SMALL MOLECULES - LE APPROVAZIONI FDA 2018 - ONCOLOGIA

Per l'oncologia tra le piccole molecole approvate da FDA lo scorso anno non si vedono allo stato delle cose game changers, ma le novità significative non mancano. Cominciamo con una veloce carrellata su quel che molto innovativo non è:

1) Lutezio 177 dotatato per tumori neuroendocrini positivi al recettore della somatostatina (farmaco orfano). Un radiofarmaco, DOTA-TATE, il legante, è in giro da un po'-
2) Apalutamide per il cancro della prostata. E' un analogo della bicalutamide, quindi sempre castrazione chimica, di fatto.
3) Binimetinib, inibitore misto MEK1/2, assieme a encorafenib, inibitore BRAF, per il melanoma BRAF V600E o V600K positivo (farmaco orfano). Ormai che il pathway RAS-RAF-MEK e BRAF in particolare sia un bersaglio per certi melanomi è storia, e ha fatto la storia delle terapie per questo tumore.
4) Daconitinib, inibitore VEGFR irreversibile, per tumore polmone non small cell, farmaco orfano. Una nuova aggiunta alla famiglia degli inibitori irreversibili VEGFR/EGFR.
5) Talazoparib, inibitore PARP, carcinoma ovarico BRCA+. E' l'inibitore PARP di Pfizer, che l'ha acquisito comprandosi Medivation.Gli inibitori PARP sono stati una delle grandi novità degli ultimi due-tre anni.

E veniamo alle cose più interessanti.

Gilterinib, leucemia mieloide acuta, inibitore FLT3, farmaco orfano.
FLT3 (una chinasi) e leucemia mieloide acuta sono una lunga storia. perché da anni si sa che mutazioni FLT3 sono presenti nel 30% dei pazienti con questa patologia, e sono associate a bassa risposta ai protocolli chemioterapici standard. Quindi l'inibizione FLT3 è stata per anni un bersaglio piuttosto popolare della chimica medicinale. Bersaglio popolare ma difficile: uno dei primi inibitori sviluppati, tandutinib, fallì in clinica, con il conseguente calo di entusiasmi.
Anche la staurosporina, un'antibiotico isolato da Streptomyces Staurosporeus, inibisce FLT3 (nonché varie altre chinasi, nonché la topoisomerasi I), e il lavoro sui suoi derivati ha portato alla prima approvazione di farmaco nel 2017 con la midostaurina, ma il quadro degli effetti collaterali dice che l'analogo mantiene in parte la citotossicità del composto naturale. Gilterinib è quindi il primo inibitore selettivo FLT3 ad essere approvato (per leucemia mieloide acuta FLT3+, e c'è anche un test approvato da FDA per rilevare la mutazione). E questo non è poco.

Ivosidenib, inibitore IDH1, per la leucemia mieloide acuta (farmaco orfano).
Primo della sua classe, Ivosidenib è approvato per pazienti con leucemia mieloide acuta IDH1+. IDH1, Isocitrato Deidrogenasi 1 è mutata in circa il 6% dei pazienti con leucemia mieloide acuta, mutazione associata a scarsa risposta ai procolli usuali e peggior prognosi. Ivosidenib è quindi approvato per pazienti IDH1+. La cosa notevole è che le mutazioni IDH storicamente erano state studiate in tumori del cervello (glioblastomi, gliomi etc).

Duvelisib, inibitore PI3K, per leucemia linfocitica cronica, linfoma linfocitico a piccole cellule, linfoma follicolare. (farmaco orfano).
PI3K è stata una chinasi piuttosto popolare nella chimica medicinale. Ma anche qua le cose non sono state né veloci né facili. La wortmannina, isolata da Penicillium funiculosum, non ha avuto successo in clinica, così come i suoi deviati. LY294002 idem. Il primo inibitore approvato è stato idelasib (Gilead), ma il quadro effetti avversi si è dimostrato pesante e FDA ha imposto l boxed warning sui rischi anche letali sulle confezioni. Con Copanlisib (Bayer) pare che le cose siano un poco migliorate. Vedremo se duvelisib si rivelerà con un profilo migliore, negli studi di follow up.

Lorlatinib, inibitore ALK, tumore del polmone metastatico non small cell.
ALK sarebbe  Anaplastic Lymphoma Kinase, perché mutazioni di questa chinasi sono caratteristiche di circa il 60% dei linfomi. Ma dal 2011, con l'approvazione di crizotinib, l'inibizione ALK è uno strumento nel trattamento dei tumori del polmone. Lorlatinib è il quinto della sua classe ad essere approvato, e uno dei tre inibitori ALK selettivi in questa famiglia. E' una molecola macrociclica, struttura decisamente insolita per un inibitore di chinasi.

Glasdegib, inibitore Hedgehog Signaling Pathway, leucemia mieloide acuta, Pfizer. L'inibizione di HSP è un altro campo relativamente poco frequentato. Primo inibitore approvato vismodegib (Genentech/Roche, 2012). Sono seguiti pochi altri, glasdegib quindi è l'ultimo arrivato di una famiglia assai ristretta.

Una considerazione generale, viste le infinite e costanti polemiche sull'efficacia dei nuovi farmaci oncologici. Dal mio punto di vista, specie quando si parla di farmaci targeted, un principio attivo in più approvato è una risorsa in più che può essere usata in un settore terapeutico dove nonostante gli immensi passi avanti il tasso di fallimento continua ad essere piuttosto elevato, specie per certe patologie. Poi sta all'oncologia clinica usarli al meglio, questi strumenti. Alle volte succede, alle volte no.