico, fa parte del pacchetto ideologico di millennials e Gen Z, a sentire la stessa Alexandria Ocasio Cortez, deputata americana, convinta che la fine del mondo da riscaldamento globale arriverà entro 12 anni (https://eu.usatoday.com/…/ocasio-cortez-climate…/2642481002/).
Oltre a questo apocalitticismo Ocasio Cortez ha fatto parlare di sé a causa di un'audizione sui fondi NIH, le cui conclusioni possono essere riassunte in "NIH (il pubblico) finanzia la ricerca da cui vengono fuori farmaci costosissimi su cui Big Pharma ricava grandi profitti senza che per lo stato ci sia nessun ritorno".
Il che è una monumentale idiozia, ben radicata anche nei crani di molti accademici, nonché alla base di tante discussioni sul "delinking".
La ricerca di base finanziata dal pubblico *se va bene* individua target, bersagli per un possibile farmaco (assai più raramente molecole capaci di fare il lavoro nell'uomo). Per molti, specialmente nel mondo accademico, una volta individuato il target quel che serve per avere il farmaco sono "dettagli tecnici" (il che la dice lunga su quanto molti accademici del campo life sciences tendano a collocarsi in cima alla catena alimentare delle scienze, e il problema è che i grandi media e gente come Ocasio Cortez gli danno retta).
L'espansione di "dettagli tecnici" in realtà oltre a svariate centinaia di milioni di spesa comprende:
1) Trovare un composto che colpisca il bersaglio
2) Lavorarci sopra affinché sia di tossicità trascurabile nelle concentrazioni a cui è attivo e che rimanga in circolo quanto basta per svolgere il suo lavoro.
3) Elaborare un processo produttivo commerciale solido che rispetti gli standard richiesti a un prodotto farmaceutico
4) la parte più costosa, svolgere i trial clinici, che il più delle volte falliscono, e spesso perché è proprio il target ad essere sbagliato (un esempio su tutti: Alzheimer e ipotesi amiloide).
Ignoranza e ideologia vanno sempre a braccetto, anche quando vengono etichettati come "coscienza scientifica".

SCHEDATURA

 

Ormai non si sta parlando più di una specifica politica sanitaria nazionale. La questione vaccinale è diventata un paradigma politico internazionale. "No jab, no play" e poi "No jab, no pay" in Australia (quali emergenze epidemiche in oceania?), obbligo in Argentina, l'esitazione vaccinale dichiarata uno dei dieci problemi della sanità mondiale da OMS.

Al che quel convegno in senato del 6 ottobre 2018, "Global Health: l'Italia driver di best practices" (https://www.facebook.com/1971621999723344/photos/a.1971629826389228/2264080347144173/?type=3&comment_tracking=%7B%22tn%22%3A%22O%22%7D), davvero era l'indicatore che il tema è diventato un tema globale e gepolitico. Che viene spesso declinato su scala locale in modo gratuitamente coercitivo.

A questo punto la mia impressione che ci sia dietro un'idea globale "più prevenzione, meno cure" non appare così peregrina (anche perché ho perso il conto dei documenti che l'hanno declinata negli anni). In questo quadro si inserisce l'incresciosa posizione ONU su "Noncommunicable diseases " e alimentazione, con l'allegata polemica su parmigiano e prosciuttto.

La nuova conduzione del ministero della salute non mi piace. Non mi è piaciuto come è stato trattato il tema delle immunizzazioni, non mi è piaciuta la nuova AIFA all'opera (nuova governance farmaceutica, verrà rimborsato solo il farmaco meno costoso, due miliardi di minore spesa stimati). La netta impressione è che il ministero abbia sposato con entusiasmo la linea "più prevenzione meno cure" (e meno spesa per cure) - poco simpatico anche il triplicare la somma del contributo per le ispezioni AIFA.

Ma con le modalità di creazione dell'anagrafe vaccinale nazionale, beh, qui siamo un pezzo in là.

Qua la patologia non è più il morbillo, l'epatite B o l'influenza. Qua la patologia diventa la critica/dissenso nei confronti di un qualsiasi vaccino, e contemporaneamente si prende a calci nei denti qualsiasi principio di privacy dei dati sanitari individuali e si registra la difformità di opinione di ogni cittadino anche al di fuori dell'attuale fascia di età dell'obbligo vaccinale. Dovremo spiegare le motivazioni delle mancate vaccinazioni antiinfluenzali, antipneumococciche, anti zoster, che rimaranno registrate in un database pubblico?

http://www.today.it/salute/anagrafe-nazionale-vaccini.html?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter

ANDA E RIANDA BIS (PERCHE' CAMBIARE PROCESSO PRODUTTIVO DI UN GENERICO SENZA DIR NIENTE E' GRAVE)

"Le richieste di autorizzazione per farmaci generici sono dette "abbreviate" perché non richiedono generalmente dati preclinici o clinici per stabilirne sicurezza ed efficacia (sono già noti dal farmaco dell'originatore, NdCS)....
On modo in cui chi fa richiesta dimostra che il prodotto generico si comporta nello stesso modo del farmaco dell'originatore è misurare il tempo in cui il generico raggiunge il flusso sanguigno in volontari sani. Questa dimostrazione di bioequivalenza dà la velocità di assorbimento o la biodisponibilità del generico, che può essere confrontata con il farmaco dell'originatore" (è tollerato uno scarto di +/- 20% rispetto allo standard di riferimento).

Il materiale con cui viene effettuato il test di bioequivalenza è quello dei cosiddetti bio-batch: tre lotti di scala commerciale ottenuti con il processo dichiarato nel Drug Master File allegato alla Abbreviated New Drug Application (ANDA). E deve essere così, perché solo in questo modo la bioequivalenza misurata (e il profilo delle impurezze) sono rappresentativi del farmaco che verrà somministrato ai pazienti. Quindi se sbrigata la pratica poi si inizia a fare quel che ci pare (come nel caso dei sartani)  sicurezza ed efficacia non sono garantite gran che, per usare un eufemismo. E nel caso dei sartani si parla poi non di "possibile cancerogeno" ma di un genotossico ad alta potenza di quelli che EMA proprio non voleva vedere neanche in tracce (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/11/ndea-nel-valsartan-mylan-regolazione.html).

Come faceva notare un funzionario FDA tempo fa tutto questo si basa sulla buona fede del produttore, che molto spesso è assente, specie quando lavora lontano dagli occhi dei regolatori occidentali...
La cosa è finita sulla grande stampa anglosassone, in passato, con il caso degli antiretrovirali-spazzatura Ranbaxy (http://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/) e anche, se pur con meno enfasi, quando GVK Bio è stata beccata a confezionare bioequivalenze false "à la carte", provocando solo in Europa il ritiro di qualche centinaio di specialità farmaceutiche generiche (https://www.fiercebiotech.com/regulatory/gvk-feels-sting-after-data-scandal e questa storia di bioequivalenze taroccate non è certo un caso isolato, se avete letto l'articolo di Fortune del precedente link).
Quando i soliti noti (analisti di Ernest&Young o McKinsey più altri minori) iniziarono nei primi anni 00 a parlare di "sovracapacità produttiva GMP in occidente" (GMP sta per Good Manufacturing Practices, Norme di Buona Fabbricazione) preparavano a questo salto verso l'Asia che prima ha provocato profitti da minori costi E risparmi ai sistemi sanitari per poi provocare l'accelerazione della crisi deflattiva che ha portato al crollo di Teva (-30% workforce globale nel 2018) e l'abbandono totale o parziale dei generici da parte di Sanofi e Novartis.
https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/default.htm