sabato 30 giugno 2018

VACCINI: I GRANDI CLASSICI 2 - MERCURIO

 (Su facebook, un anno fa)
Nota di metodo: i dati della miniserie "Grandi Classici" vengono da toxnet, database del National Institute of Health (NIH). Quindi il primo titolato o non titolato che arrivasse a commentare sotto questi post con le parole "cherry picking" sarà spernacchiato.

Dove poi non si parla di mercurio, bensì di thimerosal. La vulgata, veicolata da wikipedia,  è che il thimerosal non è tossico perché il suo metabolita è l'etil-Hg+, che a differenza del metil-Hg+, uno dei peggiori neurotossici noti,  è di bassa tossicità e velocimente eliminato dall'organismo.
Ed è una solenne scemenza e come tale è prontamentente riecheggiata da BUTAC (http://www.butac.it/attualmente-vaccini-3-qualita-quantita/), con queste testuali parole

"i vaccini contengono metalli? Sì, ma solo le forme che non sono risultate tossiche per il corpo umano. A titolo d’esempio, il mercurio si presenta in diverse forme: fra queste abbiamo il Metilmercurio, altamente tossico per l’uomo e l’ambiente. Come è riportato anche nella pagina wikipediana della sostanza, i vaccini contengono Etilmercurio (notate la differenza) una sostanza metabolizzata a livello epatico e ASSOLUTAMENTE NON DANNOSA per il corpo."

Falso, completamente falso (a lavorare a stretto contatto con le bufale si contrae la bufalite? Niente male davvero per chi è abituato a ironizzare contro i laureati su google e wikipedia).

Perché è una falsità e una solenne scemenza? Perché ovviamente l'effetto tossico dipende dal dosaggio: LD 50 è il dosaggio che uccide la metà delle cavie in un test tossicologico ed è espresso in grammi/Kg per modalità di somministrazione (chiaramente si parla di tossicità acuta). Nel caso di thimerosal a dosaggio sottocutaneo LD 50 nel ratto è 98 mg/Kg.
E vediamo che il dato è grossomodo coerente con la tossicità nell'uomo documentata da alcuni tragici incidenti, come questo.

"/CASE REPORTS/ Six cases of severe mercury poisoning resulting in four deaths were reported following the intramuscular administration of chloramphenicol preserved with thimerosal. A manufacturing error resulted in each vial containing 510 mg of thimerosal instead of 0.51 mg per vial. Extensive tissue necrosis was noted at the site of injection in all patients. Fever, altered mental status, slurred speech, and ataxia were noted. On autopsy there was evidence of widespread degeneration and necrosis of the renal tubules. Elevated mercury concentrations were found in kidneys, livers, brain, and injection site tissues.
[Goldfrank, L.R., Flomenbaum, N.E., Lewin, N.A., Weisman, R.S., Howland, M.A., Hoffman, R.S., Goldfrank's Toxicologic Emergencies 6th Ed. (1998)., McGraw-Hill, New York, N.Y., p. 918] **PEER REVIEWED** "

Assolutamente non dannoso... come no.

Ovviamente in tossicologia acuta gli effetti di dosi al di sotto di LD 50 di solito non vengono monitorati. Ma il Thimerosal ha una lunga storia di uso nell'uomo, e quindi c'è abbondanza di dati di farmacovigilanza sulle vaccinazioni (americana, il VAERS). Il VAERS funziona assai meglio rispetto ad altri programmi di monitoraggio, e infatti l'analisi soprattutto dei suoi dati ha fornito evidenze poco rassicuranti (e stiamo parlando della nazione occidentale con la maggior storia di uso militante delle vaccinazioni).

Per questo "As a precautionary public health effort to minimize exposure of mercury to infants and children, a joint statement was issued in July 1999 by the American Academy of Pediatrics and the U.S. Public Health Service recommending the removal of thimerosal from vaccines as soon as possible. Today, all routinely recommended pediatric vaccines manufactured for the U.S. market contain no thimerosal or only trace amounts"

I pediatri e il Servizio Sanitario Pubblico USA raccomandarono l'eliminazione del Thimerosal dai vaccini pediatrici "al più presto", nel 99. E il nostro sistema sanitario, al riguardo? Nicchiava, faceva ostruzione o resistenza passiva - si direbbe la reazione di default (http://www.report.rai.it/dl/Report/puntata/ContentItem-a8848ec1-06af-47db-bead-950842d7e1bd.html). Si, il dr. Valeri nel  servizio, da buon medico, pasticcia con la chimica, confondendo limiti esposizione ad Hg e limiti tossicologici di thiomersal, ma quel che conta è l'atteggiamento di ASL, Ministero, ISS etc.

FDA si è tenuta in mezzo al guado, dicendo "meglio di no" , ma non vietandone l'uso "in tracce"  (https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/safetyavailability/vaccinesafety/ucm096228), e sembrerebbe che il dosaggio massimo sia 25 microgrammi per dose di vaccino. Questo specifico documento nega connessioni tra thimerosal e autismo, ma come potete leggere su toxnet i casi di neurotossicità (con quel che ne consegue) sono stati studiati e riportati.

Mi sentirei di far mia la raccomandazione dei pediatri USA del '99. Niente Thimerosal, è meglio.

https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/a?dbs+hsdb:@term+@DOCNO+7151

VACCINI : I GRANDI CLASSICI 1 - FORMALDEIDE

 (un anno fa, su facebook)


Nota di metodo: i dati della miniserie "Grandi Classici" vengono da toxnet, database del National Institute of Health (NIH). Quindi il primo titolato o non titolato che arrivasse a commentare sotto questi post con le parole "cherry picking" sarà spernacchiato.

La formaldeide è tossica, che sia solida o soluzione i dispositivi di protezione individuale richiesti sono maschera (con filtro per polveri o per vapori, a seconda della forma fisica che si maneggia) e guanti di nitrile o neoprene. Personalmente per il solido ho sempre preferito le perle, la polvere è roba abbastanza infernale.
Di conseguenza in toxnet ci sono molti dati sull'esposizione ambientale, ma solo uno riguardo la tossicità per iniezione sottocutanea, su topi. Per 100 microgrammi sc irritazione con perdita di pelo al sito dell'iniezione ed effetti sistemici (fegato).

La formaldeide residua nella formulazione di un vaccino, ove presente, è uguale o minore a 100 microgrammi. Ma notate che un topo di 21-42 giorni pesa mediamente 15 g (dato rozzamente approssimato). Quindi parliamo di un dosaggio di 6.6 ug per grammo, ovvero di 6600 microgrammi per chilo (0.0066 g). Ammettendo di poter estrapolare la tossicità sc da topo a uomo, questo significa che per avere effetti tossici sistemici  in un bambino di 2 anni e 12 Kg il dosaggio dovrebbe essere di 79,2 milligrammi. La soglia "formaldeide uguale o minore a 100 microgrammi" quindi è del tutto adeguata (ESTRAPOLANDO IL DATO DA TOPO A UOMO, che è prassi per quello che riguarda la tossicologia).

https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/a?dbs+hsdb:@term+@DOCNO+164

mercoledì 27 giugno 2018

IN REALTA' NON VE NE FREGA NIENTE, E A ME NEANCHE



Sto notando che a molti la cosa che interessa di più è difendere una tesi, anzi tre tesi: "I vaccini provocano autismo", "i vaccini provocano SIDS", "I vaccini sono tossici per via di metalli pesanti".
Ovvero, se l'anti-dengue peggiora la situazione per quelli che non sono mai stati infettati, non gliene frega (è un problema di filippini e brasiliani).
Se in un caso ogni 20mila (o trentamila o quarantamila, a saperlo) di inoculo di MPR c'è una trombocitopenia, del cui decorso non sappiamo niente (si risolve in che percentuale? Si cronicizza in che percentuale?), non gli interessa.
Se la vaccinazione viene svolta secondo buona pratica clinica o meno, non gliene frega niente. Se i vaccini usati vengono conservati secondo le direttive prescritte, non gli interessa.
Non gli interessa parlare di rapporto rischio/beneficio o di altro.

Quello che gli interessa è credere.
Credere che "I vaccini provocano autismo", "i vaccini provocano SIDS", "I vaccini sono tossici per via di metalli pesanti".
Quindi della salute dei figli propri o degli altri in realtà non gliene frega niente. Gli frega di difendere i guru in 32esimo che continuano a ripetere che "I vaccini provocano autismo", "i vaccini provocano SIDS", "I vaccini sono tossici per via di metalli pesanti".
La critica ai dati va bene se è funzionale. Se non è funzionale non va bene. La critica di scienza o pseudo scienza idem, senza rendersi conto dell'enormità del confondere ipotesi con fatti, solo perché le ipotesi sono le ipotesi dei guru che dicono che "I vaccini provocano autismo", "i vaccini provocano SIDS", "I vaccini sono tossici per via di metalli pesanti" (ovvero, se sulla base dei dati disponibili affermi che non c'è in atto alcuna strage degli innocenti sei Lascienza, mentre se pinco dice che siccome ha trovato una nanocosa in un vaccino allora autismo SIDS etc è scienza seria)
In realtà non gliene frega niente, ma niente.
L'unica cosa che gli interessa è la famosa informazione funzionale, non altro. Perché trattandosi di bolle difendendo l'informazione funzionale si difende la propria identità.

Anche a me non importa niente: se l'informazione di questa pagina per loro non è più funzionale, non me ne può fregare di meno.

I MAGHI DI TRPV1 E IL PEPERONCINO

Tra le vicende che hanno mescolato hype, borsa e ricerca, quella di Qutenza merita di esser ricordata.
Qua siamo ben lontani dalla luce dei riflettori che toccò a Sirtris, e a differenza di Sirtris NeurogesX uscì sul mercato con un prodotto. Ma cominciamo dall'inizio.
I'area degli antidolorifici (che non sono anestetici) è fondamentalmente ferma dai tempi della "golden age" e siamo sempre lì, tra oppioidi e NSAID. Quindi il dolore cronico continua ad essere "unmet medical need".
Dagli anni 90 gli sforzi per ottenere nuovi antidolorifici si erano concentrati sui recettori dei vanilloidi, e in particolare su TRPV1, che ha un antagonista naturale ben noto e largamente consumato: la capsaicina, o capsicina che dir si voglia, notoriamente contenuta nei peperoncini piccanti.
Novartis fu tra i primi ad esplorare l'area, e tutto ciò che ottenero fu la capsazepina, un analogo sintetico della capsaicina, che mai venne sviluppato ulteriormente e rimase un tool per ricerca biologica.
Dei grandi si attivarono sul tema GSK, Abbot, Merck, Eli Lilly e Astrazeneca, con risultati non diversi da quelli ottenuti da Novartis.
Tra i piccoli che lavoravano sul tema sul tema c'era NeurogesX, una  biotech californiana il cui asset principale era "una piattaforma unica per lo sviluppo di antagonisti TRPV1", da cui era stato ricavato NGX-4010. NeurogesX, come Sirtris, si quota in borsa nel 2007, ma i suoi numeri sono di un ordine di grandezza inferiore (mica lavoravano sull'elisir di lunga vita, loro) e raccolgono 44 milioni. Dopodiché lo sviluppo di NGX-4010 presenta qualche difficoltà.
NGX-4010 dovrebbe essere una capsicina sintetica modificata, ma quando si arriva al dunque si scopre di che si tratta: è un cerotto transdermico con una formulazione di capsicina all'8%.
La cosa mi fece sorridere, perché da qualche tempo da noi erano in vendita nei supermercati, in farmacia e parafarmacia i cerotti al peperoncino  di una nota azienda erboristica nazionale.
NGX-4010 è stato approvato da FDA e anche da EMA, e il suo nome commerciale è Qutenza.

martedì 26 giugno 2018

IL FANTASMA DELL'EFFETTO SPETTRALE

(Spettrale nel senso di fantasmatico, non di spettro di emissione o assorbimento)

Il fantasma dell'effetto spettrale si aggira per la rete in quantità quasi nulla.
Riescono a vederlo solo in due, ma è all'origine di tutti i mali del mondo, anzi, della patologie dell'umanità. Però lo vedono solo in due con quegli specifici occhiali, e se qualcun altro usa occhiali più potenti, paff, è capace di scomparire.
Capirete che già qui c'è un problema. Ma ammettiamo che nessun altro lo veda perché nessun altro vuole guardare.

Un centocinquanta anni fa ci furono due norvegesi che tirarono fuori l'espressione "azione di massa", e non avevano in mente folle di biciclette che invadevano città avvolte dallo smog.
Azione di massa: la concentrazione dei reagenti determina la velocità della trasformazione, le concentrazioni dei reagenti all'equilibrio sono proporzionali alle concentrazioni dei prodotti. La proporzionalità può avere fattori moltiplicativi grandi o piccoli ma... a concentrazioni calanti, velocità calante, spostamento verso i prodotti calante. Mass Action. A concentrazioni dei reagenti vicina allo zero che succederà? Velocità vicina allo zero .
Gli effetti degli xenobiotici (sostenze estranee ) sull'organismo in larga parte si comportano secondo principi simili. Visto che nel caso del fantasma dell'effetto spettrale parliamo di poca roba (se c'è), dell'ordine delle parti per miliardo o meno, vale l'approssimazione di effetto proporzionale al dosaggio (cioè alla concentrazione). Ne sa qualcosa chi si è preso silicosi o peggio asbestosi. E l'asbestosi viene spesso citata, in quanto l'effetto è ottenibile con esposizioni a concentrazioni di poche decine di fibre al litro di aria. Con l'asbesto basta poco,  quasi niente, ma l'effetto è preciso, proporzionale all'esposizione e precisamente rilevabile (in più non ci sono problemi di osservazione di fibre d' asbesto, le hanno viste tutti).
Ma nel fantastico caso del fantasma dell'effetto spettrale non solo quel che lo provoca è poco, quasi niente, ma anche l'effetto è elusivo. Può essere qualsiasi cosa. Qualsiasi cosa che qualcuno correla a quasi niente.
E per quasi niente non intendo picomoli o decimi di picomole, intendo quasi niente, talmente poco da essere di fatto zero, nonostante che con metodo specialissimo e occhiali specialissimi e solo con quelli qualcosa si possa vedere (qualcosa di inferiore alle 5 parti per miliardo, ma sempre qualcosa è, sempre se lo vedono loro e loro soli con i loro specialissimi occhi ed occhiali).
Verrebbe quasi da pensare che forse se ora soffio sulla mia mano qualcuno molto lontano si piegherà colto da un potente attacco di colite. Ma questa sarebbe sincronicità junghiana,
Però l'effetto spettrale è comunque pensiero magico: come il leggero tocco malefico della donna degli elfi:

 "Ballare non posso, ché ho nozze diman.
– Se meco, sir Òluf, ballare non vuoi,
Il morbo e il contagio ti accompagneran. –                  

E un colpo gli batte leggero su ’l cuore:
Tal doglia sir Òluf piú mai non sentí.
Poi bianco il rialza su ’l suo corridore:
– Ritorna a la sposa, ritorna cosí. –

E quando a la porta di casa egli venne,                       
Sua madre al vegnente guardò con terror:
– Ascolta, figliuolo: di’ su, che t’avvenne?
Perché cosí smorto? che è quel pallor?"



Mai come di questi tempi si confonde tra scienze e pensiero magico, e su entrambi i fronti del dibattito.
E invece il pensiero magico sarebbe ora di restituirlo al dominio degli archetipi e del linguaggio dell'anima.

venerdì 22 giugno 2018

HIV: LO SVILUPPO DEGLI INIBITORI DI INTEGRASI

Non so se sia più tragico o ridicolo trovare in giro per la rete gente che parla di virus fantasma perché nessuno lo ha mai visto. E pensare che quando iniziavo a lavorare, a metà anni 90, venivano approvati i primi inibitori di proteasi dell'HIV, e di lì a poco Organic Process Research And Development aveva articoli sullo sviluppo di processo produttivo per candidati clinici di quella classe.  Già, isolare e caratterizzare le proteine proprie del virus è stato uno dei processi essenziali nell'approccio farmacologico all'AIDS.

"La storia dello sviluppo delle terapie anti HIV è un buon esempio di sviluppo farmaceutico rapido e di come trasformare una malattia terribile in un'infezione cronica gestibile. Ci sono stati sei fattori principali che hanno portato a terapie anti-HIV efficaci: primo, il riconoscimento precoce dei gravi problemi sanitari posti dall'AIDS; secondo, adeguati prioritarizzazione e finanziamento della ricerca di base da parte dei governi; terzo, elucidazione della genetica e del ciclo vitale di HIV; quarto, identificazione di bersagli farmacologici specifici del virus e sviluppo di saggi per lo screening nella drug discovery; quinto, lo sviluppo di test clinici per la misurazione della carica virale, e quindi per la valutazione dell'efficacia terapeutica; sesto, combinazione di farmaci per sopraffare la resistenza farmacologica innata e acquisita risultante dal fenotipo altamente mutabile del retrovirus."

I primi inibitori di trascrittasi (non particolarmente efficienti e con effetti collaterali rilevanti) trovarono il loro capostipite in AZT. AZT venne individuato dallo screening di vecchi template nucleosidici, ripescando una molecola sintetizzata come potenziale antitumorale negli anni 60. E si capirà per quale motivo questa classe dei primi inibitori di trascrittasi gode di cattiva reputazione: parente strutturale della vecchia classe di chemioterapici detta degli antimetaboliti, e questa è una carattestica che la rende completamente differente dalle altre classi che sono arrivate dopo.
Poi fu il turno degli inibitori di proteasi virale, e fu un gran passo avanti. Ma anche l'ospite del virus, cioè l'uomo, ha il suo set di proteasi, quindi l'effetto off target era insito nel design dei farmaci.
Quindi è stato il turno degli inibitori di integrasi. Leggerete in giro che il primo inibitore di integrasi approvato fu sviluppato da Merck. Non esattamente. Fu sviluppato da IRBM, che era un consorzio tra Merck e Sigma Tau. Il primo inibitore di integrasi fu un'invenzione italianissima, raltegravir.
Perché l'industria farmaceutica non è mai precisamente entusiasta del farmaco "primo della sua classe"? Perché di rado l'originatore ne raccoglie i benefici maggiori. Chi ha aperto la pista di solito viene sorpassato dai competitor, che sulla base del suo lavoro riescono ad ottenere prodotti migliori e più avanzati. E infatti oggi raltegravir perde terreno davanti  a dolutegravir (GSK) e bictegravir (Gilead).
Ah, gli antiretrovirali non sono questo incredibile business, per l'industria farmaceutica. Nessun antiretrovirale, tra quelli di sviluppo più recente, è mai stato un blockbuster. E quelli più vecchi sono tutti generici.

https://www.researchgate.net/profile/Christophe_Marchand/publication/8005002_Integrase_Inhibotors_to_treat_HIVAids/links/0912f50b37dfc3d0f8000000.pdf

giovedì 21 giugno 2018

FIOR DI GIGLIO - INTASCARE 700 MILIONI COL NULLA LISCIO

All'inizio del nuovo millennio ci fu un certo traffico riguardo i meccanismi biologici dell'invecchiamento. E cominciarono a filtrare anche sui media generalisti aritcoli a titolo tipo "Scoperto il gene dell'invecchiamento". In una serie di modelli animali, dalle drosophile a non ricordo che pesci, l'attivazione di enzimi fino allora relativamente poco studiati, le sirtuine, diede risultati sorprendenti: l'allungamento della vita media dell'individuo.
Fermo restando che tra un moscerino ed un uomo ce ne corre, è facile capire com'è che la cosa generò aspettative. Non semplici aspettative, aspettative stellari.
Come per altre tecnologie o target a metà del primo decennio del secolo sulle sirtuine l'atmosfera era diventata "are you game or are you lame?". E i grandi, banche comprese, volevano tutti essere "game".
Qualcuno 5 anni ha pure scritto un libro, sul fenomeno: https://books.google.it/books?id=lXdWh_ML0IQC&printsec=frontcover&hl=it#v=onepage&q&f=false
L'autore sintetizza ottimamente l'atmosfera attorno al 2007:
"Quattro pathways erano emersi come principali, ma la fortuna di questi geni aveva a che fare con l'esposizione mediatica e col potere delle istituzioni (di ricerca, NdCS) tanto quanto con l'evidenza scientifica. Gli studi puntarono su resistenza cellulare allo stress, insulina e mTOR, assieme ad altri cavalli di battaglia della longevità come telomeri e sirtuine ... Il risultato apparve quel che la ricerca è in una democrazia capitalistica: rischio, errori, passione, immaginazione e hype. E poi tutto esplose."

Di tutte le startup venute fuori dal calderone delle ricerche per la longevità, Sirtris era la più promettente. Nel 2007 l'azienda, che stava per essere quotata in borsa, era corteggiata dai banchieri. E dai media: arrivò sulla copertina di Fortune, e profili dell'azienda finirono in Discover e Newsweek.
E GSK (nel mezzo del suo decennio perduto) iniziò a dimostrare un'enorme interesse nei confronti di Sirtris. Ma cosa aveva in mano Sirtris?
Aveva in mano una piattaforma, un magnifico sistema per individuare attivatori di sirtuine e lo aveva battezzato Fleur de Lys-Sirt1 ( Voi comprereste una tecnologia che si chiama di fatto come l'agenzia di escort di lusso in L.A. Confidential di James Ellroy?)
Essendo enzimi, le sirtuine "lavorano" su altre molecole, nella fattispecie su peptidi. Sirtris aveva preso uno di questi peptidi e aveva attaccato etichette fluorescenti per fare funzionare un saggio che potesse determinare quanto una molecola funzionasse come attivatore di sirtuine. Un'articolo su Nature illustrò la tecnica e il potenziale delle molecole individuate per il trattamento del diabete (ma "lifespan extension" era espressione molto frequente del testo, https://www.nature.com/articles/nature06261).
Contro il parere dei propri scientist che avevano fatto la due diligence a Sirtris, il management GSK nel 2007 acquisì la società per 720 milioni di USD.
Per dare un'idea di ordini di grandezza, un progetto arrivato con successo alla fine del preclinico all'epoca veniva valutato tra i 4 e i 10 milioni. Le centinaia di milioni erano l'ordine di valore di un progetto verso la fine della sperimentazione clinica. Sirtris aveva Fleur de Lys-Sirt1 e un pugno di molecole ancora lontane dall'essere ammesse alla sperimentazione umana.
Nel 2009 il comparto "longevità" cominciò ad accusare contraccolpi. Iniziarono ad essere messi in dubbio alcuni dei più quotati studi che collegavanto restrizione calorica e longevità. Sul versante sirtuine cominciò Amgen (vi ricordo i ricercatori Amgen annunciare che avevano controllato i maggiori paper oncologici che giravano all'epoca e avevano trovato i risultati irriproducibili).
Quelli di Amgen non la toccarono piano, neanche un po': i risultati di Sirtris erano artefatti sperimentali dovuti alle etichette fluorescenti, senza etichette fluorescenti (ovvero sul peptide naturale) niente di quanto descritto attivava alcunché (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19843076).
Da Pfizer ribadirono: artefatto sperimentale. Ma non solo: provarono a replicare quanto descritto da Sirtris su modelli animali di diabete di tipo II, e non riuscirono a replicare nulla.

Finì come doveva finire (ad mulierculas), con i fondatori di Sirtis che provarono a commercializzare il resveratrolo e GSK che che lì contrastò in quanto "mettevano a rischio l'investimento quasi miliardario dell'azienda". Dal programma sirtuine non è mai uscito un farmaco, ma strada facendo il manegement GSK aveva fatto fuori i 2/3 del suo gruppo ricerca sulle malattie cardiovascolari, e la metà di quello sulle malattie metaboliche.

venerdì 15 giugno 2018

PRODUZIONE DI VACCINI IMPECCABILE, MA ANCHE NO

(20 ottobre 2017)

I vaccini non sono come gli altri farmaci, perché a differenza degli altri farmaci sono controllatissimi e perfettissimi: è la solita storia usualmente diffusa dalla solita gente. Fino a prova contraria, se un sistema di regole di controllo della qualità  non solo del prodotto, ma anche DEL PROCESSO PRODUTTIVO (le famose GMP) è stato messo su negli anni forse più civili dello scorso secolo un motivo c'è. E' quella tutela della pubblica salute con la garanzia di qualità  ed efficacia dei farmaci che viene al primo posto nella mission di FDA (anche se l'amministrazione Trump sembra favorire altri orientamenti). Di solito a rinforzare la tesi de "i vaccini più controllati e perfetti di tutti gli altri farmaci" viene citato il caso di GSK che ritira lotti dopo un controllo interno che rilevò contaminazione di Bacillus Cereus in un reparto. Ma un parziale excursus storico degli ultimi anni dà  un quadro più realistico e verosimile:
1) GSK si becca una warning letter di FDA: mancanza di misure atte a prevenire la contaminazione microbiologica della produzione: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm401719.htm
2) Merck si piglia in faccia una warning letter di FDA, violazioni multiple, prodotti substandard e contaminati: http://www.fdanews.com/articles/106620-merck-slapped-with-gmp-warning-letter-for-vaccine-operations
3) Sanofi viene stesa da una warning letter di FDA, problemi seri di sterilità nella produzione: http://www.fiercepharma.com/regulatory/updated-fda-ravages-sanofi-vaccine-sterility-process-warning-letter (qui il testo della warning letter: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm312929.htm)

E in Europa? Con calma serafica e senza fretta AIFA provvide al ritiro dei famosi lotti di meningitec con la ruggine DUE ANNI DOPO che erano usciti sul mercato, e il ritiro fu CAUTELATIVO. Standing ovation (http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/ritiro-cautelativo-di-lotti-dei-vaccini-meningitec). Cosa se ne conclude? Che dal punto di vista della conformità  della produzione i vaccini hanno esattamente gli stessi potenziali problemi di tutti gli altri farmaci, e che il "più controllati, puliti, perfetti" è solo una trave portante della propaganda, riecheggiata a pappagallo dal fronte degli acclamatori de #lascienza , che credono di saperne una più del diavolo grazie alla loro fede incrollabile ma, dalle maestre di scuola ai gioiellieri, passando per politici e ingegneri, sono accomunati dal fatto di non capirne una beneamata.
I farmaci sono tutti ugualmente controllati (o dovrebbero esserlo), non c'è una categoria più uguale delle altre e per fortuna c'è almeno un regolatore che controlla senza fare sconti (e speriamo continui a farlo). In un quadro di questo genere ritorna il discorso della farmacovigilanza, importante per tutti i farmaci ma più importante per i vaccini perché, come dice EMA, vengono somministrati a soggetti sani.
Mettere le immunizzazioni su un piedistallo in funzione polemica (contro gli anti), quando in realtà si tratta di una tecnologia perlopiù vecchia e con cospicue resistenze all'aggiornamento,  è un'operazione dubbia, visto che i vaccini di sviluppo più recente (antipneumociccico 13valente, anti dengue, ) non si sono rivelati precisamente dei game changer. Che invece nel nuovo millennio ci sono stati, eccome, nelle altre aree terapeutiche, dagli antivirali anti HepC agli inibitori di chinasi e agli anticorpi anti PD-1 in oncologia (giusto per citare farmaci sui quali le polemiche per i prezzi sono talmente continue da costituire il rumore di fondo dei tempi, su questi temi).

DICHIARAZIONI D'ANNATA - 2016 DOCG

Ovvero, perché non si accettano caramelle dagli sconosciuti o numeri da Ricciardi.
Si, vabbè, con l'uomo si sfondano porte aperte...
Comunque questi vertici della sanità italiana dicevano cose così, la gente se le beveva, e la medicina accademica taceva. Bella prova, bravi, complimenti vivissimi.
Rischio polio perché le coperture sono sotto il 95%. Parole sue. Ovviamente si riferiva alle vaccinazioni pediatriche, mentre la herd immunity si riferisce alla popolazione nel suo insieme, ma sorvoliamo su questo trascurabile dettaglio.
Il valore più alto dell'intervallo di R°, basic reproduction number, per la polio è 7. Visto che la percentuale di copertura richiesta per la herd immunity è 1 − 1/R°, il conto fa 87% (idem per la difterite). Per il valore alto, visto che R° nel caso polio oscilla tra 5 e 7.
O non la sapeva (strano, non insegnava igiene?), o non se la ricordava. Oppure?
Gli R° cambiano nel tempo e nei luoghi. non sono costanti. In UK alla fine degli anni 70 quello della pertosse era alto , rilevazioni più recenti sui dati epidemiologici dell'Europa continentale lo individuano a 5,9 , per l'Italia  (e quindi anche nel caso pertosse l'allarme nazionale non sussisteva) (http://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371%2Fjournal.pmed.1000291&type=printable)

Ovviamente casi di polio non ce ne sono stati. E la situazione difterite? Eloquente: http://www.epicentro.iss.it/problemi/difterite/DifteriteItalia2017.asp

https://www.aboutpharma.com/blog/2016/11/03/450341/

LE SCIENZE, LE FONTI: CHI CI CAMPA COME PUO' E TUTTO IL RESTO

tipico meme antivax
Il problema delle fonti è reale.
In tempi pre web 2.0 e pre bibliometria applicata per le masse, la questione dell'impact factor era spannometrica (e la spannometria fornisce risultati positivamente diversi dalle metriche attuali).
Per fare un esempio, parlando di sintesi chimica, Organic Synthesis era il top, perché le sintesi erano pubblicate solo dopo che erano state replicate dai reviewers, quindi il non replicabile non veniva pubblicato. In genere la spannometria diceva che JACS, JOC>J.Med.Chem>Tetrahedron>...>>Synthesis. OPRD era rock solid al 99%, per quanto considerato solo in un ambito ristretto. Mediamente si è percepito un cambiamento a partire direi dal 95, per cui la regola spannometrica dice che pre 95>post 95.
Per le life sciences e la medicina la cosa è in generale molto più complicata (ricordo che W pubblicò su Lancet, che quanto ad Impact Factor non scherza).
Ma tutto ciò funziona per gli addetti ai lavori. Il web 2.0 ha cambiato sensibilmente il tutto, allargando la platea degli utenti della letteratura tecnico-scientifica a una distesa sterminata di utenti.
Ci sono gli stakeholders, per così dire. Pazienti e loro familiari, tanto più attivi quanto più è rara o poco trattabile la patologia che li affligge. E questo secondo me è importante. Ma c'è anche un sacco di altra gente.
Quindi molti dei nuovi utenti quando cercano cercano risposte. Altri cercano pezze d'appoggio per polemiche online o azione politica.
Il problema è quel che possono trovare. Vero, possono trovare pinco e pallino che su Lancet o Nature sostengono l'evidenza dei benefici dell'obbligo vaccinale in Italia (e possono non accorgersi che non sono articoli, ma lettere, tipo "La posta dei lettori").
Ma potrebbero trovare anche articoli che parlano di contaminazione del vaccino MPR con retrovirus (anche se non troveranno niente dell'autrice che di recente ne ha fatto un cavallo di battaglia), senza trovare quello che spiega come il problema è nato e come è stato affrontato e alla fine etichettato come derivante da un difetto di metodo sperimentale (http://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/lattivita-della-trascrittasi-inversa-in.html).
Potrebbero trovare i lavori di Shaw e associati (anche se ritrattati, cosa che per alcuni costituisce un valore aggiunto). Da anni Shaw lavora alla neurotossicità dell'alluminio, e fin qui niente di che. Fino a poco tempo fa i suoi risultati erano largamente inconclusivi. E quando è voluto arrivare a risultati meno inconclusivi, purtroppissimo una collaboratrice sleale ha falsificato i dati. Che disdetta. (Ovvero, forse se dopo anni e anni a caccia della pistola fumante non trovi neanche il fumo le cose sono due: o sei un pessimo ricercatore tra i pessimi, e allora non vale la pena stare a leggerti, oppure la pistola fumante non esiste...)
E poi ovviamente possono trovare nanopaper su nanocose.... (c'è chi su una tesi deve mandare avanti un gruppo di ricerca e chi più banalmente ci integra lo sbarcamento del lunario).
Come fare a distinguere le fonti, senza una specifica preparazione? Il problema non ha soluzione efficace. Perché ripeto che basarsi sul principio di autorità, di questi tempi, è cosa che va nei due sensi: c'è un nobel che vaneggia di teletrasporto virale, e un vertice ISS che spaccia numeri come torna meglio .
Ma alla fine è il confirmation bias la guida principale nella scelta, al di là di ogni considerazione logica, al di là di ogni analisi critica. Il confirmation bias guida tanto i talebani dell'obbligo vaccinale quanto gli integralisti del rifiuto dei vaccini. E' la dinamica delle bolle, analizzata da Walter Quattrociocchi. Quindi, su questa base, andrà bene, qualsiasi sia, ogni voce ed ogni testo funzionale al consolidamento delle proprie convinzioni. Prima o poi qualcuno si renderà conto che questo potentissimo meccanismo identitario  è a-razionale, o pre-razionale.
Quindi in realtà chi parla di antiscienza in primo luogo ha mancato il bersaglio, in secondo luogo è immerso fin sopra i capelli nel medesimo fenomeno che avversa negli altri.

Una frequente obiezione che ho sentito, al riguardo, a margine del "dibattito", è che certe balle sono balle a fin di bene (curioso che questa obiezione sia venuta da entrambi i fronti). Ma le balle a fin di bene, oltre ad essere di un paternalismo insopportabile, non costruiscono informazione: costruiscono ideologia.

giovedì 14 giugno 2018

DINAMICHE DELLA FARMACEUTICA FINANZIARIZZATA

A metà anni novanta capitava che sulle riviste del settore chimico-chimico farmaceutico comparissero analisi del business corrente, e spesso riguardavano il settore farmaceutico nel suo insieme. Spesso erano scritti da autori provenienti da MacKinsey, Ernst & Young, Pricewaterhouse & Cooper, le multinazionali dei servizi di consulenza aziendali. Altre volte erano di economisti, altre di analisti finanziari di banche o fondi di investimento. Mi sorgeva spontanea una domanda: come diavolo fa un superragioniere (l'analista) a sapere cosa sta succedendo nell'industria a livello mondiale e quali saranno i motori dell'innovazione? Il tempo, che quasi sempre è galantuomo, mi ha dimostrato che nel 99% dei casi avevano preso colossali abbagli, quando scrivevano qualcosa. Ma quel che scrivevano arrivava in un modo o nell'altro alle giuste orecchie, che erano le orecchie dei consigli di amministrazione e degli azionisti. Gli azionisti, già. La favoletta della democrazia finanziaria è giustappunto una favoletta idiota per orecchie stupide. L'azionariato delle multinazionali del farmaco è sempre stato perlopù "istituzionale": grandi banche, fondi di investimento. Perché verso la fine degli anni 80 si erano buttati sull'industria farmaceutica? Perché prima della prima bolla di internet le multinazionali del farmaco aveva ritorni netti superiori al 20%. Il piatto più ricco in circolazione, o giù di lì. Verso la fine degli anni novanta analisti finanziari e consulenti dalle pagine di riviste come Chemical And Engeneering News (organo dell' American Chemical Society) iniziarono a lanciare un grido d'allarme: la redditività della farmaceutica stava crollando - stava scendendo sotto il 20%! Presto il settore si sarebbe trovato nella pietosa situazione dell'agrochimica, con i suoi fetidi ritorni del 3-5%. E cominciarono a girare parole come "consolidamento", che sarebbe servito a mettere insieme le famosissime "sinergie" che ovviamente avrebbero avuto un enorme peso sulla ricerca.
Ricordo che negli anni 90 Clinton, con un duro lavoro, abrogò il Glass Steagall Act. Abolito quello ogni banca poteva fare la banca d'affari, e perdipiù potendo contare sul serbatoio dei depositi. Dico questo perché sono del parere che il motore delle grandi fusioni/acquisizioni del nuovo millennio siano stati i grandi azionisti, cioè le grandi banche. Il tutto cominciò con una fitta attività di demerging e fusioni principalmente centrata in UK. Il grande conglomerato ICI fu sezionato, la farmaceutica divenne Astra che poi si fuse con gli svedesi di Zeneca. Upjohn si fuse con Pharmacia. Questa prima fase non fu caratterizzata da chissà quali ristrutturazioni. Ma poi il paradigma cambiò. E fu l'acquisizione di Warner Lambert da parte di Pfizer, evento epocale, primo episodio della nuova politica industriale di Pfizer: "compra e licenzia". A stretto giro la fusione tra Glaxo Wellcome e SmithKline and Beecham, che avrebbe generato GSK. E anche qui i tagli si videro, eccome. Molte strutture della ricerca SK&B rimasero fuori, come spinoff o chiuse. Poi... poi il nuovo millennio ha visto Pfizer comprare Pharmacia e poi Wyeth, Merck comprare Schoering Plough e via dicendo. E una cosa è sicura: ogni fusione ha generato fior di profitti per le banche advisor e un taglio nelle strutture di ricerca. Una quantità di siti spariti, per sempre. Chi ci lavorava perlopiù congedato senza troppi convenevoli. Qualcuno stima che dall'inizio del nuovo millennio l'headcount nella ricerca farmaceutica globale sia sceso di qualcosa tipo 100.000 unità. Quindi forse le fusioni che avrebbero generato sinergie sulla ricerca erano una favola propagandistica. E negli ultimi anni abbiamo assistito a un fantastico programma di buyback di azioni da parte delle aziende, coperto contabilmente da... taglio di spese di ricerca. Pfizer quest'anno ha ricomprato sue azioni per cinque miliardi, GSK buy back ripetuti, 2 miliardi nel 2011, quest'anno in cantiere altri 8 miliardi. Merck buyback da 10 miliardi nel 2015. Ovviamente gli azionisti, rientrando del loro investimento, hanno festeggiato. I ricercatori lasciati per strada meno.
Questo è un excursus (a memoria e a braccio) sulla finanziarizzazione dell'industria farmaceutica.
Quali ne sono state le conseguenze su un piano industriale?
Il processo ha favorito l'offshoring e dato un nuovo significato all'outsourcing. Termini che avrete già sentito: offshoring è la delocalizzazione, il ricollocamento di attività produttiva in paesi a basso costo, outsourcing è l'esternalizzazione di funzioni aziendali o servizi.
Negli anni novanta i due fenomeni avevano natura e intensità diversa da quella attuale.
Nell'accezione a cavallo dell'inizio del nuovo millennio l'outsourcing poteva essere guidato dalla necessità di accesso a ulteriori risorse quando le proprie erano completamente impegnate o dall'accesso a tecnologie non internamente disponibili. La breve vita dello spin off di Aereojet, Aerojet Fine Chemicals, per esempio, in parte fu basata sul fatto che fossero tra i pochi al mondo ad utilizzare diazometano su scala produttiva (oltre a essere tossico e a venir prodotto in etere etilico, estremamente infiammabile, il diazometano esplode a guardarlo o giù di lì).
Verso la fine del millennio c'erano una serie di piccole aziende negli USA che vivevano di outsourcing dell'industria farmaceutica nell'appoggio a ricerca e sviluppo: Medichem, Irix, AMRI. Di loro resta solo AMRI, diventata una piccola multinazionale grazie ad una vicenda curiosa su cui magari mi dilungherò in un'altra occasione. Ma col nuovo millennio che avanzava le cose cambiarono.
Nel 2003 una mia ex collega era stata a Londra a una conferenza interna di GSK che parlava di politiche di outsourcing dell'azienda. Mi chiamò per raccontare le conclusioni:"Sai che GSK ha concluso che i partner italiani sono competitivi quanto quelli indiani? Il costo poco più alto è compensato dalla qualità del lavoro e dal maggior rispetto dei tempi di consegna" .
Nell'autunno del 2005 GSK (assieme a quasi tutti gli altri) sganciò i partner europei per rivolgersi ad aziende asiatiche. Per la prima volta servivano 1.3 dollari per cambiare un euro. Più che sufficiente a perdere la competitività certificata due anni prima.
La chiusura di centri ricerche è stato un leit motiv del periodo 2005-2010.
Il razionale è sempre lo stesso: costi eccessivi della ricerca. Ma il grosso dei costi è sempre stato nei trial clinici, non nei centri ricerche. Però le spese dei trial non possono essere ridotte, quindi si taglia dove si può, cioè sui centri ricerche, magari aprendone un a Shangai per compensare (con costi di esercizio cinque volte inferiori).
Nel 2010 un collega raccontò di aver incontrato  a un BioEurope (fiera del settore centrata sulla ricerca)  il vicedirettore delle ricerche di AstraZeneca, che conosceva da tempo. Gli chiese "Come va con il partner indiano?" quello rispose "Malissimo, in cinque anni non hanno cavato un ragno dal buco su nessun progetto" "E cosa intendete fare?" "Continuare così, costano talmente poco...". Sette anni dopo AstraZeneca è ufficialmente alla canna del gas, o giù di lì.
All'incirca nello stesso periodo qualcun altro raccontava che aveva visitato Wu Xi Pharmatech, che nella seconda metà del decennio era diventata la powerhouse cinese  globale dell'outsourcing per i servizi chimici alla ricerca farmaceutica. Chi lo guidava nel tour dell'enorme struttura gli indicava gli edifici dicendo "Questo è il Pfizer building, quello il building GSK...": un edificio dedicato per ogni grande cliente. E oggi sappiamo quanto sia servita questa politica industriale a questi grandi clienti. Ma era una politica estremamente economica.
Non è che i famosi analisti e consulenti e advisor bancari siano estranei a tutto il processo: fino a qualche anno fa c'era qualche consulente che si era specializzato nel reperire partner indiani e cinesi: "Non sapete che in Cina ci sono world class technologists ansiosi di lavorare a prezzi fino a un decimo di quelli dei vostri partner occidentali?". La faccia di bronzo di chi fa promozione commerciale. Nel 2009 una delle più grandi banche di Wall Street aveva distribuito alla propria clientela industriale un dossier che metteva nero su bianco gli immensi benefici della delocalizzazione in Asia.
Intendiamoci, le strutture USA delle multinazionali del farmaco si erano riempite di cinesi e indiani laureatisi in università americane o inglesi, e molti di loro erano poi ritornati a lavorare nel settore in patria. Ma l'ambiente vuol dire molto, moltissimo, per quel che riguarda la produttività della ricerca...
Un collega yankee ebbe a commentare tutte queste vicende con un lapidario "Pay peanuts, get monkeys". Ma "cheap is better, no matter what" continua ad essere il primo comandamento in moltissimi contesti.

mercoledì 13 giugno 2018

SCIENZE, INNOVAZIONE E HYPE

Era un convegno. Non dirò il tema, ma avevo accompagnato un mio amico accademico che, come tanti, all'epoca, aveva messo su una spin-off universitaria. Nel tempo libero lo avevo aiutato a sondare il sito catalitico (poco mappato) di un enzima di una certa importanza a cui lui aveva dedicato svariati anni. Erano venute fuori cose interessanti, una "fluorophenyl pocket" di cui nessuno si era mai accorto. "Articolo?" gli avevo chiesto. "Soldi, basta articoli, altrimenti non ho di che pagare un altro anno a X". X era il biologo che lavorava ai progetti della spin off. La spin off aveva per le mani qualcosa che non era un diagnostico e non era una piattaforma tecnologica, ma era un po' l'uno e l'altro. Ovviamente non riuscì a vendere gran che e la spin off è chiusa da un pezzo (è dura trasformare un accademico italiano in entrepreneur delle life sciences). Comunque, nelle pause tra una sessione e l'altra conobbi un biologo, giovane. Era il socio "scientifico" di una startup che lavorava sui siRNA (Small Interfering RNA, https://en.wikipedia.org/wiki/Small_interfering_RNA). Al bar del centro convegni, dopo il quarto vino bianco, sparò la sua "Voialtri, con le vostre piccole molecole, con gli anticorpi monoclonali e quei tre o quattro peptidi, tra cinque anni sarete obsoleti. Noi silenziamo i geni."
Inutile dire che una decina e più di anni dopo la sua startup è morta (ma non senza lasciargli soldi in tasca, ritengo) e "nel giro" non sta gran che bene parlare di siRNA: miliardi e miliardi bruciati, ottenuto il nulla più liscio che si possa immaginare. Hanno avuto più successo quelli che lavoravano su antisense drugs basate su DNA chimerici, il che è tutto dire.
Gli hype cycle sono come le bolle finanziarie (e le alimentano): alla fine sono state bruciate risorse, ma qualcuno che ci ha guadagnato c'è sempre. Da noi, non da ultimo un qualche Innovation Manager (di solito ingegnere gestionale), o un qualche Tecnologo (gente spesso pagata dal pubblico, di solito per farsi raccontare idiozie di cui il decisore politico ha sentito parlare - per via dell'hype - ma che non ha idea di cosa siano o come funzionano).
Perché piace la startup dell'IT, alla finanza e ai finanziatori? Perché paghi niente (una manciata di migliaia di euro e i due soci ragazzini vanno avanti per mesi) e potenzialmente guadagni molto se tirano fuori la app figa. E' un po' come un gratta e vinci da un euro.
Il sistema del finanziamento dell'innovazione biotech, nel privato e prevalentemente fuori dai confini, funziona in modo assai diverso. Ci sono Venture Capitalist (di fatto fondi specializzati) che cercano il segmento di massimo aumento di valore per una nuova società con un progetto. Ormai il punto di arrivo è sempre meno la quotazione in borsa, e il più delle volte la vendita di un brevetto o dell'intera società ad una grande farmaceutica interessata a sviluppare la tecnologia. I gestori intelligenti di VC sanno che ne andrà bene una ogni dieci o giù di lì. Quindi se la possono giocare, per esempio, entrando con uno o due milioni complessivi su una startup che è nella fase hit to lead (ovvero in quella di ottimizzazione destinata all'ottenimento del candidato clinico) e vendendo tra i 6 e i 10 milioni il candidato clinico (o la società). Oppure possono giocare sull'hype e cercare di far cassa su tecnologie di cui si parla molto, cercando qualcuno che dice di averne una molto più sexy delle altre. E poi rivendendo il pacchetto a caro prezzo a qualche grande con manager sufficientemente scemi, avidi, carrieristi.

Chimica combinatoriale, siRNA, sirtuine, farmaci antisense, Computer Aided Drug Design. Oggi è il momento di Artificial Iintelligence Aided Drug Design e CRISPR: guardate la capitalizzazione al NASDAQ delle società basate su queste tecnologie e che non hanno ancora uno straccio di prodotto pronto per il mercato, e chiedetevi quando la bolla scoppierà (perché scoppierà) se sia stata fatta innovazione o se sia stata solo un'altra speculazione finanziaria.

lunedì 11 giugno 2018

VACCINI, EPARINA, POLITICA

2008: almeno 81 morti (c'è chi dice il doppio) e centinaia di danneggiati a causa di lotti di eparina Baxter. La voce wiki inglese è abbastanza dettagliata, ma, andando a memoria, fu così che il tutto ebbe inizio. L'eparina è un polisaccaride solfatato di largo uso ospedaliero per la prevenzione di emboli e trombi. Baxter si approvvigionava da un produttore cinese che quell'anno, causa carenza di materia prima, tagliò il prodotto con condroitina solfato. La condroitina solfato è usata come integratore alimentare ed è un altro polisaccaride solfatato. Guarda caso, indistinguibile dall'eparina ai saggi previsti dalla farmacopea (distinguibile via HNMR). Nessuno (o quasi) è andato in giro a dire "l'eparina uccide" - "l'eparina cinese uccide" è stata la versione più comune. E tantomeno nessuno si è sognato di dire "L'eparina non ha problemi, i decessi e i danni non sono correlati". La cosa si è risolta in una moltiplicata attenzione di FDA nei confronti dei produttori cinesi di eparina, e
di un aumento del livello di allerta da parte della stessa Baxter (http://www.fiercepharma.com/manufacturing/updated-baxter-recalling-subpotent-heparin).
Veniamo invece al famoso meningitec di Nuron Biotech. 2014: Lotti contaminati da ruggine, in Italia ritirati (al rallentatore). Da una parte citati come prova che i vaccini sono sporchi e dannosi, dall'altra (Butac) GIUSTIFICATI DI FATTO (à solo ruggine) per dire che i vaccini non fanno male. Un abuso di metonimia concettuale folle: *alcuni* lotti di *un singolo vaccino* presi come rappresentativi di tutti i vaccini esistenti, dall'una e dall'altra parte. (I miei dubbi su come AIFA gestì la cosa li ho già espressi). E i lotti di Fluad, sempre del 2014, ritirati da AIFA a seguito di svariate morti? Idem, con l'aggravante dell'atteggiamento da pompieri delle istituzioni. Notevole Ricciardi (ISS) sul Messaggero: "«Tutti i test sono risultati negativi - ha detto il commissario Iss Walter Ricciardi - e non è stata rilevata alcuna difformità»" (http://www.ilmessaggero.it/primopiano/sanitu00e0/fluad_vaccino_antinfluenzale_scagionato_test_istituto_superiore_di_sanit_agrave_negativi-768731.html). Davvero un bel capolavoro: ma vi pare che Novartis avrebbe mandato fuori lotti palesemente non conformi ai test di controllo qualità ? Ovvio che i test siano risultati conformi. E comunque i lotti furono ritirati. L'ideologizzazione e la politicizzazione della faccenda ha fatto deragliare il tutto dai normali binari su cui episodi del genere dovrebbero essere gestiti, anche a livello di comunicazione istituzionale.
Ma soprattutto è stata l'ennesima prova della natura eminentemente poltica delle immunizzazioni (politica sanitaria, ma sempre politica). Storicamente la riprova più solida di questa natura fu negli USA la promulgazione di NCIVIA. E pensando a eventi nostrani più recenti, non tanto al DDL Lorenzin quanto al Piano Nazionale Vaccini, potrebbero essere intepretati in questo senso: una facilitazione ai produttori (che ricordo, sono 4, anche se alla fine la realpolitik ne riguardava principalmente uno) per agevolare il lancio di una nuova politica sanitaria (e su questo piano Roma è arrivata assai prima di Bruxelles) dove i tre cardini sono alto tasso di immunizzazioni, taglio della spesa farmaceutica pubblica, taglio della spesa sanitaria pubblica.

LE SCIENZE, LE FONTI

C'erano una volta un chimico (ingenuo)  e un debunker...

Michelangelo Butac Coltelli: Diffamare alle spalle è sempre sintomo di profondo disagio

Il chimico scettico: Ora il buon michelagelo ci porterà una scansione del suo testo di tossicologia e i link a 10 articoli peer reviewed che parlano dell'ADMET del thimerosal. E lo farà senza nessuna difficoltà, perché lui si mangia a colazione pure Sir James Whyte Black, con due gocce di tabasco

Michelangelo Butac Coltelli: Giusto per informazione per Il chimico scettico, su Butac scrive un medico laureato autore della guida da noi pubblicata Attualmente Vaccini uno studente di medicina nessun ingegnere meccanico. Ma Butac non è scienza ma divulgazione quindi l'unica cosa che conta, come sempre, sono le fonti. Fonti che nei nostri articoli sono sempre linkate e rimandano a testi autorevoli supportati dalla comunità scientifica. Il resto mi perdoni è solo noia e diffamazione...

Il chimico scettico: Uno più qualificato dell'altro. Facci un fischio quando l'ingegnere delle superfici metalliche smette di pontificare su come funziona la scienza. A dire medico si fa presto, se volete confrontarvi con le corbellerie che avete scritto, scorrete pure questa pagina. Con fredda cordialità, CS. (avete perso un'ottima occasione per non postare, se volete fare a chi ha il cv più lungo padroni, immagino ci sia chi sta preparando i popcon)

Michelangelo Butac Coltelli: Niente, le fonti continuano a non essere considerate, mentre la gara al CV più lungo (come in 3a elementare) piace molto, al prossimo giro facciamo anche a chi piscia più lontano? Un abbraccio, perchè ritengo ne abbiate tutti un gran bisogno!

Il chimico scettico: ciccio, iniziamo a chiarire: 1) la laurea che mi sono preso io 25 anni anni fa, te neanche a pianger nudo in ginocchio sui ceci fino al prossimo transito della cometa di Halley 2) Fossi in te protesterei ufficialmente con NIH facendo presente che toxnet è una collezione di robaccia 3) visto che ci siamo, mi allargherei a EINECS e Chemical Abstracts. E pure a Reaxys, perché no. Bimbo, una fonte attendibile forse la riconosceresti se ti cadesse in testa, visto che il Merck Index fa circa cinque chili.

(Sì, lo ammetto, ho sventolato il titolo di studio: ma un annetto fa ero lungi dall'aver dimostrato qualcosina con gli argomenti - mica facile facile, come faccenda, e tuttora i risultati sembrano piuttosto scarsi, su certi fronti)
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C'era stato un qui pro quo sul verbo "diffamare": se ti cito un LD50 tu pensi che sia diffamazione, io invece penso di aver fornito un dato e che se  il tuo collaboratore medico non sa cos'è forse sarebbe meglio per lui  evitare fantasiose dissertazioni tossicologiche (cosa che da allora pare abbia fatto).

C'era stato un equivoco di base sul significato di "fonte", parlando di "testi autorevoli supportati dalla comunità scientifica" io pensavo a questo,  lui pensava a questo.

Una sorta di culture clash, e lo capisco bene solo ora, dopo incredibili pipponi "chi è costui?" (cioè chi sono io).
Era il risultato di un vademecum pedestre, del catechismo degli attivisti della immunization advocacy alla vaccinara: "insegniamo sempre a chi legge di verificare l’autore" (poi magari l'autore verificato e accreditato ti fa propalare l'incredibile balla dei morti da rotavirus in Italia - ma è un mondo difficile...).
Perché verificare l'autore? Perché di fatto l'utente medio della rete che si interessa più o meno attivamente al dibattito non sa distinguere tra me e il nanocontatore per eccellenza sulla base degli argomenti. Perché non ha gli strumenti culturali e concettuali per farlo (e spesso indipendentemente dal titolo di studio, il che è tristissimo). E nemmeno per valutare quello che l'autore cita.
Per questo in passato qualcuno ha assistito a surreali, lunghissime discussioni sulla liceità del mio scrivere qualcosa come questo post senza declinare le mie generalità.
Perché se il vate dice "l'acqua non bolle prima di 100°C", va bene, perché lui è lui. Se pinco, facciamo uno studente del terzo anno di ingegneria chimica, in risposta posta una scansione delle International Critical Data Tables, o il NIST, è cherry picking.
Perché chi legge lui non ha idea di cosa sia ICDT o NIST, ha maturato la coscienza che nella letteratura scientifica c'è tutto e il contrario di tutto, quindi è l'etichetta DOCG che conta, il resto non è niente. O chiamala, di nuovo, divulgazione, questa. Non è divulgazione, è (era?) un sistema arbitrario che decide cosa è affidabile e cosa no costruito per indirizzare gente che non sa che pesci prendere perché non ha gli strumenti per farlo.
Il che dimostra, nei fatti, che ci sono argomenti complessi per i quali si è optato per l'ipse dixit (che è facile) invece che per la spiegazione (che è difficile) - abbassare il livello, far passare il messaggio etc, il che mi ricorda qualcosa sui percosi a minima energia. E se non è stata una scelta politica (e autoritaria) questa...
Tra le altre c'era una ragion politica, in questi vademecum terra terra e in questa vulgata parascientifica: mettere un argine agli autori che hanno fatto dell'antivaccinismo un mestiere (pagato, quindi), agli accademici che hanno preso la stessa strada (tra un articolo ritirato, respinto o ritrattato e l'altro), al Dr. W., al nobel folgorato dal teletrasporto del DNA virale e via dicendo, nanocontatori compresi.  Cosa succede a perseguire certi scopi (dichiarati) con mezzi aberranti? Che gli aventuali risultati potrebbero essere un rafforzato accreditamento in sede pubblica, con la mutata condizione politica, delle starlette dell'antivaccinismo nostrano, che già in passato si erano affacciati in contesto istituzionale nel quadro dei lavori della Commissione Uranio Impoverito.


venerdì 8 giugno 2018

COCHRANE SULLA VACCINAZIONE ANTIMORBILLO (E LE CONSEGUENZE DI UNA META REVIEW)

Premessa

Giusto perché dopo il 4 marzo pare non sia successo niente, che il 2014-2017 sia stato un periodo come tanti altri nella storia della sanità italiana, che ora verrà precipitata in un medioevo oscurantista, prendete nota del nome del primo autore della ben nota metaanalisi Cochrane sulla vaccinazione antimorbillosa. E' lo stesso autore di quell'altro noto articolo sul Sole che parlava di "cura della trasparenza contro la teoria del complotto" (http://www.sanita24.ilsole24ore.com/art/dal-governo/2015-10-27/piano-nazionale-vaccini-cura-trasparenza-contro-teoria-complotto-093236.php?uuid=ACwmW3NB&refresh_ce=1).
La reazione alla lettera fu secca e decisa: «Pronti a iniziative giudiziarie contro gravissime e false affermazioni», e tra i firmatari di spicco, Siquilini, Guerra, Ricciardi, Pani, Villani, Bonanni (http://www.sanita24.ilsole24ore.com/art/dal-governo/2015-10-30/piano-nazionale-vaccini-pronti-iniziative-giudiziarie-contro-gravissime-e-false-affermazioni-095048.php?uuid=ACMS5IQB). La cosa finì nel nulla, ma le persone al vertice del SSN avevano recapitato un messaggio: "chi tocca il piano passa brutti guai".
E in un certo senso qualcosa è successo (http://torino.repubblica.it/cronaca/2017/04/04/news/piemonte_polemica_sui_vaccini_se_ne_va_demicheli_vicedirettore_della_sanita_regionale-162161541/): Demicheli trasloca, motivando con motivi personali.

E veniamo al dunque
 

Due righe dal sito di Cochrane, per chi non sapesse di cosa si sta parlando:

"Chi siamo?
Migliaia di collaboratori, provenienti da più di 130 paesi, lavorano insieme nella Cochrane per produrre informazioni sanitarie affidabili, accessibili, senza sponsorizzazioni commerciali e conflitti di interesse. Molti sono referenti internazionali nei loro settori: medicina, politica sanitaria, metodologia della ricerca, supporto a pazienti e familiari.
Tutti i collaboratori sono affiliati all'organizzazione attraverso gruppi Cochrane: gruppi di revisione relativi a particolari malattie o interventi sanitari, reti tematiche, gruppi interessati alla metodologia delle revisioni sistematiche e centri a cui fa capo una determinata zona geografica.

Perchè lo facciamo?
Oggi il lavoro della Cochrane è ancora più necessario di quanto non fosse 20 anni fa, quando è nata. Più aumenta l’accesso alle prove di efficacia, più aumenta il rischio che queste siano mal interpretate, soprattutto se i contenuti sono complessi, e diminuisce la probabilità che una qualsiasi persona possa ottenere da queste un quadro completo ed equilibrato."

E ora veniamo all'articolo linkato.
La conclusione degli autori: "Il disegno e i report degli aspetti inerenti la sicurezza degli studi sui vaccini MMR, sia pre che postmarketing, sono largamente inadeguati. L'evidenza di eventi avversi conseguenti all'immunizzazione con vaccino MMR non può essere separata dal suo ruolo nel prevenire le malattie a cui è mirato."

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004407.pub3/full

mercoledì 6 giugno 2018

CAOS, REAZIONI OSCILLANTI: BRIGGS-RAUSCHER

In questo post, ostico, apprezzato da pochi e prevalentemente "matematicamente alfabetizzati", quasi di sicuro i più che hanno scorso il testo non hanno afferrato il significato di quelle equazioni e di quel grafico.
Ripeto un passaggio di quel brano di Prigogine:

"Oltre questo valore di B abbiamo un ciclo limite, ovvero ogni punto nello spazio X,Y tende alla stessa traiettoria periodica. Il punto importante è quindi che in contrasto con le reazioni chimiche oscillanti del tipo Lotka-Volterra la frequenza dell'oscillazione è una funzione delle variabili macroscopiche come concentrazioni e temperature. La reazione chimica porta a un comportamento coerente nel tempo, diventa un orologio chimico. In letteratura questa è spesso chiamata biforcazione di Hopf."

Cosa vuol dire che X e Y, che sono due concentrazioni, tendono alla stessa traiettoria periodica? Cos'è un orologio chimico?
La reazione di Briggs-Rauscher è una parente del Brusselatore e un buon modo per far vedere che non si tratta di astrazioni e calcoli. In questo caso l'agitazione garantisce una distribuzione omogenea delle concentrazioni nel volume del liquido, e quindi  non hanno peso i contributi diffusivi, quelli che danno effetti così spettacolari nella reazione di Belousov Zhabotinsky non agitata. Il carburante di questo specifico pendolo chimico è l'acqua ossigenata, consumata quella tutto si ferma - le strutture dissipative non sono eterne, e quando arrivano all'equilibrio, "muoiono".

lunedì 4 giugno 2018

UN NON ANTIVIRALE CONTRO IL RAFFREDDORE?

Meet IMP-1088, fellows: se ne parla come un potenziale farmaco contro il raffreddore, non ha l'aspetto di un antivirale e infatti antivirale non è. Inibisce due proteine umane, NMT1 e NMT2, che il virus usa in uno dei passaggi dell'assemblaggio del virione. Interessante. Ma avete presente il J.Med.Chem. che sto citando ogni tre per due negli ultimi giorni? Un chimico medicinale deve avere "deep care" per la biologia. Le due NMT di mestiere attaccano miristoili ad altre proteine, regolandone la funzione - l'acido miristico è un acido grasso, quindi una proteina con più acidi grassi attaccati sarà più lipofilica e quindi modificherà la sua interazione con altre proteine (e con la membrana cellulare). Pensare a colpire un target dell'ospite per sconfiggere un virus potrebbe pure essere una tattica, per infezioni molto gravi, ma se si parla di raffreddore notere forse che il terreno è scivoloso... perché le due NMT influiscono su una quantità di diverse proteine, principalmente coivolte in processi apoptotici e antiapoptotici, ovvero nel ciclo vita-morte delle cellule. Data la loro natura, dovrebbero avere sopra l'etichetta "Non toccare!" (a meno che tu non stia facendo lavoro molto ma molto di frontiera in oncologia). Da cui i commenti estremamente prudenti, che dicono "aspettiamo il modello animale" (https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/Agent-stops-common-cold-virus/96/i21?utm_source=Twitter&utm_medium=Social&utm_campaign=CEN&hootPostID=8a78f5ab938bf07977e9703b0a487e37)
Chi ha accesso a  Nature Chemistry. doi:10.1038/s41557-018-0039-2  ed "skilled in the art" noterà l'eleganza del lavoro, infatti, ma anche, assieme a tutti gli altri, che ci si è fermati alle prove in vitro su linee cellulari infettate.  Ho come l'impressione che i risultati in vivo non saranno eclatanti... però è un bell'esercizio accademico.


CHI SONO? UNO COME TANTI (O POCHI)

Con una laurea in Chimica Industriale (ordinamento ANTICO, come sottolineava un mio collega più giovane) mi sono ritrovato a lavorare in ...