AVIARIA, AVIARIA (H5N1): I GRANDI ASSENTI

 Mi ricordo anni fa un'altra lettera che arrivò verso la fine dell'anno... Ma questa è un'altra storia.

 

Ringrazio il collega per lo spunto, ma i pandemiofili sui social non sono certo una novità. Nonostante il loro pessimo track record (ne avessero mai indovinata una) non mi stupisce che insistano, nella speranza di poter scrivere "Ecco, lo avevo detto io!". E no, tutto questo non ha a che fare con "l'essere pronti nel caso che" (preparedness). 

Ad oggi l'influenza aviaria resta da un punto di vista umano una zoonosi: infezione trasmessa dal contatto con animali infetti o loro carcasse etc ( è così da decenni e in Cina ne sanno più che qualcosa). E' la ragione per cui, per esempio, in Europa i pollai anche privati a cielo aperto sono spariti da una trentina d'anni e passa. Ed è anche la ragione per cui tutti i ceppi influenzali in circolazione da decenni sono resistenti alle amantadine (la prima classe di antivirali antiinfluenzali): in Cina furono usatissime sui polli, in via preventiva, per evitare le morie da influenza con il conseguente danno per gli allevamenti di pollame (dai cui le resistenze). I vaccini veterinari per il pollame sono in giro da anni ma il vantaggio del loro uso è solo per gli allevatori in quanto non bloccano la circolazione del virus. Vaccini per i bovini al momento non ce ne sono, ma se ci fossero è largamente probabile che la situazione sarebbe la stessa. E sì, la California ha dichiarato lo stato di emergenza per H5N1 per la sua diffusione nei bovini (650 mandrie infette, con coseguente presenza del virus nella generalità del latte crudo prodotto in in quello stato) ma, citando l'articolo:

Officials with the Centers for Disease Control and Prevention stressed again this week that the virus poses low risk to the general public.

"Stressed again": di nuovo da CDC hanno sentito di nuovo il bisogno di dichiarare che il virus costituisce un rischio molto basso per la popolazione in genere (faccio notare che le nomine di Trump non sono ancora in essere). E se CDC ne sente il bisogno significa che anche oltreoceano nei media le cassandre non mancano - ma queste toppano sistematicamente, a differenza dell'originale. Per citare una situazione analoga, nonostante tutte le differenze trai i due patogeni, la TBC è stata endemica per decenni nei bovini in America Latina, con relativa contaminazione del latte. Ma i casi di TBC da consumo di latte o formaggi sono stati rarissimi e collegati al consumo di latte crudo, senza conseguenze epidemiche rilevanti (mi ricordo conoscenti sudamericani che ritenevano inconcepibile consumare latte senza prima bollirlo comunque, anche se già pastorizzato). In giro poi si legge che essendo la velocità di mutazione del virus molto alta, la trasmissione uomo-uomo è solo questione di tempo. Ok, se vogliamo parlare di tempo, essendo H5N1 in giro da decenni e non essendo mancate le zoonosi, se è questione di tempo l'evento ha una probabilità che appare piuttosto bassa, nonostante le mandrie infette (che non rimarranno infette per sempre). Da ultimo i casi di zoonosi negli USA fino ad ora perlopiù non sono stati gravi.

Quanto a "solo vaccini" in teoria mi dovrei chiedere il motivo di certe amnesie, ma francamente dopo sei anni di blog, cinque di pagina facebook e quattro di presenza twitter in realtà non me lo chiedo più. Le cose stanno così e basta. E' piuttosto chiaro che in presenza reale, potenziale o immaginaria di agenti capaci di scatenare un'epidemia c'è un solo copione: vaccino. Il punto è sempre stato che, vaccino o non vaccino, se ti prendi il virus del vaccino stesso te ne fai ben poco, specialmente se, vaccino o non vaccino, finisci in terapia intensiva con una polmonite interstiziale. E questa è semplice logica. Quello che sappiamo degli attuali vaccini antiinfluenzali è che non conferiscono immunità sterilizzante, cioè quello che impedisce la trasmissione del virus (stessa identica cosa per i vaccini antiCOVID), e questo è estendibile agli esistenti vaccini H5N1, tutti tradizionali, compresi i più nuovi (Sequirus, approvato sulla base dei titoli anticorpali). Moderna ha iniziato lo sviluppo di un vaccino mRNA pochi mesi fa mentre Arcturus Therapeutics ha iniziato una fase I, quindi servirebbero anni (ma EMA ha messo in conto l'approvazione ultraveloce in caso di pandemia), ma anche in questi casi, visti i precedenti, ben difficilmente si arriverà a prodotti conferenti immunità sterilizzante.

Quindi fondamentalmente se H5N1 provocherà un'epidemia e se finirai in terapia intensiva l'attenzione sarà ancora puntata sul vaccino: vaccinato? Con richiamo? Il che è un eccellente modo per evadere IL problema, cioè che, vaccino o non vaccino, se ti ammali in teoria dovresti avere il diritto ricevere terapie efficaci o in grado di limitare efficamente il danno (almeno dove esistono sistemi sanitari publici).

Ma poiché tutti hanno studiato su Contagion (2011), è scritto nella pietra che se parli di cure (la Forsithya) poi se ne vaccinano di meno. Il collaterale di questo santo comandamento sono, vaccino o no, i morti in terapia intensiva. Con buona pace di chi ha parlato e straparlato di infezioni autolimitanti, scordandosi con nonchalance che in certi casi non si autolimitano abbastanza e poi va a finire male. Ma GUAI a parlare di cure e quindi anche di terapie o riduzione del danno. Ne ha saputo qualcosa De Donno e troppa gente fu perfettamente a suo agio con l'esito della sua vicenda terrena (sì, la pandemia ci ha fornito un abbondante campionario di splendidi esseri umani). Quanto al discorso terapie, meglio lasciarlo al fronte del delirio, così non si parla della tragica assenza e insipienza della medicina di base.

I grandi assenti sono gli antivirali, se qualcuno non ci fosse arrivato, con il contingentamento della spesa protagonista della scena fino dai tempi di sofosbuvir, la prima cura per l'epatite C (la cosa finì pure al Parlamento Europeo). Quindi sarebbe del tutto inutile ricordare Peramivir IV,  anche perché, per motivi commerciali è stato ritirato dall'Europa (quasi nessuno se lo comprava). Ai tempi Peramivir IV si guadagnò il titolo di "antiinfluezale salvavita", quindi catturò la mia attenzione (perché per esperienza personale so che l'influenza può essere roba molto seria). Guarda caso resta l'agente in media più attivo anche contro H5N1, con un brillante IC50 di 0.1 uM.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11175693/pdf/jiad418.pdf

Ma ancora sono considerazioni del tutto inutili perché al prossimo giro, se e quando sarà, in Italia vedremo proiettare lo stesso identico film, pari pari. 

PS: Quanto a rischio epidemico l'aviaria preoccupa da decenni, ma mentre si guardava in quella direzione negli ultimi 25 anni sono stati due coronavirus a fregarci con SARS e COVID19, a distanza di venti anni l'uno dall'altro.

EMERGENZA MPOX (IN CONGO)

Dite la verità, qualcuno di voi si è fatto fregare da chi ha parlato o parla di pandemia MPox del 2022, quella che in occidente non c'è mai stata, vero? Perché nel '22 l'OMS aveva proclamato l'emergenza globale per il vaiolo delle scimmie:

https://it.euronews.com/2024/08/14/vaiolo-delle-scimmie-loms-dichiara-lemergenza-sanitaria-globale

Ma un'emergenza globale non fu, perché in occidente la situazione fu tutto tranne che emergenziale. La cosa strana fu che nel '22 pure Repubblica si ricordò dell'esistenza di tecovirimat:

https://www.repubblica.it/salute/2022/08/22/news/vaiolo_delle_scimmie_farmaco_tecovirimat-362268935/

(Non si può chiedere troppo a Repubblica, FDA ha approvato tecovirimat per uso umano nel 2018)

Oggi di nuovo OMS dichiara l'emergenza:

https://www.rainews.it/articoli/2024/08/vaiolo-delle-scimmie-oms-dichiara-lo-stato-di-emergenza-internazionale-1f2ed000-feb5-4e3d-81dc-7b5158f4b3b6.html

Amnesia totale sugli antivirali (che in realtà sono due) e anche sull'esistenza del vaccino (in occidente finora la trasmissione si è verificata prevalentemente per rapporti sessuali tra maschi sotto i 40, quindi i soggetti a rischio dovrebbero prenderlo in considerazione).

Rischio basso per l'Europa ma anche chi si tiene alla larga dai social ha percepito il brivido da adrenalina dei pandemiofili. E ritornano quelle paranoie sui nomi, a quanto pare. La "mia inviata su X" mi inoltra questo:

Impeccabile. Sia mai che si discriminino le scimmie (pun intended).  Il mio sarcasmo si ferma davanti al fatto che dove non hanno occhi per piangere ogni episodio del genere è un disastro - e al fatto che pure in Italia la sanità non ha occhi per piangere, per cui può esistere qualsiasi farmaco ma sarà usato solo in rari casi e con grande parsimonia. Ricordiamoci che durante l'emergenza COVID I limiti alla spesa per farmaci sono rimasti immutati al loro posto e guai a toccarli. Salvare vite, ma senza sforare il budget, il resto niente, amen, pace all'anima loro. Sarebbe il caso di cominciare a dirlo alle famiglie: "Scusate tanto, avremmo potuto salvarlo/a ma abbiamo finito i fondi l'altro ieri".

ALL'IMPROVVISO GILEAD E' DIVENTATA "SCIENZA"

Lenacapavir

 

La prova ennesima di quanto sia rivoltante il discorso sugli antivirali in Italia è la recente copertura mediatica su lenacapivir, la cui approvazione qua era stata coperta per tempo - ma era il 2022, di Gilead si parlava malissimo da un anno e mezzo per via di remdesivir e c'era stata una gran quantità di discorsi altamente demenziali e faziosi sugli antivirali che non funzionano.

Ricordiamoci che quando Gilead ebbe approvato sofosbuvir, la prima cura per l'epatite C, la notizia non fu "C'è una cura per l'epatite C", ma "Questi avvoltoi chiedeno cifre assurde per un farmaco". E in Italia i malati andavano in Egitto o altrove, dove il farmaco costava poco, pagandoselo di tasca propria (la politica di uno stato che fa lo straccione con la sanità, la scuola e l'università ma non esita ad aumentare il budget militare). Ovviamente la "scienza" su isocial (tanta roba, davvero) cantava nel coro insieme agli altri. Ai tempi della pagina facebook CS un ex malato raccontò pubblicamente la sua personale odissea per la guarigione, mentre lo Stato riservava il trattamento a quelli per cui era ormai inutile (quelli con il fegato ormai distrutto). Ovviamente una delle tante testimonianze finite nel nulla, e non perché la pagina non esiste più. E poi chi è che aveva portato al Parlamento Europeo la questione? Un parlamentare della Lega, quindi il problema non era da prendere in considerazione, non esisteva (detto da qualcuno che non può essere sospettato di simpatie leghiste). E questo da parte di gente che poi si riempiva la bocca di "salvare vite", ovviamente.

Quanto a lenacapavir all'ultimo giro viene fuori che due iniezioni all'anno prevengono al 100% l'insorgenza dell'AIDS e stavolta gli applausi a scena aperta arrivano, negli USA come in Italia - dove è subito una vittoria della scienza, cosa che evidentemente non era la prima cura per l'epatite C (non cercate coerenza nei media italiani, annessi e connessi inclusi: non ne troverete e a nessuno frega niente della cosa perché la memoria del sistema mediatico ormai non arriva a due settimane).

Questo dovrebbe far concludere alcune cose. La prima è che il discorso pubblico sui farmaci in Italia non è scienza ma politica. La seconda è chi parla di farmaci (e di "scienza") nel sistema mediatico esteso lo fa con competenze, spesso nulle, che sono completamete cancellate dall'approccio ideologico. La terza è che oggi forse l'asticella per l'approvazione di un eventuale vaccino anti HIV è stata alzata di alcune decine di metri. Ma poiché nella vita di cose ne ho viste più che abbastanza, sono piuttosto sicuro che un eventuale vaccino con efficacia un po' così così ma prezzo basso vedrebbe l'asticella riposizionata raso terra. Perché la faccenda è sempre stata salvare vite, come no, ma solo a prezzi di saldo.

PS: Riguardo le competenze nulle ho perso il conto dei medici che hanno parlato di generici dicendo "la molecola è la stessa". Ignorando completamente che ci sono di mezzo una serie di fattori di capitale importanza che vanno dalla biodisponibilità alla produzione di principio attivo e formulazione in accordo con le Norme di Buona Fabbricazione (Good Manufacturing Practice). Cosa c'entra il GMP? Semplice, mentre quelli dicevano "La molecola è la stessa" sui genericisti asiatici piovevano Warning Letters di FDA come se non ci fosse domani.

DISCLOSURE: Non sono mai stato un dipendente di Gilead, né ho mai lavorato su progetti Gilead per terze parti. Certa bella gente sparse questa voce completamente infondata, 3-4 anni fa. Per ribadire quale sia il livello di chi parla di scienza o "comunica scienza" su isocial.

LENACAPAVIR

 

La struttura di GS-CA1 (https://commons.wikimedia.org/wiki/File:GS-CA1.png) fu resa pubblica cinque anni fa, quando ben pochi credevano nella possibilità di riuscita di uno stabilizzatore del capside di HIV. E gli skilled in the art, aiutati dal fatto che lo stesso originatore, Gilead, lo definisse un "tool compound", pensarono che la fase di sviluppo del primo stabilizzatore di capside di HIV fosse ancora in alto mare. La struttura di GS-CA1 riempiva gli occhi, per così dire: una complessità degna di un composto naturale. Ma, sorpresa, a qualcuno veniva l'idea di sostituire una ciclopropilsolfonammide con una metansolfonammide e tac: con poco o niente si passava da tool compound a Investigational New Drug con lenacapavir. La struttura cambiava di poco. Pretty impressive structure, e non invidio chi ha dovuto provvedere allo sviluppo della chimica scalabile e robusta necessaria a produrre i batch per la fase III e la produzione commerciale dell'Active Pharmaceutical Ingredient (API). Ma ci sono riusciti, quindi tanto di cappello: complimenti.

Non so come sia lavorare a Gilead o per Gilead (nonostante le "leggere imprecisioni" che sono state scritte a questo proposito su isocial negli ultimi due anni). L' azienda è ben nota a chi lotta contro l'HIV ed è diventata estremente nota in tempi di COVID19 (remdesivir). Cresciuta tramite acquisizioni di altre realtà piccole e parimenti basate sulla ricerca, iniziatrice del lavoro sugli oligonucleotidi antisense, poi mollati e ceduti a Isis Pharmaceuticals, il Tamiflu è nato a casa loro e poi è stato venduto a Roche - in anni non lontani sul Tamiflu sono venute fuori controversie riguardo la sua reale utilità, frettolosamente estese a tutti gli inibitori di neuraminidasi. Competenza "core" di Gilead, gli antivirali. Nel mirino di ogni politico del globo per i prezzi alti dei suoi farmaci di punta (ma hanno una politica di prezzi estremamente diversi tra paesi occidentali e Low Income Countries), Gilead si distingue per ora da altre aziende dalla storia simile (per esempio Vertex) perché ancora non è inciampata in crisi con le conseguenti ristrutturazioni e licenziamenti. I loro contractors sembrano contenti, i loro dipendenti un po' meno, si parla di un turnover elevato, dell'ordine del 25%.  Gli stipendi da ricercatore a Gilead non sono particolarmente alti, 155.000 $ (and change) di base più 33,575 $ di extra all'anno, il che è comunque il doppio di quanto incassa oltreoceano la media degli accademici con tenure track (https://www.glassdoor.com/Salary/Gilead-Sciences-Research-Scientist-I-Salaries-E2016_D_KO16,36.htm). Ah, per chi non lo sapesse gli USA sono un po' come la Svizzera: considerare il doppio di uno stipendio europeo è un buon metro di paragone.

Tenere strutture "a casa" è cosa inconsueta, per chi ha attraversato tutta l'epoca delle stripped down biotechs, che compravano il grosso della chimica e buona parte della biologia da service providers, perlopiù offshore, Gilead mantiene varie unità nella Bay Area, chimica di processo e produzione comprese. E ora concedetemi uno scivolone professionale: tenofovir a parte, quando guardo un antivirale Gilead continuo a vedere "state of the art medicinal chemistry", quella che i più hanno mollato, e che pare indispensabile nell'area degli antivirali. E' stata mollata perché richiede competenza, fatica, tempo e costi, è quella che non puoi dare da fare a un contractor asiatico, a regola. Certo, Tamiflu a fine 90 è stata al momento l'unica volta in cui hanno lavorato ad un "primo della sua classe", ma nel caso dell'epatite C con gli inibitori NS5A il passaggio dal daclatasvir di BMS al ledipasvir Gilead è eclatante (e non è un caso che sia stata questa molecola, assieme a sofosbuvir - ottenuto con l'acquisizione di Pharmasset - a proiettarla nella lista delle blockbuster drugs). Quindi, stranamente, nonostante un evidente e forte legame con la finanza (inevitabile se si nasce biotech), resta una compagnia "research based", e nel 2022 ottiene la storica approvazione del primo stabilizzatore di capside di HIV: prima di Natale l'ultima e più importante, quella di FDA (https://www.fiercepharma.com/pharma/gileads-lenacapivir-approved-first-class-long-acting-hiv-injectable).

Perché lenacapavir è importante? Perché offre una soluzione ai pazienti sieropositivi con virus resistenti agli altri antiretrovirali. La lotta alle resistenze richiede ricerca continuativa: farmaci a meccanismo già noto basati su scaffold (strutture di base) differenti o alternativi a quelli dei composti per cui si sono sviluppate resistenze. Un farmaco che agisce con un meccanismo nuovo è qualcosa di raro e importante: l'ultima volta successe con il primo inibitore dell'integrasi di HIV (che fu sviluppato a IRBM, Pomezia).

PAXLOVID, RESISTENZE: NON SAPPIAMO QUANDO, MA SAPPIAMO DOVE

 

https://endpts.com/use-of-pfizers-covid-19-antiviral.../

A Pfizer la soddisfazione per le vendite di Paxlovid ha come controaltare la preoccupazione per l'insorgere di resistenze al farmaco. Resistenze che, bene ribadirlo, al momento si vedono soltanto nei laboratori e non nel vasto mondo.

Che l'uso di un agente antiinfettivo sia limitato nel tempo dall'insorgere delle resistenze è qualcosa che ormai dovrebbero sapere anche i sassi. L'avvento degli antibiotici betalattamici (penicillina) fu immediatamente accompagnato dalla comparsa di ceppi batterici resistenti. E un'intera categoria di antivirali antiinfluenzali (le amantadine) diventò obsoleta in poco più di dieci anni.

Ma ci sono casi in cui l'insorgere delle resistenze è molto, molto più lento, per esempio quello degli antiretrovirali. Fin dagli anni 90 si combinarono inibitori di proteasi e inibitori di RdRp (poi sono arrivati gli inibitori di integrasi), e l'insorgere di resistenze è stato lento e gestibile (perché la ricerca farmaceutica ha sviluppato e continua a sviluppare diversi principi attivi alternativi che possono sostituire quelli diventati inutili a causa delle resistenze).

Nel caso dell'epatite C, poi, di resistenze significative ancora non se ne sono viste (e anche qua si combinano farmaci che hanno per bersaglio proteine virali diverse).

Con SARS-COV-2 le cose sono un poco più complicate: le mutazioni del virus sono veloci e riguardano principalmente proteine strutturali (la Spike), fatto che ha velocemente messo fuori gioco i farmaci che le avevano per bersaglio (anticorpi monoclonali, e questo non vuol dire che prima della comparsa delle mutazioni non avessero un loro ruolo). Paxlovid invece è un inibitore della proteasi OCL3 del virus, proteina che nel virus wild muta assai poco (praticamente identica a quella di SARS-COV). Ma con un uso massiccio di un solo tipo di farmaco si sa che prima o poi le resistenze si faranno vedere. E per questo a Pfizer stanno valutando altri agenti con differenti meccanismi di azione da usare in combinazione con Paxlovid.

Dicevo che le resistenze compariranno, prima o poi: quando non lo sappiamo, ma sappiamo dove, negli USA, dove il farmaco è stato usato molto (e magari anche molto a sproposito).

In Europa no, perché nel vecchio continente paxlovid è stato usato molto poco. E in particolare pare che in Italia, durante l'ondata estiva, non sia stato usato quasi per niente.

VAIOLO DELLE SCIMMIE, VAIOLO, ANTIVIRALI (E INDEGNE BUFFONATE IN CODA)

Questo sarà l'unico post dedicato al tema. Mi ricordavo qualcosa, riguardo ad approvazioni FDA e vaiolo delle scimmie: e infatti nel 2018 avevo coperto la notizia (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2352019108350296). Quindi un farmaco approvato per il vaiolo delle scimmie esiste da 4 anni, tecovirimat (nomi commerciali vari tra cui TPOXX).

Quel che mi era sfuggito era che nell'aprile 2021 FDA approvava brincidofovir per il vaiolo. Forse a qualcuno la struttura non risulta nuova: si tratta di un profarmaco di cidofovir, di cui qua nel tempo si è parlato un paio di volte almeno (tipo qua https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../hpv-opzioni...). Ecco, se c'è qualcosa che somiglia ad un antivirale a spettro relativamente largo questo è cidofovir, attivo su diversi virus a DNA .

Brindcidovir, che funziona assunto per os, è un profarmaco di cidofovir (endovena). Possiede una lunga "coda" lipofilica che riesce a far quel che ci si aspetta: presentare un lungo tempo di dimezzamento (è, come si dice, long acting) e un maggiore uptake cellulare (https://www.sciencedirect.com/.../agricultu.../brincidofovir).

Ma dato che se parliamo di monkeypox parliamo di un'infezione di scarsa gravità con decorso largamente aproblematico, non ci vedo niente di strano se qualcuno prevede una quarantena di una ventina di giorni per chi se la prende e amen. E' sempre successo anche con la varicella, che problema c'è?

Invece i media RAI presentano un problema serio per chi paga il canone: se i tre piccoli porcellin che cantavano sotto Natale non bastavano, poi si è abbassato il livello con ferrea determinazione (https://www.facebook.com/watch/?ref=search&v=754173222244913&external_log_id=9072b91f-15fb-4dce-a095-fc5cb786d50a&q=pregliasco%20vaiolo ). A freddo dirò che si sa bene che per Pregliasco l'unico sesso buono è quello fatto in proprio (ma con un guanto di nitrile, per doverosa precauzione).

E sì, il livello è esattamente questo.

 

C'ERA UNA VOLTA...

... chi diceva che le farmaceutiche non guadagnano con i vaccini, ma solo con i farmaci (a me questa storia di un settore industriale che lavora pro bono ha sempre fatto schiantare dalle risate).
Ovvio che non ci trovi niente di strano se un produttore privato di vaccini guadagna con i vaccini: ci mancherebbe altro. E non trovo niente di strano nel fatto che intaschi denaro pubblico per farlo, visto che di solito c'è un interesse pubblico nella disponibilità di un vaccino.
Quello che era strano, anzi completamente surreale e del tutto ridicolo, era quanto dicevano molti nel 2017-2018.

"Pfizer annuncia vendite per 25.7 miliardi nel primo trimestre, trainate da 13.2 miliardi di vendite del vaccino Comirnaty e dai 1.5 miliardi del trattamento antivirale Paxlovid."

https://endpts.com/pfizers-covid-story-and-revenue-spree-c…/

 

Voilà. Alla salute dei debunker che si sgolarono a dire "No! Non ci guagagnano!"
Già nel 2017 i vaccini come area terapeutica avevano scalato posizioni fino ad arrivare a 27 miliardi di dollari di fatturato (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2017736348445242). Per GSK erano diventati il settore di maggiori incassi nel 2018 (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2099807786904764) e sempre nel 2018 Prevnar, il vaccino antipneumococco di Pfizer era un blockbuster da 5-6 miliardi all'anno di fatturato ( https://www.facebook.com/chimicoscettic…/…/20956240573231379 ). Ma si sa, i fatti che non si incastrano con la favoletta sono fake news - mi ricordo di un mediconzolo che al tempo definì fiercepharma "un sito complottista novax"...

Cosa si ricava da tutto questo, discorso fake news a parte?
Che per esempio sarebbe una gran cosa se una società medica che promuove questo o quel vaccino non incassasse soldi in sponsorizzazioni da chi quel vaccino lo produce (e la stessa cosa vale per tutti gli altri farmaci).

ARRENDETEVI, SIETE CIRCONDATI (E SI ARRESERO)

 

https://www.ilsole24ore.com/art/covid-chi-sono-raccomandati-antivirali-dall-oms-italia-oggi-farmacia-AEqtMaTB

 Vivi e ridi. Ve li ricordate tutti quelli che "Solidarity!" (e ACCT e RECOVERY erano per gli idioti e i pagati da Big Pharma), "Remdesivir non funziona!"? 

 

Beh, evidentemente oggi Big Pharma (Gilead, per la precisione) ha pagato anche OMS, che fa una clamorosa inversione a U su remdesivir, cancellando la precedente "Non raccomandazione": "in precedenza, WHO si era pronunciata contro il suo uso in tutti i pazienti COVID-19 indipendentemente dal grado di gravità della malattia, a causa della totalità delle evidenze del tempo che mostravano effetti scarsi o nulli sulla mortalità (la *totalità* delle evidenze? Cough cough - NdCS). In seguito alla pubblicazione di nuovi dati di un trial clinico che guardavano ai risultati del ricovero ospedaliero WHO ha aggiornato la sua raccomandazione (Ahem, evidentemente RECOVERY e ACTT-1 non pervenuti, un annetto e mezzo fa - NdCS). WHO ora suggerisce l'uso di remdesivir in pazienti con COVID-19 leggero o moderato che sono ad alto rischio di ospedalizzazione. La raccomandazione per pazienti con COVID grave o critico è al momento in fase di revisione (tranquilli, non c'è fretta - NdCS)." Il tutto è messo in coda, quatto quatto, alla raccomandazione per Paxlovid (https://www.who.int/news/item/22-04-2022-who-recommends-highly-successful-covid-19-therapy-and-calls-for-wide-geographical-distribution-and-transparency-from-originator). Insomma, chi avuto ha avuto ha avuto, chi ha dato ha dato ha dato, scordammoce o passato... Un passato fatto di conta giornaliera dei morti e dei posti in terapia intesiva. 

 

FACCE COME IL ... (semicit) 

 

(capaci di dire a chi "Ma io sono finito in intensiva, e con remdevisir mi hanno tirato fuori" "Era lo stesso senza".) Il tutto in Italia era supportato dalle solite motivazioni, costo e disponibilità (https://twitter.com/Aifa_ufficiale/status/1513893023272382474): un metodo preciso, la procedura macchinosa per la prescrizione di paxlovid era lo strumento per gestire la scarsità del prodotto (qualcosa di già visto, forse?). In più bene evitare di dare un un argomento a chi dalla lotteria della disponibilità rimaneva fuori: no, signori il vostro congiunto non è deceduto perché non è stato trattato al meglio. Statece. Poi la moglie di Magrini per puro caso finiva in un trial con remdesivir, e Berlusconi, e Briatore... chi può per agganci, chi può per portafoglio, gli altri ciccia. Solita vecchia storia. Con i soliti divulgatori e accademici accodati che ribadivano. Dovevate stare buoni, e basta. E AIFA oggi che fa? Beh, sorpresa, altra inversione a U: paxlovid prescrivibile dai medici di base, e con quei sei mesi di ritardo si accoda alle raccomandazioni EMA su remdesivir, fornendo i dati sull' uso degli antivirali anticovid... a partire dal 2022 (che teneri! https://www.aifa.gov.it/uso-degli-antivirali-orali-per-covid-19). 

Per quelli a cui servono le figure

 

Dal documento si evince che viene usato molnupiravir (ma perché, con il suo 30% di efficacia, ora che c'è paxlovid?) e pure remdesivir in pazienti non ospedalizzati (idem, perché? Perché lo dice OMS? Perché la raccomandazione EMA risale a tempi in cui paxlovid era ancora lontano da venire). Ma su quello che è stato usato dall'autunno 2020 alla fine del 2021 silenzio tombale.

COVID, FARMACI, RICERCA: PAXLOVID, IRONIA E EFFICIENZA

 

Long story short:

nel settembre 2020 il gruppo di Lin pubblicava un preprint, lavoro tutto in vitro. Un anno e qualcosa dopo sono a pubblicare di nuovo. Altri invece hanno finito il preclinico, presentato l'INDA, svolto i trial, ottenuto l'autorizzazione. Il professor Lin di Stanford oggi parla di inefficienza dell'industria. E ora i dettagli...

 

"Ironic that Pfizer would prefer to claim they had to make and test 800 compounds because they didn't read the literature. In academics that kind of approach would earn you a grant denial. But the public ends up paying for industry inefficiency anyway in the form of drug prices"

twittava Michael Lin, professore associato di neurobiologia e bioingegneria a Stanford. Perché il suo gruppo nel settembre 2020 aveva pubblicato un preprint (https://www.biorxiv.org/.../2020.09.15.275891v2.full.pdf) in cui descriveva in funzione anti SARS-COV-2 analoghi di boceprevir (inibitore di proteasi di HCV non più in commercio). Ovviamente tutto lavoro in vitro, largamente svolto su cellule di epitelio intestinale infettate con il virus (CACO-2 https://en.wikipedia.org/wiki/Caco-2). Come dire, due piccioni con una fava: attività antivirale e un indice indiretto di capacità di passare dall'intestino al flusso sanguigno.

(Spiegazione rapida: l'uptake è la quantità di composto assorbito dalla cellula. Se hai uptake in CACO-2 hai un'indice della capacità del tuo composto di attraversare la barriera intestinale. Se vedi attività antivirale in CACO-2 infettate, hai uptake - perché le proteasi virali lavorano dentro le cellule infettate.)

Per quasi due anni la compressa anti-COVID è stata il sacro graal della ricerca, e il problema era appunto trasformare composti attivi per somministrazione endovenosa in altri attivi se assunti per os. A Pfizer avevano un inibitore di 3CL venuto fuori ai tempi di SARS 2003, da somministrare per endovena. Dafydd Owen, chimico medicinale, una vita in Pfizer, viene designato Project Leader per questa ricerca, e ha raccontato la storia (https://cen.acs.org/.../How-Pfizer-scientists.../100/i3...): una faccenda di legami a idrogeno: eliminare quelli che in PF-07321332 inibivano l'assorbimento nell'intestino.

"Ma rimuovere i legami a idrogeno comportava un costo - la squadra perse il contatto con una glutamina nel sito attivo della proteasi. Cercando di ripristinare l'interazione con quell'amminoacido, i chimici provarono molti diversi gruppi al posto dell'indolo di PF-00835231 - provando una metansolfonamide, un'acetamide e una trifluoroacetamide. Le tre molecole sembravano simili e ci si aspettava che si comportassero in modo simile. Ma non era affatto così. La trifluoroacetamide era molto migliore per la sua capacità di permeare la barriera intestinale."

Owen e la sua squadra sono incappati nel preprint del gruppo di Lin, durante il lavoro? Forse sì forse no. Se leggete l'articolo l'acido 6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]-2-esanoico (la prolina modificata che nirmatrelvir ha in comune con boceprevir e con i composti del gruppo di Lin) non conta più di quanto conti aver una trifluoroacetamide invece che un'urea come in borceprivir. Mi dispiace per il prof. Lin, ma le discussioni sui me-too in questi casi non hanno senso. Ricorderei la vicenda degli inibitori ciclici di NS3/4A (HCV https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../epatite-c-lo...): i primi che ne hanno concepito uno sono rimasti al palo. Glecaprevir (Mavyret) può essere definito un me-too di ciluprevir, ed è stato uno dei farmaci che hanno rivoluzionato il trattamento dell'epatite C, ciluprevir non ha mai visto l'approvazione.

Capisco lo stato d'animo del professore (e magari la sua voglia di trovare qualcuno che si compri il suo lavoro per svilupparlo), ma mentre il suo gruppo era alla ricerca di nuovi grant qualcun altro produceva i batch clinici di nirmatrelvir e conduceva i trial, e oggi abbiamo paxlovid. Niente male, dal punto di vista dell'inefficienza. How ironic.

IL PENSIERO ISTITUZIONALE ESISTE...

... e la comunicazione della scienza lotta assieme a lui.

Questa storia di dosi ennesime e ADE (Antibody-Dependent Enhancement https://it.wikipedia.org/.../Potenziamento_anticorpo...) ha fatto cadere sul prof. Broccolo un po' di tutto (https://www.startmag.it/.../luniversita-milano-bicocca.../). E' un'ipotesi improbabile? Ok.

Ma la reazione è quella di un monoteismo vaccinale che, come il Green Pass all'italiana, è diventato religione di stato ("Fake news", si urla dal ministero, e i "giusti" ripetono "Fake news!").

Non solo religione di stato, religione di stato e religione intollerante.

Che con un tasso di copertura vaccinale anticovid tra i più alti di Europa in Italia si continui su questa via è indicativo, ed è indicativo che, anche sotto le apparenze più rassicuranti, la "giusta comunicazione" in contesto pandemico sia solo quella che tratta i cittadini come funghi (leave them in the dark and feed them shit).

Se si finisce in ospedale e in intensiva anche con tre dosi pare che l'unica soluzione pensabile sia una quarta dose (e poi una quinta, e poi una vaccinazione annuale etc). Poi se a qualcuno viene il dubbio che la parola d'ordine (e la prassi) sia "prevenire, NON curare" , pazienza. E infatti, arriva in Italia il tanto annunciato paxlovid e... pare un film già visto.

Fermo restando il fatto che non si vede per quale ragione si debba usare molnupiravir quando è disponibile plaxovid (almeno che la ragione non sia "ormai lo abbiamo comprato!"), ecco che pare che la principale preoccupazione del ministero sia che i farmaci antivirali (coperti da brevetto) non siano prescritti o somministrati senza ragione.

Ma questo in genere, fin da qualche anno fa, quando i malati di epatite C erano spesso costretti a ändare all'estero e a pagare di tasca loro per avere sofosbuvir. E poi, di recente, il registro veklury, che contingentava le somministrazioni di remdesivir negli ospedali.

Insomma, la pandemia è un emergenza che sarebbe sanitaria, certo, ma anche in emergenza sanitaria, o forse a maggior ragione, c'è da controllare la distribuzione dei farmaci, ma solo di quelli che costano, eh... Nessuno, e sottolineo nessuno, si è mosso quando le farmacie davano via idrossiclorochina come fosse pane, o zitromax, o corticosteroidi. Anche nell' emergenza qualcuno lo dovrà pur controllare il Satana della spesa farmaceutica. Perché ci sono vite da salvare, sì, però solo a prezzi modici.

«Ci vogliono circa due giorni prima che il paziente abbia la risposta dal tampone, dopodiché deve rivolgersi al medico di base e questo a sua volta deve mettersi in contatto con il reparto di malattie infettive dell'ospedale, dove il farmaco può essere prescritto e somministrato».

Il rischio, osserva il professore, è «perdere tempo e non riuscire a somministrare la terapia. Ed è anche un sistema discriminatorio, se pensiamo alle periferie e a tutti i centri delocalizzati che non possono accedere in tempi rapidi a un reparto ospedaliero di malattie infettive».

Lo dice Anelli, Fnomceo ( https://www.dagospia.com/.../cosa-aspetta-39-aifa...). Pensate un po'.

 

COVID E FARMACI (PAXLOVID, REMDESIVIR)

Notoriamente gli antivirali anticovid erano assolutamente inutili nel limitare i danni della pandemia (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/gli-antivirali-non…), e remdesivir in USA era stato approvato per ordine di Trump (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/la-propaganda-poli…). Sicuramente è ancora Trump a ordinare all' EMA’s human medicines committee (CHMP) di raccomandarlo per l'estensione dell'uso in Europa (https://www.ema.europa.eu/…/meeting-highlights-committee-me…). Oppure Gilead si è comprata il comitato.
Perché remdesivir non esiste, se esiste non funziona e se funziona costa troppo. E i farmaci li approva la comunità scientifica dopo articolo pirreviued, EMA e FDA non c'entrano.
Comunque, centrate il concetto: il CHMP (un branco di inutili burocrati idioti incapaci etc etc etc) raccomanda per l'estensione dell'uso a dicembre 2021, e lo fa perché ad oggi l'uso era limitato a pazienti ospedalizzati che richiedono ossigeno supplementare, e da giugno 2020 c' è una Conditional Marketing Authorization. Ricordatevelo bene: a dicembre 2020 un selezionato ensemble di probiviri, buonedonne, canuti decani etc (aggiungere a piacere categorie) diceva che no, non andava usato. I Giusti hanno una vita difficile e amara, in questo mondo... (ops, dite che questi Giusti non la hanno affatto? Mi ricredo, davvero non c'è più religione).
Ma la cosa notevole è che questa raccomandazione arriva quando il ruolo dell'antivirale Gilead è quasi sicuramente destinato a un massiccio ridimensionamento perché, venendo a paxlovid (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/11/plaxovid.html) EMA ha dato l'ok per l'uso nei paesi europei anche se il processo di approvazione non è concluso (https://www.reuters.com/…/eu-regulator-says-pfizers-anti-c…/). E paxlovid per modalità d'uso ed efficacia potrebbe davvero cambiare le carte in tavola, ne è convinto addirittura Topol, che non può essere accusato certo di facili entusiasmi nei confronti dei nuovi farmaci anticovid, anzi (https://erictopol.substack.com/p/why-paxlovid-is-a-just-in-…). Paxlovid, a seconda dell'uso che se ne farà, probabilmente farà passare in secondo piano diversi mAb (tranne sotrovimab e evusheld, forse, il primo per la sua efficacia nei confronti delle varianti, il secondo per il suo effetto preventivo e l'efficacia contro le varianti https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/regeneron-says-antibody-therapy-has-lower-potency-against-omicron-2021-12-16/). E se riesci ad evitare le ospedalizzazioni, remdesivir non serve più.
Quindi le prospettive sono eccellenti. Ma, guardando all'Italia, sono pronto a scommettere che non ci sarà alcuna fretta per concretizzarle. Mi auguro vivamente di essere smentito, ma sapete come è...

PAXLOVID

 

Era l'8 di aprile 2021 quando Pfizer svelava la struttura di quello che ora è l'ingrediente principale di Paxlovid (PF-07321332 - ritonavir). Il candidato clinico veniva fuori rimpiazzando velocemente un altro farmaco sperimentale, somministrato per via endovenosa (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2988056391413228 - l'altro farmaco sperimentale ora ha anche un nome, lufotrevir https://en.wikipedia.org/wiki/Lufotrelvir).
Se non ve ne ricordate, beh, non è colpa vostra. Probabilmente non leggete Chemical & Engeneering News, o Fiercepharma, e non conoscevate questa pagina. E nell'aprile scorso "quelli bravi" erano impegnati in... altro (1)
Quando pochi irrilevanti idioti parlavano dei farmaci antivirali come un asset strategico nella gestione della pandemia (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/04/httpswww.html) "quelli bravi" facevano finta di niente o sghignazzavano (quanto sghignazzano oggi i colleghi a cui racconto di qualcuno che andava dicendo che un'endovena va a finire nel fegato, aggiungendo "Eventually!").
Erano ancora i tempi in cui un'autorizzazione d'emergenza negli USA non faceva notizia, e se qualcuno postava dati pubblicati da uno sviluppatore di farmaci le smorfie si sprecavano (la fonte, il conflitto di interessi, etc etc).
Oggi, in assenza di articoli pirreviued e di autorizzazioni o approvazioni, sulla base degli annunci del produttori le pagine dei giornali si sono riempite prima di molnupiravir e poi di Plaxovid. E poi silenzio di tomba, anche se di Paxlovid EMA ha cominciato la rolling review e molnupiravir  è stato approvato in UK . Come cambiano le cose (per rimanere le stesse)!

Comunque vediamo di mettere assieme il riassuntino facile. PF-07321332 è un inibitore della proteasi 3CL di SARS-COV-2. Come RdRp, che provvede alla duplicazione del genoma virale, anche certe proteasi sono attrezzi indispensabili della replicazione virale, e se inibisci 3CL blocchi la replicazione di SARS-COV-2.
Semplice no?
Non proprio.
Il mestiere di 3CL è tagliare via pezzetti a una proteina (la poliproteina virale, nello specifico). E lo fa utilizzando in primo luogo il suo sito attivo. Pensate al sito attivo come ad una serratura: un inibitore di 3CL è come una chiave che prima riesce ad entrare nella serratura e poi la blocca (ed è nello stesso modo che funzionano tanti altri farmaci che hanno altri bersagli).
Con gli inibitori di proteasi virali abbiamo una lunga familiarità, a partire da metà anni 90, quando i primi inibitori di proteasi di HIV cambiarono sensibilmente la storia del trattamento dei sieropositivi. Più recentemente gli inibitori di proteasi di HCV hanno avuto un ruolo di primo piano nel rendere l'epatite C curabile. Perché non si poteva curare con gli inibitori di proteasi di HIV? Sempre inibitori di proteasi sono, no?
Non proprio. Virus diversi, proteasi diverse, "serrature" diverse. E questa è una faccenda nota a quelli del mestiere (quelli che costruiscono chiavi, per intenderci) ma molto meno a chi le chiavi le usa: per questo nella primavera del 2020 sono stati somministrati fiumi di lopinavir (inibitore proteasi HIV) ai malati COVID gravi, to no effect. Non c'è da stupirsi, il Foye's per molti è un oggetto sconosciuto (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../il-foyes-e-i...).
Nel 2020 2 o 3 inibitori di proteasi di SARS-COV-2 sono arrivati sulle prime pagine dei giornali, ma per gli skilled in the art si trattava di vicoli ciechi (non si riusciva in nessun modo ad arrivare ad una attività ottimale. In breve 3CL non sembrava un bersaglio facile. Quindi Pfizer che sulla scorta di ottimi dati clinici fa domanda per una EUA a FDA ha avuto fortuna?
Sì e no. Ha potuto riciclare materiale che aveva in casa dai tempi di SARS 2003 (e non c'è niente di strano https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../covid-19...). Fortunatamente, questo sì, è venuto fuori che le 3CL di SARS-COV e SARS-COV-2 sono quasi uguali e che il loro sito catalitico è identico (serrature uguali). Il resto è storia recente.

Nota tecnica:
PF-07321332 è un pseudotripeptide. Essendo nato per la somministrazione per os si è posto il problema della sua stabilità nel tratto digestivo e al metabolismo di primo passaggio. Ma dato che gli inibitori di proteasi sono perlopiù pseudopeptidi e sono in giro da tempo, la soluzione era già disponibile: ritonavir, in uso da anni assieme a lopinavir per inibirne il metabolismo (e quindi a pari dose aumentarne la concentrazione sistemica).

Nota tecnica 2:
Un colpo di fortuna è stato forse il fatto che tra i mattoni (building blocks) usati per mettere insieme PF-07321332 ci sia quella stessa dimetilciclopropanoprolina (e scusatemi il non-IUPAC) che fu usata a suo tempo per boceprevir, inibitore di proteasi di HCV di prima generazione, ritirato dal mercato da Merck di fronte alla manifesta superiorità di ledipasvir/sofosbuvir. Se boceprevir è sparito il know per produrre quella prolina non lo è, e quindi la disponibilità del materiale esiste (ciclopropanazioni, quanti ricordi, quanti moccoli...)

COVID, MONOCLONALI: SOTROVIMAB

 

Mentre questa pagina andava in vacanza si succedevano una serie di eventi inerenti quello che all'inizio era "l'anticorpo GSK-Vir" (VIR-7831), ora noto come sotrovimab. Il 26 maggio FDA aveva concesso a sotrovimab una Emergency Use Authorization, mentre EMA il 21 dello stesso mese aveva espresso parere favorevole e indicazioni sull'uso.

Il 13 luglio, sorpresa: Speranza annuncia l'autorizzazione alla distribuzione di sotrovimab in Italia (https://www.aboutpharma.com/.../anticorpi-monoclonali.../). Il 27 di luglio la Commissione Europea firma un accordo di joint procurement per 220.000 dosi del farmaco (https://ec.europa.eu/.../presscorner/detail/en/mex_21_3942).

Da un certo punto di vista sotrovimab non cambia molto il quadro "mAb e COVID": è un anticorpo diretto contro la proteina spike e si tratta di un farmaco da somministrare per endovena destinato a pazienti a rischio con sintomi COVID moderati.

La cosa notevole di sotrovimab è che è stato sviluppato a partire da un campione di sangue del 2003 di un paziente SARS (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.09.434607v5): a dimostrazione che, nonostante si parli di continuo delle sue mutazioni, anche la spike di SARS-CoV-2 esibisce tratti molto conservati rispetto al suo predecessore (il fenomeno è eclatante con la proteasi 3CL).

Questo che significa? Che il farmaco potrebbe risultare più efficace di altri mAb sulle varianti presenti e future. Vedremo cosa verrà fuori dal suo uso clinico e da ulteriori studi.

Usciti largamente di scena i Mab Lilly davanti a varianti su cui non sono più efficaci, a questo punto restano in campo REG-COV e sotrovimab. Degli anticorpi BMS non si hanno notizie da mesi, mentre AZD7442 ha ottenuto buoni risultati in fase III, stando al comunicato dell'azienda (https://www.astrazeneca.com/.../azd7442-prophylaxis-trial...). AZD7442 sarebbe il primo mAb anticovid somministrato per iniezione intramuscolo, in caso di approvazione, il che ne renderebbe possibile la somministrazione domiciliare.

I TRIAL, I PAPER, L'ADVOCACY

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M21-0653...

"Remdesivir non ha effetti antivirali, lo dice un nuovo trial" sta rimbalzando un po' di là un po' di qua. Il trial è NOR-SOLIDARITY, una costola piccola piccola di SOLIDARITY: 181 pazienti.

I partecipanti sono stati assegnati, randomizzando, a tre gruppi

1) Standard Of Care locale

2) Standard Of Care più idrossiclorochina

3) Standard Of Care più remdesivir

Perfetto, ma... "During the study, local SoC changed as a result of the RECOVERY trial and updated WHO guidelines recommending systemic steroids for severe and critical COVID-19". Alla faccia del "trial adattativo"...

Questo trial sta ricevendo da FDA e EMA la stessa attenzione che a suo tempo è stata riservata a SOLIDARITY: nessuna (colpa di Trump... ah, no, allora è colpa del potere corruttivo di Big Pharma - come se i vaccini anticovid fossero prodotti da Little Pharma, invece...)

Ma evidentemente c'è movimento, su questo fronte, visto che - nell'estate 2021, non nel marzo 2020- viene fuori l'ennesimo studio osservazionale - cioè senza braccio di controllo e non randomizzato (https://jamanetwork.com/.../jamane.../fullarticle/2781959...). Casualmente tutto ciò e' in linea con un  attivismo anche quello ad assetto variabile (alle volte contro il farmaco, alle volte contro il suo prezzo, alle volte tutte e due le cose assieme).

Io continuo a ricordare che remdesivir è stato approvato fondamentalmente sulla base dei dati di ACTT-1 (NIAID, cioè Fauci), che non è uno studio sponsorizzato dal produttore. E che quei dati sono stati confermati da RECOVERY, il grande insieme di trial UK che si è dimostrato tra i più affidabili. Remdesivir non è la cura, non è risolutivo, ma al momento è uno strumento utile per una specifica fascia di pazienti (ospedalizzati non bisognosi di alto flusso di ossigeno). Chiaro che si cerchi qualcosa di meglio: qua sopra siete stati regolarmente informati sugli sviluppi di molnupiravir, AT-527, PF-07321332. Non è un motivo per non usare quel che al momento un po' di utilità l'ha dimostrata, ormai anche nella pratica clinica.

 

PS: su SOLIDARITY cito per l'ennesima volta Francisco Marty, infettivologo: https://twitter.com/FranciscoMarty_/status/1318685702003982336