lunedì 29 ottobre 2018

UN PESCE CHE PUZZA DALLA CODA - DA GVAP AL PIANO NAZIONALE PREVENZIONE E VACCINI


Si è parlato e riparlato del ruolo di leading country dell'Italia nel programma di immunizzazione di GHSA come causa di quel che è successo negli ultimi tre anni. Sicuramente la cosa ha avuto un ruolo, ma andando a vedere (https://www.ghsagenda.org/packages/p4-immunization) la leadership è divisa con il Portogallo, gli obiettivi sono un 90% di coperture e la vaccinazione antimorbillosa e si sottolinea tra gli scopi "un sistema di distrubuzione efficiente ed efficace", rimarcando l'importanza della catena del freddo, etc. In breve questa leadership GHSA (neanche esclusiva) non pare chissà che cosa. Senza dubbio non si parla di 95% flat, e senza dubbio, collocata all'interno degli obiettivi GHSA, non dà questa impressione di vaccinocentrismo, visto che al primo posto ci sono le resistenze batteriche, al secondo le zoonosi, al terzo la biosicurezza e le immunizzazioni arrivano solo al quarto posto. Quindi la fonte del delirio non è qua.
WHO però aveva decretato che questo era il decennio dei vaccini (http://www.who.int/immunization/global_vaccine_action_plan/DoV_GVAP_2012_2020/en/). Ma anche qua non ci siamo granché, si direbbe, perché "The GVAP mission is to improve health by extending by 2020 and beyond the full benefits of immunization to all people, regardless of where they are born, who they are or where they live".
Bisogna vedere come questi bei principi vengono tradotti per la regione europea: e parliamo di EVAP (https://www.quotidianosanita.it/allegati/allegato9757830.pdf). Fuochino, ci siamo quasi:
"(1) all countries commit to immunization as a priority;
(2) individuals understand the value of immunization services and vaccines and demand vaccination;
(3) the benefits of vaccination are extended equitably to all people through tailored, innovative strategies;
(4) strong immunization systems are an integral part of a well-functioning health system;
(5) immunization programmes have sustainable access to predictable funding and high-quality supply. "
Qualcosina c'è, ma EVAP non dà l'impressione di essere la fonte di chissà cosa.

Il PNPV è un documento lungo e articolato, e non me l'ero mai letto prima. Avevo presente, molto ben presente, le critiche di De Micheli al documento (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/cochrane-sulla-vaccinazione-antimorbillo.html) e, pigramente, tanto mi era bastato. Male, molto male. Dopo la lettura del documento le critiche di De Micheli mi paiono blande e permeate da una immensa diplomazia (eppure ottennero quella reazione...).
Preso dal "Calendario per la vita" o meno, una serie di punti cardine del delirio degli ultimi anni derivano, evidentemente, da lì (o da interpretazioni semplicistiche di cose che lì sono scritte).
In primo luogo il 95% di copertura pediatrica collegato all'immunità di gregge viene evidentemente da lì. Nel PNPV si coltiva una certa ambiguità tra obiettivi di copertura e soglie per l'immunità di gregge, e viene da chiedersi se questa non sia deliberata. Le conseguenze le abbiamo viste.
L'impostazione di un sistema sanitario vaccinocentrico viene da lì.
Viene dichiarato Il ricalcare direttive altrove concepite:
"Il Piano d‟azione Europeo per le vaccinazioni 2015-2020 (European Vaccine Action Plan 2015–2020, EVAP) rappresenta la contestualizzazione del Piano Globale (Global Vaccine Action Plan
2011–2020, GVAP) nella Regione Europea dell‟OMS. Esso è stato approvato dalla 65° Assemblea Mondiale della Sanità con la Risoluzione WHA65.17, come struttura operativa per l‟implementazione della visione, espressa dalla "Decade dei Vaccini” (iniziativa dell‟OMS), di un mondo in cui ogni individuo, indipendentemente da dove sia nato, dove viva e chi sia, possa godere di una vita libera dalle malattie prevenibili da vaccinazione, grazie alla disponibilità dei vaccini, che deve essere garantita dalle Autorità Sanitarie, e da una politica coerente con gli obiettivi di Health 2020 e di altre strategie e politiche regionali fondamentali."
Ma anche Health 2020, alla fine, come GVAP e EVAP in realtà viene tirato per la giacchetta.
EVAP non diceva 95,95,95: gliene scappava uno, giusto uno come target per vaccini contenti DTP entro il 2020, non viene neanche specificato un target per il morbillo, anche se si parla di eliminazione. Insomma quel 95% di copertura DTP pare un numero di quelli buttati lì: "Che obiettivo ci diamo?" "Facciamo 95%?" "Vai, aggiudicato" (perché dal punto di vista della immunità di gregge non ha molto senso , parlando di DTP).
Il 95% piatto o quasi è farina del sacco di PNPV. Non l'ha chiesto WHO, non l'ha chiesto GHSA, non l'ha chiesto nessuno. E' materiale originale di Guerra e soci.

Quindi, i vaccini come priorità sono mutuati di EVAP, il resto molto molto meno.
Compreso, da ultimo, quello che allo scrivente era parso evidente da subito, che è chiaramente messo nero su bianco:

"affermare il ruolo cruciale della promozione della salute e della prevenzione come fattori di sviluppo della società e di sostenibilità del welfare in particolare alla luce delle dinamiche demografiche che la caratterizzano"

Gli obiettivi di copertura di PNPV possono anche esser stati fissati con lo spirito di quello definito per DTP in EVAP, ovvero "se dobbiamo darci un obiettivo in prospettiva, fissiamolo". Ma nel momento stesso in cui PNPV è stato di fatto definito "intoccabile" (la Bibbia) non a parole, ma con i fatti (la vicenda De Micheli) quel 95% non è più un valore di massima, ma diventa una soglia concreta, arbitrariamente fissata, da raggiungere in tempi certi, arbitrariamente fissati. E il questo quadro il "mission accomplished" di Rezza (95% raggiunto grazie all'obbligo) diventa un classico dei classici italiani: fisso arbitrariamente una soglia e arbitrariamente mi riservo di definirla raggiunta. Inutile andare a cercar dati reali: l'arbitrio non ammette richieste di dati o confutazione, altrimenti che arbitrio è.
Quindi dato il significato che gli è stato dato PNPV non si limita ad essere documento tecnico (biased), è un documento di politica sanitaria. Ma non è mai stato discusso in quanto tale, e la discussione parlamentare delle sue derivazioni legislative (DL Lorenzin, fortunamente una derivazione molto parziale) è stata minimizzata dal contesto artificiosamente emergenziale e dall'imposizione del voto di fiducia.
Il DDL 770 è ancora più incardinato sul PNPV, ed in questo modo l'operazione è significativa, perché l'origine della norma viene scelta al di fuori del territorio di competenza del legislatore, ovvero presa da una fonte nominata e non eletta.
Guarda un po' anche in questo caso il ruolo del parlamento viene minimizzato, e accentuato quello degli "impegni presi in sede internazionale" (ma a questo punto, quali impegni? Quelli che in sede internazionale hanno portato i redattori di PNPV?).
No, perché l'Europa ha fatto sentire la sua voce per l'ultima volta, in ordine di tempo, con Proposal for a COUNCIL RECOMMENDATION on Strengthened Cooperation against Vaccine Preventable Diseases
COM/2018/244 final - 2018/0115 (NLE). Un documento dove sono scritte tante cose, ma la parola "obbligo" proprio non compare. Ma per la prima volta in un documento europeo compare il 95% "quasi" flat, e precisamente in questo punto: "(si raccomanda) di garantire in particolare per il morbillo, entro il 2020, il tasso di copertura vaccinale del 95 % con due dosi di vaccino per la popolazione pediatrica interessata, e di colmare i divari nell'immunizzazione in tutte le altre fasce d'età, al fine di debellare il morbillo nell'UE;"
Abbiamo esportato con successo uno standard arbitrario in sede europea (https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/HTML/?uri=CELEX:52018DC0244&from=EN).
Detto tutto ciò non c'è semplicemente da augurarsi la morte del DDL, ma ogni iniziativa legislativa che stabilisca la sua fonte nel PNPV dovrebbe essere rigettata in toto. E dovrebbe essere preceduta da una discussione politica seria sul tema "Vogliamo un sistema sanitario vaccinocentrico sì o no?".

http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2571_allegato.pdf

P,S, Come si può leggere qua https://formiche.net/2017/06/vaccini-tutte-le-incognite-sul-decreto-lorenzin-secondo-i-tecnici-del-senato/ i tecnici del senato parlavano nel 2017 di soglia del 95% richiesta da OMS. Quindi i tecnici del senato discutevano di fole, e basavano il loro lavoro su una falsa notizia. Se la coda del pesce puzzava, la sua estremità era letteralmente putrida.
 
 

venerdì 26 ottobre 2018

ANTIBIOTICI: CICLOSERINA E OSSAZOLIDINONI


Tutto questo discutere di TBC mi ha fatto tornare in mente la cicloserina, che continua ad essere usata come seconda linea contro la tubercolosi.

E' un po' di tempo che qua si parla di antibiotici, quindi dovreste aver orecchiato che quanto a batteri patogeni ci sono i gram positivi (relativamente facili da trattare ma col problema delle resistenze) e i gram negativi (più difficili da trattare e anche loro col problema delle resistenze). E poi ci sono quelli né carne né pesce.
Mycobacterium tuberculosis non è né gram positivo né gram negativo, ma potremmo dire che dal punto di vista del trattamento presenta problemi affini a quelli dei gram negativi in quanto la sua membrana è rivestita di uno strato ceroso costituito di acidi micolici (caratteristica dei micobatteri).
In breve, quando comparve la penicillina per quel che riguarda la TBC non cambiò niente, perché i betalattamici non hanno alcuna azione su MTB.
Il grande passo avanti fu l'individuazione di una molecola assai semplice, l'isoniazide (idrazide dell'acido isonicotinico, 1952) che rese per la prima volta curabile la TBC (la vaccinazione BCG, introdotta nel 1921, aveva avuto sul problema un impatto men che ridotto).
Furono gli anni 50 il decennio dei passi avanti: vennero individuate le rifamicine (scoperta italiana), e in contemporanea Eli Lilly e Merck isolarono dal brodo di coltura degli streptomiceti la cicloserina. Come l'isoniazide, la cicloserina inibisce la sintesi della membrana nei micobatteri.
Fin da subito non è stata prodotta per via fermentiva, ma di sintesi. Sono due passaggi da L-serina metilestere cloridrato, clorurazione a beta-cloroalanina metilestere con PCl5 poi trattamento con idrossilamina, seguito da una cristallizzazione pH dipendente (non banale per chi non ha una metodica dettagliata già pronta da seguire). Negli anni in diversi si sono applicati a studiare variazioni della sintesi, ma quella "alla vecchia" è solida e funzionale.

Il concetto di "catena laterale", per quel che riguarda un composto farmacologimente attivo, nasce con gli antibiotici, e per la precisione con i betalattamici (ovvero pennicilline e analoghi). Hai una "warhead", ovvero una parte della molecola che chimicamente interagisce col sito attivo di un enzima, e un "pendaglio", la catena laterale, appunto. Nel caso dei beta lattamici la variazione della catena laterale è stata una delle strategie che sono servite a rendere i farmaci immuni ai meccanismi di resistenza (nel caso dei beta lattamici l'espressione di beta lattamasi).

La cicloserina, piccola e semplice come è, a prima vista si presterebbe alla realizzazione di analoghi via inserimento di catene laterali. Ma la cosa in questo caso non ha proprio funzionato. Ci si è mossi diciamo così "nei dintorni" della struttura della cicloserina con gli ossazolidinoni.

Ma di fronte a decine di beta lattamici gli ossazolidinoni invece si contano sulle dita di una mano, e sono pure arrivati tardi. Questo perché agiscono con un meccanismo tutto diverso e finora hanno dimostrato spesso problemi di selettività e tossicità.
La cicloserina agisce inibendo l'alanina racemasi e la D-alanina-D-arginina ligasi. Gli ossazolidinoni invece inibiscono la peptidil traferasi, e qua sta il problema, perché anche i nostri mitocondri hanno peptidil trasferasi e i siti attivi dell'enzima umano e di quello batterico sono molto simili (tipico problema target related, quindi).
Sugli ossazolidinoni si lavorò a Pharmacia senza troppo successo (sempre i problemi di tossicità) e quando Pfizer assorbì Pharmacia venne fuori il primo farmaco approvato, il linezolid. Che ha una quantità di problemi non da poco, non ultimo dei quali l'essere anche un inibitore MAO (e quindi esibisce pure tutti i problemi di quella classe di antidepressivi).
Ma il tempo alle volte non passa invano in questo campo, e tra i nuovi antibiotici in via di sviluppo ci sono pure nuovi ossazolidinoni. Si punta sulla selettività rispetto all'enzima batterico, sull'assenza di inibizione MAO e ci lavorano al solito aziende assai piccole. In particolare Sutezolid è in fase di sviluppo contro la TBC multiresistente.

mercoledì 24 ottobre 2018

OLAPARIB PER IL CARCINOMA OVARICO - OVVERO ASTRAZENECA CHE SI SALVA CON GLI INIBITORI DI PARP


Neanche dieci anni fa un carcinoma ovarico non lasciava tutte queste speranze. La prima linea contro questo tumore è tuttora costituita dal cisplatino, e se c'è una cosa che le cellule di carcinoma ovarico sanno fare molto bene e molto velocemente è diventare resistenti al cisplatino.
Per i tumori BRCA+ però già da un paio d'anni il vento sembrava decisamente cambiato con gli inibitori di PARP
L'approvazione dei primi inibitori di PARP per il carcinoma ovarico è stato uno dei fatti rilevanti degli ultimi due anni (non è che una nuova classe di antitumorali venga fuori ogni tre per due, ma l'attenzione di tutti era puntata sugli anticorpi anti PD-1, impropriamente definiti immunoterapia, termine che sarebbe forse meglio applicabile alle terapie Car-T).
PARP sarebbe Poli ADP-ribosio polimerasi (https://it.wikipedia.org/wiki/Poli_ADP-ribosio_polimerasi), enzima coinvolto nei processi di riparazione del DNA.
(Nota: le cellule riparano il proprio DNA con diversi meccanismi, ma noi NON lo sappiamo riparare, come credeva la crema dell'informazione italiana quando annunciò il Nobel per la chimica 2015 a Tomas Lindhal, Paul Modrich e Aziz Sancar chiamandoli "i meccanici del DNA" , " i ricercatori che hanno messo a punto tecniche per riparare la molecola alla base della vita": invece avevano indagato alcuni dei più importanti meccasmi con cui le cellule riparano gli errori del DNA, non proprio la stessa cosa, per usare un eufemismo - da Rainews24 all'Huffington via Corriere e Repubblica, quasi tutti pubblicarono questa idiozia, con la lodevole eccezione de La Stampa).
Ritorniamo a PARP e al suo ruolo di riparatore. Inibire PARP provoca la comparsa di interruzioni nella catena del DNA. BRCA è un'altro dei riparatori che controllano l'integrità della catena prima della replicazione cellulare. Alcuni tumori esprimono una mutazione di BRCA che rende la proteina incapace di riparare i danni presentati dalla inibizione di PARP, e questo porta all'apoptosi (il "suicidio" della cellula). Nelle cellule sane, che non hanno BRCA mutata, esistono meccanismi ridondanti di riparazione della catena che permettono loro di dividersi normalmente (cosa che fanno con frequenza assai minore rispetto alle cellule tumorali) anche se PARP non funziona. Perciò l'inibizione di PARP è inseribile nel novero delle terapie antitumorali "targeted".
La storia di questa nuova classe terapeutica è stata a dir poco travagliata, e non per problemi intrinseci alla classe stessa, bensì per meccanismi decisionali delle aziende che hanno generato un quadro al limite del ridicolo.
Tutto cominciò, male, con Iniparib. Sviluppato da Sanofi fallì miseramente (anche perché in realtà NON era un vero inibitore di PARP - bella figura escremenziale per le ricerche Sanofi e sopratutto per i loro vertici).
Astrazeneca di inibitori ne aveva uno vero, che aveva rilevato da Kudos, e nel dicembre 2014 Olaparib era stato approvato come monoterapia in pazienti con carcinoma ovarico avanzato con mutazione BRCA che avessero ricevuto in precedenza tre o più chemioterapie. Il che sembra una gran cosa, ma in realtà è una vittoria di Pirro.
E infatti cosa succede? Tutti iniziano a cedere i propri asset in materia di inibitori di PARP al miglior offerente.
Comportamento tipico della finanza: era scattato uno stop loss.
Quindi Merck dà via il suo a una piccola azienda di nome Tesaro. Pfizer cede il suo a Clovis, e probabilmente altrove altri programmi sono stati scaricati nel cesso o messi in hold a tempo indeterminato.
Poi, sorpresa. Tesaro annuncia che Niraparib sta andando bene in tutti i trial che ha messo su e arriva la prima autorizzazione FDA.
E in un paio di mesi quelli che avevano stracciato, sospeso, svenduto erano tutti a recuperare gli asset tecnologici di cui si erano frettolosamente liberati quattro anni prima, perché gli inibitori di PARP funzionano e le loro potenzialità devono ancora essere pienamente sfruttate.
Olaparib, trade name Lynparza, dopo la prima approvazione per il carcinoma ovarico refrattario al cisplatino, BRCA positivo, ne ha ottenuta un'altra per il tumore del seno BRCA positivo.

E le ultime notizie sembrano ancora migliori.
C'è stato l'ESMO, ovvero il meeting dell'European Society for Medical Oncology, praticamente la versione europea dell'ASCO. Come sempre in questi casi le comunicazioni sull'esito di nuovi trial su questo o quell'altro farmaco oncologico, approvato o in via di sviluppo, abbondano. E abbonda l'hype. Leggendo tra le righe, direi che a questo giro le notizie più importanti riguardano propro gli inibitori di PARP.
Oggi un'altro trial, SOLO-1, dà il 60% delle pazienti che hanno ricevuto la terapia senza ricadute dopo tre anni. Il che, rispetto alle prospettive di pochi anni fa ha dell'incredibile.
Certo, ci sono margini di miglioramento (e arriveranno, ora che la porta è stata aperta). Ma intanto sono già belle notizie. Anche per chi lavora per Astrazeneca. Olaparib è il motore di un'accordo da 8 miliardi con Merck, che praticamente mette AZ in condizione di non annegare,cosa che sembrava inevitabile solo un anno fa.

https://www.fiercepharma.com/pharma/esmo-mammoth-lynparza-survival-win-puts-az-merck-line-for-1b-launch



mercoledì 17 ottobre 2018

LE CONSIDERAZIONI DI UNA PEDIATRA "VACCINISTA" DELLA VECCHIA SCUOLA

Sono Pediatra esperta, non fosse altro che per motivi anagrafici.
Ho frequentato molto a lungo sia la clinica universitaria ( sono neonatologo), sia la realtà della pediatria di famiglia e negli anni ho visto cambiare radicalmente l’approccio al bambino. Ho assistito all’avvicendarsi di differenti “mode” ( non saprei come altro definirle) nel trattare malattie infantili più o meno gravi e frequenti o banalmente nella “cura” dei più piccoli ( penso alle posture nel sonno e allo svezzamento per esempio) supportate da revisioni della letteratura e metaanalisi e a volte per fortuna, dal riappropriarsi del semplice “buon senso” e dalla interpretazione guidata dall’arte medica di dati già sotto gli occhi di tutti ed ignorati per misteriosi motivi.
Da quando frequento Twitter ( cioè pochi mesi) il mio interesse per i vaccini, che già affrontavo quotidianamente per lavoro, si è enormemente amplificato.
Sono favorevole alla pratica vaccinale da sempre e favorevole all’obbligo per una parte delle vaccinazioni attualmente in calendario e una forte raccomandazione per alcune altre.
Giudico invece superfluo l’obbligo, se non addirittura inutile la vaccinazione stessa, per alcune altre.
Sono anche possibilista sul fatto di ampliare la finestra temporale in cui vaccinare, ricalcando in qualche modo le disposizioni precedenti la legge Lorenzin. Questo recluterebbe molti più genitori che hanno la percezione di effettuare troppi vaccini in un tempo esiguo.
Non cambierebbe il risultato vaccinale ma rasserenerebbe gli animi di molti che si definiscono “free-vax”.
Come la maggior parte dei miei colleghi pediatri, non sono in grado di criticare e valutare con competenza i grafici e gli studi statisti ed epidemiologici per mancanza di preparazione specifica ( l’esame complementare di statistica medica era ai miei tempi assolutamente insufficiente e non credo sia cambiato di molto).
I chiarimenti di professionisti del settore rigorosi ed attenti si è rivelato fondamentale nella comprensione di alcuni lavori di epidemiologia altrimenti letti in maniera acritica per mancanza di strumenti.
Ho dunque rivisto alcuni studi di questi lavori per rispolverare le conoscenze di base di infettivologia che mi permettessero di rispondere con competenza alle domande incalzanti dei genitori e di potermi confrontare sull’argomento con i colleghi.
Dalla entrata in vigore della legge 119/31.7.2017 sull’obbligo vaccinale, le domande e i dubbi delle famiglie sono enormemente aumentati.
Già dal 2016 noi pediatri siamo stati invitati dai nostri referenti, molto più che in precedenza, ad aggiornarci sula importanza della pratica vaccinale con congressi dedicati e vere e proprie istruzioni per l’uso, probabilmente anche per rispondere alla crescente richiesta di contraddittorio da parte dei sostenitori “ no-vax”. (http://www.epicentro.iss.it/temi/vaccinazioni/pdf/LeDomandeDifficili.pdf).
Le malattie esantematiche ed infantili non sono mai ( dico mai) state percepite come un problema dai pediatri della mia generazione e di quelle subito successive. Eccetto Difterite, Tetano, Polio e Meningite.
Nessuno di noi temeva di incontrarle o diagnosticarle ed eccezion fatta per quelle summenzionate, tutti noi le avevamo contratte da piccoli senza danni. Non conosco nessuno ( familiari, amici, compagni di scuola, loro parenti o pazienti di cui sia venuta a conoscenza) danneggiato dalla malattia selvaggia. Probabilmente ho avuto molta fortuna e i miei contatti sono ininfluenti statisticamente).
Nella mia regione la pratica vaccinale è sempre stata effettuata senza difficoltà e la quota di copertura ( cioè i vaccinati) del 95% grosso modo rispettata da molto prima che la legge Lorenzin venisse redatta.
Le famiglie contrarie al vaccino erano una quota minima generalmente legata alla paura che i preparati contenessero sostanze estranee che potessero danneggiate i piccolini.
Con l’approvazione della 119/2017 i dubbiosi sono aumentati perché ai primi si sono uniti genitori che temono il numero ragguardevole di antigeni e la frequenza delle sedute.
Ad ogni modo “l’emergenza” morbillo, ancorché prevedibile per l’andamento epidemico naturale di questo virus, ha comportato un enorme aumento di interesse verso i vaccini da parte di tutti: famiglie, media, pediatri, politici.
La scelta dell’Italia come capofila mondiale nelle pratiche vaccinali (http://www.aifa.gov.it/content/italia-capofila-le-strategie-vaccinali-livello-mondiale) ha probabilmente influenzato il battage relativo a tutto ciò che attorno ai vaccini ruota.
Le questioni nelle quali mi sono imbattuta sono state disparate: principalmente scientifiche poi politiche e finanche morali (più ancora che etiche).
Per prima cosa, non essendomi chiaro il motivo per il quale le comuni malattie dei bambini fossero improvvisamente diventate un problema così preoccupante nel mondo occidentale e che le coperture vaccinali dovessero raggiungere per ciascuna il 95%, sono andata a rivedere alcune dinamiche epidemiologiche.
Ho potuto rivedere così che ogni malattia infettiva ha una sua R° cioè una sua capacità di diffusione. A seconda di questa capacità naturale di diffusione la “immunità di gregge” viene raggiunta a soglie diverse di immunizzazione della popolazione.
Per questo motivo una soglia di copertura del 95% sarebbe appropriata per morbillo e pertosse,
non per le altre ( vedi foto).
Le epidemie di morbillo degli ultimi anni per esempio, sono spiegabili al di fuori del calo della copertura vaccinale, squisitamente come già detto, per la storia naturale ( epidemiologica) del virus.
Allo stesso modo si comportano le epidemie influenzali.
Recentemente in paesi ad altissima copertura vaccinale si sono ugualmente verificate epidemie “
inaspettate “ di morbillo e viceversa il morbillo “cade” anche con coperture più basse (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/09/il-calo-della-morbilita-per-il-morbillo.html?m=1)
e della epidemia di morbillo in Mongolia malgrado coperture del 100% ( V. Report Istituto Superiore Sanità).
Ricordo anche che “ copertura” vaccinale significa “ sottoposto a vaccinazione, non necessariamente “ sieroconversione” che invece è il valore invocato per la HI , cioè la immunizzazione.
Ma in quale proporzione allora, i bambini vaccinati producono anticorpi protettivi?
Gli studi relativi alla reale efficacia dei vaccini in Italia e negli ultimi anni sono molto pochi.
Che io sappia ( ho chiesto aiuto a colleghi immunologi che non hanno al momento fornito dati) non ce ne sono che non siano report delle stesse ditte produttrici o lavori di colleghi che comunque abbiano ricevuto sponsorizzazioni o siano consulenti ( tutto legale per carità!) dalle suddette farmaceutiche Qui un bel lavoro ( va letto tutto!) cui ha partecipato pure l’indimenticato
Prof. Bartolozzi, riferimento per decenni della infettivologia pediatrica :https://www.siaip.it/upload/riap/327_I%20correlati%20immunologici%20di%20protezione%20indotti%20dalle%20vaccinazioni.pdf

Merita conseguentemente anche un brevissimo cenno, lo spinoso capitolo della metodica per la determinazione degli anticorpi circolanti: non tutti i metodi sono ugualmente sensibili e metodi e range variano da laboratorio a laboratorio. I dosaggi ELISA e le metodiche immuno-chimiche possono avere limiti anche notevoli per le caratteristiche intrinseche dei reagenti.
Qui metodiche e range di positività dei titoli anticorpali considerati protettivi per le malattie infettive nel PPV ( piano prevenzione vaccinale) tratte da
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2897268/
Il ripasso sui vaccini, invece di confermare la irrinunciabilità della legge Lorenzin intesa come obbligo a vaccinare con decine di antigeni in un brevissimo lasso di tempo, ha prodotto in me, di fatto, l’effetto opposto.
Da Pediatra “vaccinista” non riesco a trovare una giustificazione medica o etica del perché una legge obblighi ad un atto medico in modo tanto restrittivo migliaia di persone (si tratta di fatto di una specie di TSO) in assenza di motivazioni di sanità pubblica tanto gravi che ne giustifichino inequivocabilmente la necessità, soprattutto all’indirizzo di bambini che devono poter andare a scuola.
La libertà di cura o di rifiuto della cura da parte delle persone, se non appunto per trattamento di legge ( art 32 costituzionehttp://www.dottnet.it/articolo/25357/il-medico-non-ha-il-diritto-dicurare/?tag=10608812115&tkg=1&cnt=5) cozza appunto contro il diritto allo studio ( Legge 27 dicembre 2006, n. 296, articolo 1, comma 622) , tanto più che non sono esattamente note le quote di sieroconversione vaccinale nella popolazione (pediatrica) italiana da campioni numerosi e random reclutati in tutta la penisola con la garanzia che non ci siano conflitti di interesse.
Una delle leve per giustificare appunto tale coercizione è che la HI ( che non sarà mai attuabile stante la situazione nazionale di flussi migratori con emersione di nuovi ceppi, il target vaccinale e le caratteristiche stesse della relazione antigene/ ospite ), è che protegga gli immunodepressi.
Ma chi sono gli “ immunodepressi”?
Se ci riferiamo alle persone sottoposte a chemioterapia per trattamenti tumorali, queste debbono obbligatoriamente frequentare i luoghi pubblici con mascherina ( o non frequentarli affatto).
Bambini compresi.
L’HI fosse mai realmente raggiunta in quella classe per una data malattia infettiva, non li proteggerà completamente comunque.
Pur diminuendo la circolazione della malattia, il bambino vaccinato potrà comunque trasportarla per un periodo e trasmetterla. Perché il vaccinato può essere infettato e per breve tempo contagioso e contemporaneamente immune.
Inoltre purtroppo il bambino ( il paziente) immunodepresso potrà ammalarsi gravemente per una
qualsiasi altra infezione, ancorché banale veicolata da chiunque gli stia accanto.
Penso alla tbc, il micoplasma, la clamidia e ancor più semplicemente lo streptococco beta emolitico gruppo A frequentissimo nei nostri bambini.
Se invece per “ immunodepresso “ si intende un paziente con deficit immunologico congenito,
allora il rischio di ammalarsi sarà variabile con il variare del difetto stesso.
Ma nel complesso la questione è analoga.

Questo schema riassume esattamente la questione : il vaccino protegge chi lo fa I cosiddetti “no-vax” hanno spesso sollevato perplessità su qualità dei vaccini ed effetti avversi e tutta la questione relativa alla presenza di metalli o impurità nelle fiale è molto dibattuta.
Non ho le competenze necessarie a prendere una posizione in merito.
Devo dire che in tanti anni di professione non ho avuto esperienze dirette o indirette di danni da vaccino. Un paio di episodi attribuibili al vaccino ( lipotimia in neonato e shuddering in una lattante) si sono completamente risolti senza sequele.
Non ho avuto casi di regressioni cognitive o patologie neurologiche o psichiatriche insorte dopo vaccino nei miei assistiti e non attribuibili eventualmente a patologie concomitanti di base.
Esiste comunque un cospicuo gruppo di pratiche al ministero per presunti danni vaccinali e sarebbe importante che noi medici fossimo formati in merito.
Il ministero ha fornito una guida per riconoscere le malattie che controindicano o limitano a vaccinare.
(http://www.salute.gov.it/portale/documentazione/p6_2_2_1.jsp?lingua=italiano&id=2759)
Dal punto di vista meramente pratico indipendentemente dai detrattori, bisognerebbe avere garanzie assolute sulla bontà dei vaccini inoculati e sulla loro sicurezza.
È possibile che alcuni degli affetti avversi segnalati siano imputabili a scarsa qualità dei lotti o ad inadeguata conservazione come è recentemente accaduto in Cina (https://www.assinews.it/08/2018/la-cina-richiama-vaccini-difettosi-esportati-oltre-oceano/660055106/ ) ed è mandatorio il rispetto rigido delle normative a riguardo (https://bur.regione.veneto.it/BurvServices/pubblica/
Download.aspx?name=1935_AllegatoA_334537.pdf&type=9&storico=False).
La produzione dovrebbe essere sempre rigorosamente controllata , ad ogni vaccino l’etichetta
della fiala ( lotto) incollata al libretto vaccinale in modo che qualsiasi problema relativo sia immediatamente identificabile.
Una seria breve anamnesi condotta prima di ogni inoculo e la possibilità di segnalare (online o fisicamente ) effetti avversi anche oltre le 36 ore, con schede “ aperte” che possano cioè venire aggiornate nel tempo dovrebbero essere garantite.
Solo in questo modo ci potrà essere una raccolta dati puntuale e realistica.
Attualmente la segnalazione è possibile (http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse) ma la flow chart è rigida e non sempre prevede l’inserimento di stati clinici dubbi, di gravità intermedia o in evoluzione.
A fronte dell’obbligo vaccinale dovremmo ( noi medici e lo Stato) inequivocabilmente poter dimostrare la immunogenicità (ottenibile solo dosando i titoli anticorpali) e la sicurezza dei vaccini garantendo controlli continui sul prodotto in modo da migliorarne la qualità.
Se le farmaceutiche fossero aziende statali ci si metterebbe pure al coperto da critiche più o meno “ gridate” su eventuali sottesi (ed enormi) interessi economici.
Purtroppo duri recenti colpi alla credibilità del sistema ( http://www.notiziariochimicofarmaceutico.it/2018/09/19/espulsioni-dimissioni-e-polemiche-allacochrane-
collaboration/) e in particolare delle farmaceutiche che producono vaccini ( https://www.bmj.com/search/advanced/Pandemrix%20) peggiorano la percezione della integrità della sanità e dei medici.
Per questi motivi medici ed epidemiologici, l’obbligo vaccinale per come inteso dalla Legge 119 non è a mio avviso sostenibile e andrebbe ridiscusso nelle sedi opportune da tecnici esperti medici immunologi infettivologi e giuristi totalmente scevro da conflitti di interesse e contatti con aziende collegate alla produzione di vaccini e spero che ciò accada presto.

(L'autrice e contattabile su twitter,  @Angela88586834 )

DEMOCRAZIA DELLA SCIENZA E PARADIGMI - LA VISIONE DI UN NOBEL - 1


"Se trovi usato il libro di Giacconi prendilo", mi aveva detto Elisa Nichelli. Aveva ragione, dovevo assolutamente leggermelo.
"L'universo in raggi X" di Riccardo Giacconi e Wallace H. Tucker esprime il fascino dell'astronomia a raggi X raccontata da chi ne ha costruito la storia (Nobel per la Fisica 2002). E' una vicenda strettamente intrecciata a quella dell'esplorazione spaziale (visto che i raggi X vengono filtrati dall'atmosfera terrestre), e il racconto di Giacconi possiede la rara virtù dell'epica scevra di apologia.
Il libro ha un secondo capitolo, intitolato "Il mondo sensibile", che avrebbe come filo conduttore i rapporto tra teoria e sperimentazione (o meglio tra teorici e sperimentatori), ma che finisce per raccontare in questo quadro un po' di storia non "aggiustata" della scienza ed esprimere le proprie valutazioni sulla ricerca scientifica e sui suoi processi gestionali.
Comincerei con un primo estratto, Boltzmann vs Lord Kelvin, e finì male. Ovviamente Boltzmann giocava per i teorici e Kelvin per gli sperimentatori.

"Le idee filosofiche sul metodo scientifico, in confronto a come realmente viene fatta la scienza, possono avere una profonda influenza sulle condizioni in cui si conduce la ricerca. La polemica tra Lord Kelvin e Ludwig Boltzmann ne è una tragica dimostrazione.
In questa polemica Lord Kelvin rappresentava l'estremismo dottrinario della scuola galileiano-newtoniana. Secondo Kelvin "il vero naturalista sa che l'essenza della scienza consiste nell'inferire condizioni antecedenti e nell'anticipare futuri sviluppi da fenomeni che sono stati realmente osservati". Dall'altro lato Boltzmann difendeva l'approccio puramente teorico al mondo naturale: "Quanto più astratta è la ricerca teorica tanto più diventa potente; la teoria conquista il mondo".
Boltzmann fu criticato da Jelvin e Peter Tait nel campo della matematica applicata, ripudiato dagli atomisti che vedevano nelle sue teorie "eccessi sconvenienti di generalizzazione e astrazione", e attaccato da Ernst Mach e Wilhelm Ostwald sul terreno filosofico. Al congresso di Lubecca del 1895 la sua visione del mondo e le sue teorie scientifiche furono sconfitte da un voto di maggioranza. Questo verdetto, naturalmente, aveva più a che fare con l'atmosfera del tempo e il carattere dei suoi avversari che con la validità delle sue teorie, ma Boltzmann ne fu profondamente sconvolto. Anche se più tardi la storia lo vendicò e gli riconosbbe il merito di aver creato le basi e la struttura della meccanica statistica, Boltzmann fu perseguitato per tutta la vita dai suoi colleghi tedeschi finché malato e depresso si tolse la vita nel 1906."

martedì 16 ottobre 2018

TECHNOCRACY - 2 - I FINANZIATORI, LA POLICY GLOBALE E TENER FUORI I PARLAMENTI

(By Starbuck)

L’autunno si insinua lento dalle finestre. Fa già buio e la giornata si sta chiudendo, mentre in questo fine settimana spengo il sabato sera così, dietro una tastiera. L’ultima frase pronunciata  da una poltrona che scricchiola alleggerita da un peso non sarà un augurio di buonanotte, piuttosto un “sono disgustato”.
Credevate di aver capito tutto, di aver finalmente un quadro chiaro? No, manca ancora qualche pezzo. In realtà ne mancano tanti ma alcuni li coglieremo solo quando sarà troppo tardi per farci qualcosa.
Facciamo un altro passo indietro per vedere il tutto ancora un po’ piu da lontano. Immaginatevi dentro una stanza, mettete alla vostre spalle il DDL 770, il ministro della salute e quello dell’istruzione Italiani. Dritto davanti a voi ci sono OMS ed Europa. A sinistra avete gli expert panels e le committee con gli stake holders che giustificheranno a livello nazionale ed internazionale gli accordi tra OMS ed Europa. Subito vicino a loro avete le istituzioni sovranazionali, le istituzioni  indipendenti ed i criteri di valutazione della qualità della scienza: EMA, EFSA, ma anche Cochrane, h-index, peer review e il futuro prossimo DORA.  A destra in basso c’è TRANSVAC, che promuove lo sviluppo di nuovi vaccini in Europa (visto che l’80% dei vaccini mondiali viene prodotto in Europa, l’Europa ha pensato di investirci su…). A destra in alto avete l’informazione “indipendente che va mantenuta libera da fake news”, che lo abbiamo già visto deve essere positiva e propositiva, nonché tutta quella ufficialmente pagata e sponsorizzata per sensibilizzare ai vaccini.  Da qualche parte c’è ESPON che sta lavorando sulla facilità di circolazione cross border delle cartelle sanitarie (se non lo mettete a fuoco è perché si muove veloce: “saltella” i confini). Mancano all’appello il consiglio dei ministri europeo della salute ed ancora qualche pezzo, che hanno già la sedia pronta e stanno per arrivare.
Ora guardatevi attorno attentamente: dietro all’OMS troverete i finanziamenti di GAVI. Dietro a DORA e Cochrane la Gates Foundation. Tra gli stakeholders e gli expert panels troverete consulenti o ex consulenti di colossi della farmaceutica in numero preoccupantemente maggioritario rispetto agli indipendenti. Questi saranno ridondanti tra di loro: gli esperti dell’OMS (un nome a caso: Walter Ricciardi) faranno parte dei panel che caldeggeranno l’adozione delle misure proposte dall’OMS e così via come nel migliore dei circoli viziosi. Se cercate i nomi tra le varie fondazioni, enti, organizzazioni rilevanti in materia troverete un affascinate gioco delle sedie: ve lo lascio come esercizio per casa. In questo, l’Europa darà soldi a pioggia su tutto.
Quello che non troverete invece in questa (fottutissima) stanza saranno i PARLAMENTI. Ignorato il parlamento Europeo. Saltato a pie’ pari il palamento Italiano in un disegno di legge mandato in commissione redigente (che cosa è la commissione redigente ve lo spiega Wikipedia) in quattro e quattr’otto e per cui non ci sarà discussione o emendamento, solo un’approvazione. Non troverete quindi la vostra voce.
In questa stanza tanto affollata, l’aria si sta facendo viziata, ma non avete ancora sentito la brutta notizia: questa è solo una stanza, ed il resto della casa, non sta messa meglio. Per capire cosa c’è in ballo dietro all’affaire vaccini, le domande a cui rispondere sono di economia e politica. Non di scienza, non di medicina. No. Il gioco è molto più ampio e le soluzioni semplici a problemi complessi non funzionano, dovreste averlo capito a questo punto. In mezzo al gioco entreranno pesantemente i media, eppure  giornali e giornalisti, social networks e TV saranno solo altre pedine, non sono sicuramente loro il problema da risolvere.
E se favoleggiate di scamparvela lasciando il paese e andare AllEstero, questo mitico bel posto, beh prestate attenzione perché  AllEstero è già qui, AllEstero siamo già noi.
Vi racconto un paio di futuri distopici e scenari impossibili, su cui ridevo su solo un paio d’anni fa e su cui ora rido onestamente molto meno (cominciano anzi a sembrarmi favole disneyane a lieto fine). E se un giorno all’aereoporto, dopo aver passato  la vostra carta d’identità elettronica con tutti i vostri dati sanitari al check vi dicessero che senza questa o quella vaccinazione in tal stato non potete andare? E se domani negassero i social benefits (come accade regolarmente in Australia) o l’accesso ad un lavoro o ad una patente per chi non segue le indicazioni dello stato in materia vaccinale? Se più banalmente tornassero a vaccinare a scuola o sul lavoro, così come capita? Le prove generali le han già fatte in Puglia lo scorso anno. Lo faranno per voi, per risparmiarvi una fatica, la noia di andare fino al centro vaccinale. Vi stanno proteggendo, regalando un futuro migliore fatto di “bene comune”, come non lo vedete? Basta solo uniformarsi un po’, delegare un piccolo pezzo della vostra autonomia di scelta. Se succederà questo, se anche solo parte di uno di questi scenari diverrà realtà, cosa farete? Vi chiuderete in un ghetto o poco a poco vi adeguerete?
Tanto che ci pensate, approfitto per chiedervi: come va giù nel fosso Helm? Non sentite nessun rumore là fuori, solo alle ventate di foglie un cader fragile? Beh sappiatelo, l’assordante silenzio è un po’ come l’obbligo flessibile e gli ossimori in genere non sono un buon segno quando si è sotto assedio. Se non ve ne siete accorti, le “expendable cheerleaders” (definizione geniale ma non mia) dei due fronti pro ed anti vax son già state bruciate nelle schermaglie dell’ultimo anno e sono ormai ridotte ad inutili caricature di sé stesse. A breve rimpiangeremo i conti sballati su Avogadro, le metafore automobilistiche, i microscopi usati a mo’ di bilancia: tutti attori involontari di una triste commedia. Adesso arrivano quelli seri e professionali, che fanno poca caciara, non hanno bisogno di pubblico e TV, lavorano in silenzio e lavorano pulito. Adesso arriva il bello. In attesa del quinto giorno, cominciate a guardare ad EST, giusto per intuire come sarà l’alba del quinto giorno

“Meet the new boss... same as the old boss”


lunedì 15 ottobre 2018

ERADICAZIONE E PERSISTENZA, NON MESCOLARE MELE E PERE (O R° BASSI E ALTI)


La curva è il plot di (1-1/R°)*100, che dà l'immunità di gregge in punti percentuali (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/basic-reproduction-number-immunita-di.html). Per la polio il punto corrisponde a R°=4, per il vaiolo a R°=6 , per il morbillo a R°=18.
 
La cosa bella, quando citi letteratura, è che il 10% se la va a cercare, il 5% la legge, il 2% la capisce.
"Vaccination and Herd Immunity to Infectious Diseases", di Robert May e Roy Anderson (Nature 318(6044):323-9 · November 1985) l'ho citato fino alla nausea (Starbuck scherzando mi ha detto che se avrà altri due figli li chiamerà Robert e Roy).
"E' roba vecchia!": è l'obiezione standard, e molto spesso viene da un medico, laureando, specializzando, di breve o lunga esperienza in clinica o ricerca, ce ne è per tutti i gusti. Il sottinteso è che dall'85 a oggi si sarebbero fatti gran passi avanti che hanno reso l'articolo obsoleto. Al di là della bestialità di base (visto che l'equazione di Schroedinger è del 1926 deve essere cestinata come obsoleta?), verrebbe da notare che solo l'anno scorso un pluricitato articolo apparso su Lancet (https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(17)30421-8/fulltext#%20) utilizzava una rutilante serie di aggiunte a un modello che, di base, è quello di Kermack e MacKendrick "full" del 1927 (con la popolazione compartimentata tramite delta di Dirac), ovvero il prototipo del modello SIR, con la cinetica dello spostamento dall'uno all'altro gruppo di popolazione. Dagli anni 20 del secolo scorso le basi della dinamica delle malattie infettive non sono state intaccate.
"Roba vecchia" e simili sono i non-argomenti di chi non ha interesse a discutere del merito o molto spesso di chi arriva sull'articolo, vede un sistema di equazioni differenziali alle derivate parziali nella prima pagina e, non avendo la capacità di capirci niente, lo osserva come potrebbe osservare un testo in Lineare A o arabo medievale, ma si sente comunque in dovere di obiettare o confutare (missione impossibile, da cui l'idea dei più duri di cervice che i numeri non contino e che rispondere con equazioni differenziali sia un comportamento borioso...).
In realtà l'unica seria osservazione riguardo al modello dell'articolo è stata fatta da Hethcote (2002): si usa per la velocità di trasmissione della malattia l'azione di massa, ma la società umana non è assimilabile a una mandria o a un branco, quindi l'incidenza standard è più appropriata. Questo da un punto di vista concettuale, perché poi, andando al confronto con i dati, alla fin fine le due cose "convergono".
Sabine Hossenfelder (una mente brilllante) estendendosi come ben di rado fa al di fuori del suo campo (la fisica) aveva osservato come l"eradicazione" sia diventata un feticcio la cui idolatria ha fatto passare in terzo o quarto piano altri fattori, come la mortalità.
In realtà la cosa era già stata notata da Anderson e May, appunto, e cito dall'articolo:
"La sola infezione ad essere eradicata globalmente è stata il vaiolo. Questo successo (annunciato da WHO nel 1977) ha generato un certo ottimismo sulla fattibilità dell'eradicazione di altre importanti infezioni, come pertosse e morbillo. Questo ottimismo, comunque, può essere malriposto, data la bassa trasmissibilità del vaiolo (basso R° e alta età media dell'infezione prima della larga diffusione delle immunizzazioni di massa ) al confronto di infezioni come il morbillo, la facilità con cui il vaiolo poteva essere diagnosticato, la semplicità pratica delle procedure di inoculazione e la stabilità del vaccino antivaioloso in condizioni di stoccaggio primitive."

E' cambiato qualcosa negli ultimi 30 anni rispetto a queste osservazioni? Sì. "Un certo ottimismo" è diventato radicale certezza, anzi obiettivo (anche normativo). Ma il vaccino MPR, per esempio, continua a non essere stabile in condizioni di stoccaggio poco controllate (cfr Sudan e Samoa). E R° del morbillo non è cambiato, per cui le osservazioni sulla trasmissibilità sono ancora perfettamente valide (non deve essere confusa l'eradicazione con l'eliminazione, corrispondente all'interruzione della trasmissione endemica, che è l'evento che fa assegnare da WHO lo stato di "measles free").
Che senso ha questa storia di R° basso o alto? Lo vedete dall'immagine. A differenza del vaiolo, col morbillo la zona di eradicazione è molto, molto stretta. Fosse pure vaccinato il 100% della popolazione, con un misero 5% di errore sulla sieroconversione si rimane comunque sul limite della zona di persistenza. Ma dato il livello medio del dibattito non mi stupirei se qualcuno, per ovviare al problema, proponesse un 105% di copertura come obiettivo.

sabato 13 ottobre 2018

BASIC REPRODUCTION NUMBER, IMMUNITA' DI GREGGE (YES, SIR! - AGAIN)


Poco da fare, per arrivare all'immunità di gregge occorre ripartire da qua:se non si riparte da lì, ovvero se non avete metabolizzato il più semplice modello SIR è abbastanza inutile andare avanti.

Avevamo visto l'importanza di R0: maggiore di uno, il numero degli infetti sta crescendo nel tempo, uguale a uno siamo al massimo dell'outbreak, minore di uno l'outbreak si sta esaurendo (e quindi ogni infetto provoca un numero di nuovi casi inferiore ad 1). Ora usiamo l'equazione modificata che introduce i suscettibili come frazione della popolazione, espressa da N. Ricordo: I infetti, S suscettibili, β velocità di propagazione dell'infezione, γ velocità di guarigione dall'infezione, t tempo.



In questo caso R0 diventa:



Quando tutta la popolazione è suscettibile,  S=N e quindi



Quindi R0 è dato dal rapporto tra infettività e velocità di guarigione.
Quando la popolazione non è tutta suscettibile abbiamo Reff (reproduction number efficace):



Chiamiamo Sc la quota critica di suscettibili per cui Reff=1 (quindi al di sopra della quale il numero di infetti cresce nel tempo e al di sotto della quale il numero degli infetti si esaurisce nel tempo).
Se l'immunità viene conseguita solo tramite vaccinazione, chiamando H.I. la soglia di copertura vaccinale corrispondente all'immunità di gregge, abbiamo



da cui



Ed ecco il mistero svelato.
Nota bene: la cosa è ricavata con le premesse del modello SIR, e ipotizzando la vaccinazione con il 100% di efficacia e durata perenne. I valori che trovate tabulati sono quelli ricavati sul campo (dal rapporto tra infettività e velocità di guarigione, diciamo), e sono dati come intervalli perché non sono sempre uguali nello spazio e nel tempo.


mercoledì 10 ottobre 2018

OSCILLATORI CHIMICI, OSCILLATORI EPIDEMICI, STATI STAZIONARI ETC...

Oscillazioni del sistema preda-predatore secondo Lotka-Volterra
Ovvero per quale motivo la dinamica delle malattie esantematiche è finita nel serraglio degli oggetti caotici-oscillanti, assieme alle fluttuazioni della popolazione della lince canadese, al battito cardiaco degli embrioni di pollo, e a una serie di reazioni chimiche oscillanti?
In precedenza parlando del modello Kermack-MacKendrick modificato ho precisato che si tratta di una brutale approssimazione della realtà etc. Questo non deve fuorviare né deve essere frainteso. In primo luogo il modello più o meno modificato funziona benone per la stima di un singolo outbreak. In secondo luogo l'oscillatore epidemico non è un'invenzione teorica, ma qualcosa di estremamente reale.Guarda caso i fenomeni meglio stimati dai modelli SIR sono le malattie esantematiche. Osservate l'immagine, con lo storico del morbillo a New York: una regolarità quasi pari a quella di una Briggs-Rauscher, quasi ci si poteva rimettere l'orologio (o meglio il calendario).Questo è il motivo per cui gente come Robert May tra anni sessanta e anni settanta ha cominciato a guardare alle malattie esantematiche. Negli anni 20, mentre Kermack e MacKendrick tiravano fuori il loro modello per outbreak di malattie infettive, Lotka e Volterra (separatamente) si occupavano invece di modelli deterministici per sistemi preda-predatore, e se andate a vedere siamo
all'incirca dalle stesse parti , e aggiungerei per niente lontani dal brussellatore,
mentre una Briggs Rauscher offre al tempo stesso uno spettacolo affine e diverso , ma attenzione (immagine in fondo al post), vedete le oscillazioni smorzate nella parte a destra del grafico? Corrispondono allo scendere sotto una certa soglia della concentrazione dell'acqua ossigenata e poi al suo esaurimento, al che forse l'analogia tra l'acqua ossigenata nella Briggs Rauscher e i  suscettibili (o le nascite) nello storico degli outbreak di morbillo vi apparirà più chiara.
Brussellatore oscilllante e non e spazi delle fasi
Tornando all'immagine, se a NY il morbillo era regolare (con tanto di frequenza armonica, che poi sarebbe il picco più basso che precede quello più alto) Boston offriva un quadro piuttosto diverso. Oscillazioni sì, ma quasi-regolari o non-troppo-regolari. Perché?
Se pensate all'oscillatore epidemico SIR, presuppone contatti omogenei e popolazione omogenea. Forse più facile che la condizione si verifichi in una grande metropoli (specie se è perlopiù localizzata  su un'isola) che in un centro urbano di proporzioni più piccole.
Soprattutto, se sono riuscito a far passare qualche idea su questo tipo di dinamiche, l'oscillazione periodica corrisponde ad un preciso set di condizioni del sistema (detta difficile, a un percorso chiuso nello spazio delle fasi).
Quindi in linea di massima si può concludere che le grandi città esibiscono comportamenti più regolari di quelle più piccole (qualcuno ha indagato in questo senso), ma condizioni stazionarie, storicamente, le ha pure esibite il Galles. La nazione che sicuramente nel suo complesso non le ha esibite granché è l'Italia, anche se, decisamente, negli ultimi anni l'andamento è quasi-periodico (cosa che nessuno non solo ha notato, ma che tutti si sono ben guardati dal considerare, se vi ricordate anche producendo assurde predizioni di casi sempre crescenti nel tempo). Quindi applicare un modello di oscillatore epidemico (per quanto "deformato"), come si fa qua https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(17)30421-8/fulltext#%20 anche all'Italia nel suo intero è un'operazione piuttosto dubbia (ma del resto che ti puoi aspettare da dei Bocconiani? Tutti leggono l'articolo e non vanno a spulciarsi l'appendice, dove nella validazione del modello ci sono oscillazioni tipo del 50% nei valori delle soluzioni... signori, i sistemi caotici non si risolvono con tanta potenza di calcolo, sono il classico caso in cui, parafrasando un vecchio spot, la potenza è niente senza controllo). Se i risultati dell'operazione vengono proposti per l'interpretazione di serie storiche, per avere elementi predittivi (!!!!!!!)  e come basi per l'elaborazione di policy, poi... (ma per fortuna le conclusioni sono soprendemente più sensate dei risultati della validazione del modello).
Concentrazione dello ioduro nel tempo in una Briggs-Rauscher

martedì 9 ottobre 2018

CONTAMINAZIONI NDMA - DAL VALSTARTAN AGLI ALTRI, TRA IMPORT ALERT FDA ESTIVI E ISPEZIONI EMA AUTUNNALI (MA NON C'ERA IL MUTUO RICONOSCIMENTO?)

Venendo fuori dalla questioni generali di politica sanitaria, il fatto più grave e significativo degli ultimi mesi è stato la vicenda del valsartan contaminato. Molti medici hanno avvisato i pazienti, molti non lo hanno fatto. C'è stato pure qualcuno che ha voluto a tutti i costi fare il pompiere davanti a una violazione grave ed evidente del GMP (e non è la prima volta, vedasi la difesa d'ufficio da molti offerta per la questione dei lotti di meningitec con la ruggine). I grandi mezzi di comunicazione hanno trattato la notizia casualmente, come non fosse un evento di particolare rilievo (molti diretti interessati sono venuti a saperlo da Chimica Farmaceutica In Pillole, da questa pagina, su twitter e altrove in rete). Fatto più grave l'atteggiamento EMA sulla faccenda quando è venuta fuori: individuazione con il produttore delle modalità di risoluzione del problema - in tempi non lontani, revoca dell'autorizzazione all'importazione immediata e amen. Non esattamente il top quanto a considerazione della pubblica salute. Ma mentre in Europa si passa boccheggiando una torrida estate, dall'altra parte dell'oceano la macchina ispettiva FDA lavora a pieni giri, con una raffica di ispezioni a vari produttori di valsartan indiani e cinesi. E l' *import alert* per Zhejang Huahai arriva nella seconda metà di agosto (assieme ad un altro pacchetto di i.a. e warning letters a vari altri produttori asiatici) (https://www.biopharmadive.com/news/fda-bans-zhejiang-huahai-imports-as-valsartan-review-continues/538626/).
Mentre gli ispettori FDA sono così impegnati, in Europa si stanno validando metodi analitici per quantificare NDMA sia nel principio che nei formulati (pasticche) e l'indagine è stata estesa ad altri sartani. L'input è venuto da una segnalazione dell'agenzia del farmaco tedesco, che ha rilevato tracce di NDMA nel candesartan prodotto dagli indiani di Hetero Labs.
Ma non c'è problema, perché le tracce riscontrate non creano preoccupazione (EMA). Uhm... quelle non creano preoccupazione, ma.... con Hetero Labs siamo a  "un nome, una garanzia": l'anno scorso s'è beccata in faccia una warning letter di FDA, di quelle pesanti, col pacchetto completo: pulizia degli impianti, controllo qualità, gestione dei reclami dei clienti (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/india-s-hetero-labs-lambasted-fda-warning-letter).
E Zhejang Huahai? Come è andato a finire il "processo avviato con il produttore" annunciato da EMA a luglio? E' andato a finire male, con Zhejang Huahai bocciata in modo secco alla fine di settembre (https://www.ema.europa.eu/en/news/eu-inspection-finds-zhejiang-huahai-site-non-compliant-manufacture-valsartan-ema-national o se preferite l'italiano http://www.doctor33.it/pianeta-farmaco/valsartan-ema-sito-cinese-non-conforme-sospesa-autorizzazione-a-produzione-per-europa/). Forse, e dico forse, l'import alert di FDA ha imposto una rapida riconsiderazione della procedura che avevano in mente gli europei. Ma... da novembre dell'anno scorso non era in atto il mutuo riconoscimento delle ispezioni? Devo farmi spiegare meglio come funziona, decisamente. Comunque nessun problema, morto un cinese se ne fa un altro...

Post Scriptum: a luglio una lettrice deprecava il clima terroristico e diceva, commentando:  "chi mastica chimica sa che l'inquinante trovato è un residuo della disinfezione dei macchinari o delle vasche (sono puliti questi cinesi, quanto meno!)": Una certezza ammirevole. Ma le ultime notizie dicono che in una variante del processo produttivo (della sintesi industriale, per essere chiari) dilagata in asia negli ultimi anni è stato sostituito un solvente senza prima controllare la sua stabilità nelle condizioni di reazione. Dettagli non ancora disponibili, ma sono sicuro che in tempi brevi verrà fuori qualcosa, magari su OPRD.

http://www.notiziariochimicofarmaceutico.it/2018/10/01/tre-nuovi-metodi-per-le-analisi-delle-impurezze-di-ndma-nei-sartani/

martedì 2 ottobre 2018

LA MANCATA PANDEMIA 2009, UN VACCINO ANTI H1N1 E TUTTO IL RESTO


"Quattro mesi prima WHO aveva dichiarato la pandemia di influenza H1N1, e nell'ottobre 2009 i nuovi vaccini venivano diffusi nel mondo. Stava succedendo una storia simile in UK, con le principali organizzazioni includenti DIpeatimento della Salute, British Medical Association e Royal College of General Practitioners che lavoravano duramente per convincere il riluttante personale del NHS ad essere vaccinato. "Approviamo pienamente il programma di vaccinazione anti influenza suina... il vaccino è stato accuratamente testato." Solo che non lo era stato" ( https://www.bmj.com/content/362/bmj.k3948.full)

L'articolo contiene anche la piena spiegazione della vicenda tedesca, dove alla popolazione viene proposto Pandemrix mentre ai membri dell'amministrazione pubblica e del governo viene garantito Celvapan della Baxter, che non contiene l'adiuvante sospetto AS03. Un anno dopo dalla sorveglianza emergono i casi di narcolessia, principalmente tra bambini e adolescenti svedesi e finlandesi. In Irlanda viene avviata un'azione legale contro GSK e da documentazione interna acquisita dai giudici vengono fuori numeri ritoccati delle reazioni avverse. Ricordo abbastanza bene il 2009 con la sua congiuntura: il patent cliff del 2012 era in vista si parlava apertamente di paradigm shift (http://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/2009-houston-we-have-problem.html) Ricordo anche che dato l'incombere della pandemia (che poi non ci fu), sull'onda della mortalità estremamente preoccupante del focolaio messicano, FDA garantì il fast track (ovvero l'immissione in commercio dei prodotti sulla base di un set di dati clinici ridotti ), e l'amministrazione federale americana, non sentendosi garantita dai vaccini in sviluppo, pompò risorse in Biocryst perché portasse a casa lo sviluppo di peramivir, antivirale antiinfluenzale definito "salvavita". In Europa gli stati ammassarono tutto il Tamiflu disponibile, etc. L'emergenza pandemica giustificava tutto ciò.

Peccato che con i criteri WHO di cinque anni prima non sarebbe stata dichiarata alcuna pandemia, e il focolaio messicano sarebbe rimasto un grave episodio epidemico come tanti altri. Ma i criteri erano stati cambiati di recente...

Si è molto parlato di antipandemico e narcolessia e in molti modi. Ma c'è stato qualcuno che ha voluto guardarci dentro nel modo più adeguato e razionale (quello che viene usato per tutti i nuovi farmaci biologici da anni, ma non per i vaccini), ovvero con la spettrometria di massa (MALDI-MS). E cosa viene fuori? Al di là della questione AS03 sì o no, viene fuori che "A higher degree of deamidation and dioxidation was found in Pandemrix, probably reflecting differential degradation across batches" (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159114005194?via%3Dihub). Ovvero, se non è chiaro, alto grado di differenza tra un lotto e l'altro dovuto a processi di degrado del prodotto. Un dettaglio a cui, al solito, nessuno ha dato il dovuto peso.

lunedì 1 ottobre 2018

FINDING DORA

By Starbuck

“Agli scienziati che si sono votati e hanno prevalso sulla loro gerarchia”
Acknowledgement


Leggo raramente i ringraziamenti in fondo agli articoli ed i miei sono sempre piuttosto asciutti (si ringrazia chi proprio devo e stop). Ma questa volta sarà che rileggevo l’articolo in teoria mentre ero in ferie, sarà che gli autori li conosco tutti molto bene (mangiato più e più volte la minestra assieme, come si suol dire) mi sono concessa questa leziosita’. Sarà anche il periodo, sarà anche il contesto attuale sui social, quel “hanno prevalso sulla loro gerarchia” non mi è passato inosservato. Ed oggi mentro provo a raccattare le idee per una roba che dovrebbe titolarsi, FINDING DORA, mi si insinua tra i pensieri.
FINDING DORA dovrebbe essere “una roba complottara”, un pezzo di quelli che invitano ad unire i puntini, puntini che vedono solo quelli col cappellino di carta stagnola, apparentemente. Dovrei spiegare cosa sono Impact factor ed h-index, una di quelle discussioni al limite del sesso degli angeli già per chi fa ricerca, figuriamoci per tutti gli altri. E poi dire di DORA. Già, che è DORA? DORA (San Francisco Declaration on Research Assessment) è ciò che dovrebbe sostituire l’impact factor, croce e delizia di ogni scientifico, con qualcosa di migliore e più corretto. Ne aveva parlato tra l’altro su Nature (https://www.nature.com/articles/d41586-018-05467-5) John Tregoning (l’avevamo già incrociato, uno dell’Imperial college of London, che ricerca in campi di vaccini antiinfluenzali e che nel tempo libero scrive articoli su “frontiers for young minds”). Ovviamente non se ne parla solo su Nature, se ne parla un po’ dappertutto, anche in corridoio da me: firma anche tu per DORA! Qualche giorno fa apro di sfuggita il sito di DORA…e vado a guardare la steering committee, ovvero chi c’à dentro. Oltre a rilevare che sono rappresentate quasi solo le life sciences ma non tutto-il-resto, non posso non fare a meno di vedere invece chi già c’è in prima fila. Fate un salto sul link e ditemi se anche a voi salta all’occhio qualcosa. Vi do un aiutino, magari se pensate al rinnovato boarding panel della Cochrane foundation troverete gli stessi finanziatori alle spalle. Si lo so che c’è gente entusiasta, che commenta da altre parti che il trombamento di Gøtzsche alla Cochrane non smuoverà di una virgola la sua fiducia nella istituzione: ma bella lì fratello/a (gender balance, vuoi mai), ammiro la gente con tante certezze. Scusa, correggo, che so che ci tieni, ammiro gli scienziati che dispensano certezze: li ammiro perché io proprio non ce la faccio.
Quando si parla di pubblicazioni, il discorso si fa difficoltoso e si entra in gineprai vagamente assortiti. Ho sentito gente scagliarsi su Frontiers, mentre da altre parti veniva fuori che anche su Elsivier certi editori chiedevano ad astrofisici di fare review di articoli medici. Potrei andare avanti per molto (ed ho ampia casistica toccata con mano) ma non lo farò. Non lo farò perché su questo ne aveva già scritto ampiamente e bene qui https://solounaltropostdoc.wordpress.com/ un coraggioso fanciullo che meriterebbe una standing ovation solo per questa frase riassuntiva e vera come non mai: “I risultati te li porteranno, con gli istogrammi del colore giusto, le barre dell’errore piccole piccole come piace a te, i western blot croppati, invertiti e capovolti, le identificazioni negli spettri di massa che miracolosamente sono attendibili anche se l’analita è sotto la soglia di quantificazione e la misura balla come John Travolta in Grease.”
Si loro glieli porteranno quei grafici lì, anche perché alle volte c’é un discorso di pagnotta e di bollette da pagare dietro. Non considereranno la ricerca un privilegio ed una missione: sarà il loro lavoro. Non si alzeranno dalla sedia dicendogli “facciamo che da domani io sono in ferie e che lunedì ridiscutiamo del mio contratto”, no.
Non continueranno a tenere un piede in laboratorio perché senza hai la sensazione che alla (tua) ricerca manchi l’ossigeno. Faranno “carriera”. Si sposteranno dietro ad una scrivania a seguire progetti ed ad aggiungere il nome alla fine di un paper che hanno letto con mezzo occhio. Parteciperanno ai panel expert e alle steering committee e nelle giornate di buona manderanno i phd student ai congressi.
Apro Research gate, ed addocchio il mio h-idex, sorrido al fatto che abbia ben 2 cifre. Sorrido alla pagina delle stats. Sorrido perche’ nella breve lista degli “scienziati” che “hanno prevalso sulla loro gerarchia”, c’era ovviamente anche il mio nome.

CHI SONO? UNO COME TANTI (O POCHI)

Con una laurea in Chimica Industriale (ordinamento ANTICO, come sottolineava un mio collega più giovane) mi sono ritrovato a lavorare in ...