HIV: LO SVILUPPO DEGLI INIBITORI DI INTEGRASI

Non so se sia più tragico o ridicolo trovare in giro per la rete gente che parla di virus fantasma perché nessuno lo ha mai visto. E pensare che quando iniziavo a lavorare, a metà anni 90, venivano approvati i primi inibitori di proteasi dell'HIV, e di lì a poco Organic Process Research And Development aveva articoli sullo sviluppo di processo produttivo per candidati clinici di quella classe.  Già, isolare e caratterizzare le proteine proprie del virus è stato uno dei processi essenziali nell'approccio farmacologico all'AIDS.

"La storia dello sviluppo delle terapie anti HIV è un buon esempio di sviluppo farmaceutico rapido e di come trasformare una malattia terribile in un'infezione cronica gestibile. Ci sono stati sei fattori principali che hanno portato a terapie anti-HIV efficaci: primo, il riconoscimento precoce dei gravi problemi sanitari posti dall'AIDS; secondo, adeguati prioritarizzazione e finanziamento della ricerca di base da parte dei governi; terzo, elucidazione della genetica e del ciclo vitale di HIV; quarto, identificazione di bersagli farmacologici specifici del virus e sviluppo di saggi per lo screening nella drug discovery; quinto, lo sviluppo di test clinici per la misurazione della carica virale, e quindi per la valutazione dell'efficacia terapeutica; sesto, combinazione di farmaci per sopraffare la resistenza farmacologica innata e acquisita risultante dal fenotipo altamente mutabile del retrovirus."

I primi inibitori di trascrittasi (non particolarmente efficienti e con effetti collaterali rilevanti) trovarono il loro capostipite in AZT. AZT venne individuato dallo screening di vecchi template nucleosidici, ripescando una molecola sintetizzata come potenziale antitumorale negli anni 60. E si capirà per quale motivo questa classe dei primi inibitori di trascrittasi gode di cattiva reputazione: parente strutturale della vecchia classe di chemioterapici detta degli antimetaboliti, e questa è una carattestica che la rende completamente differente dalle altre classi che sono arrivate dopo.
Poi fu il turno degli inibitori di proteasi virale, e fu un gran passo avanti. Ma anche l'ospite del virus, cioè l'uomo, ha il suo set di proteasi, quindi l'effetto off target era insito nel design dei farmaci.
Quindi è stato il turno degli inibitori di integrasi. Leggerete in giro che il primo inibitore di integrasi approvato fu sviluppato da Merck. Non esattamente. Fu sviluppato da IRBM, che era un consorzio tra Merck e Sigma Tau. Il primo inibitore di integrasi fu un'invenzione italianissima, raltegravir.
Perché l'industria farmaceutica non è mai precisamente entusiasta del farmaco "primo della sua classe"? Perché di rado l'originatore ne raccoglie i benefici maggiori. Chi ha aperto la pista di solito viene sorpassato dai competitor, che sulla base del suo lavoro riescono ad ottenere prodotti migliori e più avanzati. E infatti oggi raltegravir perde terreno davanti  a dolutegravir (GSK) e bictegravir (Gilead).
Ah, gli antiretrovirali non sono questo incredibile business, per l'industria farmaceutica. Nessun antiretrovirale, tra quelli di sviluppo più recente, è mai stato un blockbuster. E quelli più vecchi sono tutti generici.

https://www.researchgate.net/profile/Christophe_Marchand/publication/8005002_Integrase_Inhibotors_to_treat_HIVAids/links/0912f50b37dfc3d0f8000000.pdf