GENERICISTI INDIANI, STAMPA INDIANA: C'E' UN PROBLEMA (SAI CHE NOVITA'...)

 

https://www.thehindu.com/business/Industry/explained-why-are-indian-drugmakers-under-the-lens/article67032025.ece

Quando i nodi vengono al pettine anche a casa.  Su questo ritaglio sono inciampato su likedin la scorsa settimana (per datare il testo). E questa è la traduzione:

Da ottobre dell'anno scorso le farmaceutiche indiane sono sotto la lente di ingrandimento internazionale per aver esportato farmaci sospettati di essere contaminati che avrebbero portato alla morte dei bambini.  Recentemente la Nigeria ha lanciato l'allarme riguardo a due farmaci a somministrazione orale. Anche il Camerun ha lanciato l'allarme riguardo uno sciroppo per la tosse che avrebbe ucciso diversi bambini. Sri Lanka ha ritirato dal mercato due farmaci Made in India collegandoli a reazioni avverse in diversi pazienti. Da ultimo il Gambia ha dichiarato che dal primo Luglio sta conducendo rigidi controlli di qualità su tutti i farmaci prima che partano dall'India. 

Subito dopo che il Gambia ha riportato la morte di almeno 70 bambini dovuta a uno sciroppo per la tosse contaminato made in India, nel dicembre dell'anno scorso sono venuti fuori rapporti dall'Uzbekistan di almeno 18 bambini morti dopo aver consumato sciroppo per la tosse contaminato da alti livelli di glicole dietilenico. L'azienda farmaceutica, Marion Biotech, ha avuto la licenza revocata in marzo dall'agenzia nazionale, la Central Drugs Standard Control Organisation (CDSCO) . Ma il Ministero della Saluta e del Welfare Familiare non ha risposto ad alcuna domanda.

Il glicole dietilinico nello sciroppo rimanda a un notorio predente storico, la faccenda dell'Elisir Sulfanilamide (https://en.wikipedia.org/wiki/Elixir_sulfanilamide): era il 1937, lo sciroppo a base di sulfamidici con dentro il glicole dietilenico causò un avvelenenamento di massa e sull'onda del clamore per l'incidente nacque FDA. In breve questa faccenda non ha a che fare con la compliance (o con la non compliance) GMP - Good Manufacturing Practice, le norme di buona fabbricazione che in occidente garantiscono piuttosto bene la sicurezza dei farmaci in commercio. Qua siamo al livello più basso, quello prima della nascita della regolazione farmaceutica.

Del lungo fastidio dei produttori asiatici nei confronti della regolazione farmaceutica occidentale qua sopra si è parlato più di una volta (per esempio qui https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2023/01/i-grandi-classici-il-trinciacarte.html e qui https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2022/11/differenze.html). Ma questa faccenda testimonia un livello di alienità al sistema regolatorio che Europa, USA, Giappone, Canada etc si sono lasciati alle spalle nel secolo scorso e per buone ragioni: il farmaco deve trattare, non uccidere.

Viene da considerare anche un altro aspetto più disturbante: i mercati di destinazione del farmaco. Dopo anni e anni sembra che in certi casi l'attitudine sia quella di certi dirigenti di Ranbaxy al centro di una notoria vicenda:

La cultura aziendale prevedeva che il management dettasse i risultati desiderati e che quelli sottostanti piegassero il processo per raggiungerlo. Ha descritto come Ranbaxy si sia presa le sue maggiori libertà nei mercati in cui la regolamentazione era più debole e il rischio di scoperta era minimo. Ha riconosciuto che non c'erano dati a sostegno di alcune delle domande di autorizzazione di Ranbaxy in quelle regioni e che la direzione lo sapeva, secondo Thakur. 

(https://fortune-com.translate.goog/2013/05/15/dirty-medicine/?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=it&_x_tr_hl=it&_x_tr_pto=sc&_x_tr_hist=true)

Storie ormai vecchie e poco interessanti da noi, ma a quanto pare ancora terribilmente attuali in Africa e nei mercati in cui la regolamentazione è più debole e il rischio di essere scoperti minimo. Eppure io mi ricordo bene di quanti hanno santificato i genericisti indiani (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/05/farmaci-brevetti-hiv-nel-2001-si.html). Ma con medici e farmaci è così: mediamente la categoria ha zero competenze per parlare di produzione e regolazione farmaceutica, ma lo fa, imperterrita.

I GRANDI CLASSICI: IL TRINCIACARTE (GENERICI, FDA)

 

https://www.fiercepharma.com/manufacturing/burn-after-reading-fda-blasts-intas-cascade-failures-after-investigators-find-heaps

 

Scritto più di una volta, qua sopra: il regolatore farmaceutico garantisce la compliance cGMP in primo luogo con le ispezioni. In materia di generici le uscite del medico o dell'accademico che di tanto in tanto viene fuori dicendo "Le analisi sono ok" ( o l'immarcescibile "la molecola è la stessa") dimostrano solo la sua basilare incompetenza (si può essere incompetenti in cattedra, eccome, vedi https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/06/basterebbe-aprire-un-libro-o-no.html ). Probabilmente è bene ripeterlo: un farmaco "buono" è un farmaco prodotto da un sistema conforme alla Good Manufacturing Practice. Un famaco prodotto da un sistema non conforme non è "buono", e non c'è analisi o "ma è efficace in clinica" che tenga.

Qualche mese fa dove lavoro è arrivata l'ispezione. Non è stato un evento drammatico, per niente, e il certificato cGMP è stato velocemente rinnovato. Ma non ovunque le cose vanno in questo modo, specie quando si esce dai confini occidentali. La cosa ha ragioni profonde, culturali e di cultura industriale. Per questo in passato qua sopra si è parlato di differenze (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2022/11/differenze.html). E proprio a causa della mia cultura professionale che se leggo qualcosa del genere lo trovo esilarante:

Nel primo giorno dell'ispezione FDA aveva notato personale Intas del controllo qualità e della produzione distruggere documenti "riguardanti i registri originali e i raw data facendoli a pezzi". Il personale poi li aveva buttati nei cestini del laboratorio controllo qualità e nei rifiuti dei parenterali. 

(e questo è solo l'inizio della storia)

Qualcuno potrebbe pensare che in fondo è solo carta. Ma guarda caso la documentazione del processo produttivo e dei controlli qualità è uno dei cardini del GMP (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2022/07/good-manufacturing-practice-generici-e.html). Forse non inutile specificare che in caso di risultati analitici non conformi il prodotto deve essere rigettato e collocato in area stoccaggio di quarantena, e in caso di risultati analitici aberranti deve essere aperta un'indagine documentata che stabilisca se il risultato è davvero aberrante e le sue cause. Detto ciò potete farvi un'idea di cosa la mancata esecuzione di queste procedure e sacchi dell'immondizia pieni di documenti fatti a pezzi possano significare.

Intendiamoci, questa è una buona notizia: dopo risultati ispettivi come questi l'Import Alert è immediato e la Warning Letter tombale. I prodotti Intas non arriveranno più sul mercato americano. E in teoria anche su quello europeo, perché tra FDA e EMA vige un accordo di mutuo riconoscimento delle ispezioni (https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice/mutual-recognition-agreements-mra). Ma il sistema europeo, con i suoi due livelli centrale e nazionale, è più lento e macchinoso. E al momento le autorizzazioni all'importazione AIFA inerenti prodotti Intas sono ancora al loro posto, come se niente fosse successo.

DIFFERENZE

 

Questo è l'aspetto tipico di un reparto di produzione di principi attivi farmaceutici di sintesi (occidentale). A gestirlo con la massima probabilità ci saranno ingegneri chimici. Ma nel trasferire qua una sintesi non può mancare il chimico di processo, che è la figura con le maggiori informazioni su cosa succede dentro questi reattori. E spesso è stato lui quello che ha effettuato i primi scale up della sintesi, portandola in un kilolab o su un impianto pilota. E non lo ha fatto da solo: senza chi sviluppa e valida metodi analitici non si fa molta strada. Chimica organica, termodinamica, dinamica dei fluidi (e quindi ingegneri chimici), chimica analitica: serve tutto questo. 

Poi c'è chi, siccome è "scienziato", pensa di poter discettare di costi di produzione di principi attivi farmaceutici di sintesi semplicemente perché ha per le mani qualche prezzo bulk indiano o cinese, ma senza avere pratica o adeguata conoscenza della materia. Sul rapporto "complicato", diciamo, tra produttori asiatici e current Good Manufacturing Practice qua sopra negli anni è stato scritto molto. E alcuni produttori non hanno avuto alcun problema ad esprimere il loro punto di vista riguardo al sistema occidentale della regolazione farmaceutica

https://finshots.in/markets/an-overview-of-cipla-and-the-pharma-industry/

"spendiamo milioni di dollari per costruire fabbriche, vogliamo esportare in USA, e FDA arriva, ispeziona e può bloccare le esportazioni in USA di interi impianti" (Cattiva FDA, cattiva).

Qualcosa è stato anche scritto riguardo il difficile rapporto con la disciplina stessa di alcune aziende che spesso sono state portate ad esempio da certe ONG quanto a "reale costo dei farmaci" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/06/indiani-generici-paper-e-risse.html). Il primo contatto di un chimico di processo occidentale con le realtà produttive asiatiche di fascia medio-bassa può essere abbastanza scioccante. "Certi popo' di serpenti!" disse un mio collega, e qualcun altro passando dalle espressioni figurate alla lettera davvero trovò dei cobra nel sistema dell'acqua purificata (Vero JDB?). Personalmente mi ricordo di uno che mi spiegava come aveva ridotto il tempo di isolamento per centrifugazione di un prodotto... applicando il vuoto in uscita alla centrifuga ("Lucky you!" avevo commentato "About speeding the process?" aveva chiesto "About being still alive" avevo risposto).

Tutto questo dovrebbe dare una qualche idea dell'incredibile complessità di questo tema. Ma ho perso il conto delle volte in cui qualcuno ha voluto cancellare tutto questo con un tratto di penna, una direttiva comunitaria (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/10/report-principi-cattivi-leuropa.html), un articolo di giornale o un post su isocial parlando in nome de "La Scienza" (prima o poi qualcuno dovrà darmi il numero di cell de "La Scienza", avrei due o tre cosette da dirgli in privato). 

(I could write all this in a way less polite manner...)

GOOD MANUFACTURING PRACTICE, GENERICI (E CIALTRONERIE SPICCIOLE)

Quelli che leggono questa pagina dai tempi che Berta filava lo hanno letto più volte:

le Good Manufacturing Practice (GMP) sono un'insieme di norme riguardanti come un farmaco viene prodotto e come ne viene determinata la qualità, insieme di norme creato negli anni per garantire la sicurezza dei pazienti.

"Insieme di norme" è generico e piuttosto fumoso, e so per esperienza che un link alle linee guida ICH sarebbe del tutto inutile. Proverò quindi a fare un esempio.

Le persone civili quando lavorano con reattori chimici hanno per le mani una cosa che si chiama batch record (le persone incivili esistono, eccome , ma non parleremo di loro, in questa occasione).

Cos'è un reattore chimico? Uno piccolo lo potete vedere qui:

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../05/il-pilota.html

E uno ancora più piccolo qua:

https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/3212458388973026

Cos'è un batch record? La dettagliata serie di istruzioni necessarie per una produzione e la registrazione di quel che è stato fatto.

Esempio:

1) caricare in R12 350 kg di THF

2) mettere in moto l'agitazione e raffreddare con T camicia -15 °C

3) caricare nel serbatoio di colaggio diisopropilammina, 20 kg, e scaricare nel reattore.

4) lavare la linea e il serbatoio con 25 l di THF, vuotando il lavaggio nel reattore.

etc etc

Questa serie di istruzioni viene tradotta sul batch record in una forma che prevede il feedback dell'operatore.

Per esempio 1) prenderà una forma del genere

Caricare nel reattore R12 THF, 350 kg

Caricati kg....

Numero di lotto ....

Firma operatore.... Data.... ore...

Ora un batch record alla fine è un pezzo di carta (molti pezzi di carta, in realtà), e quel che si scrive su carta può essere sbianchettato, oppure la carta può essere stracciata e ristampata etc etc etc.

Ma se si parla di GMP le cose sono un poco diverse: un batch record è un documento controllato, rivisto da più soggetti (e ormai da anni il suo "atto di nascita" è registrato da un qualche software a sua volta certificato). Sbianchettature e simili invalidano il documento.

C'è una serie di regole da rispettare per garantirne l'integrità da quando viene stampato alla sua archiviazione a fine lavorazione (si parla di Good Documentation Practice, e i cardini della cosa sono riassunti nell'acronimo ALCOA). Gli stessi criteri governano le analisi di controllo di materie prime, processo, prodotto finito.

Un sistema che non garantisce l'integrità della documentazione difficilmente verrà autorizzato a produrre materiale per uso farmaceutico (in occidente).

In breve il farmaco "buono" non viene garantito da "l'analisi", ma da un impianto certificato e ispezionato e dal controllo minuzioso e documentato di tutto il processo da cui origina (e ora pensate a quando l'ispettore FDA arrivava nell'azienda cinese e si accorgeva che, semplicemente, la raccolta dei batch record non esisteva...)

Se si parla di principi attivi generici già negli anni 90 si cominciò male, ripetendo alla nausea "la molecola è la stessa". Il fatto che questo mantra continui oggi è indicativo.

E se qualcuno dall'altezza del suo risicato quarto di nobiltà clinica o accademica ha aggiunto "il farmaco funziona" o "le analisi sono buone" ha semplicemente dimostrato che per lui il GMP è un concetto ignoto (anche se magari dichiara il contrario).

.

Vero è che in Europa è stata concepita per i generici una normativa che scavalca il classico impianto regolatorio, e la cosa va avanti da anni.

Il Certificate of suitability to the European Pharmacopeia (CEP) è un documento che si ottiene con tre analisi e che permette a un principio attivo farmaceutico o a una formulazione di entrare nel mercato europeo. E la compliance GMP? Chi se ne frega.

Ma se il GMP è stato creato a tutela dei pazienti allora...

https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2751439051741631

 

CHI SCOPRE L'ACQUA CALDA, CHI HA LA VISIONE STRATEGICA

 

 

 

Su La Stampa scoprono l'acqua calda- "La Ue dipende per il 90% da molecole e principi attivi per le medicine fabbricati da Pechino. Il lockdown ha bloccato l’export. L’allarme: «Pericoloso lasciare in mano di altri la salute» (https://www.lastampa.it/topnews/primo-piano/2020/08/24/news/la-cina-e-padrona-dei-nostri-farmaci-ora-l-europa-ha-paura-1.39226264)

Ops! Ma che strano, che caso sfortunato.

In realtà è la conseguenza di precise scelte politiche europee che perseguivano la santa missione di abbattere la spesa farmaceutica (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/10/report-principi-cattivi-leuropa.html).

Al di là di tutti i problemi connessi (regolatorii, in primis), con gli scandali che emergono a cadenze regolari (lo scando delle bioequivalenze tarocche di GVK Bio, i composti N-nitroso nei sartani...) questo discorso sui problemi di approvvigionamento di farmaci in tempi di pandemia era venuto fuori fin da marzo, in Occidente.

Allora il lockdown cinese bloccava molte produzioni, e il problema spuntò timidamente  anche in un dibattito televisivo, da noi. Comparso e sparito. In Germania ancora se ne parla, invece, e in Austria hanno iniziato a passare ai fatti. L'unità generici di Novartis, Sandoz e il governo austriaco investiranno circa 150 milioni in cinque anni per potenziare la produzione di antibiotici nel sito di Kundl, in Austria (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/novartis-bolsters-antibiotics-manufacturing-tie-europe-eu150m-austrian-deal).

Il governo austriaco ha investito nell'operazione 50 milioni, che andranno principalmente nello sviluppo di nuove tecnologie per la produzione di principi attivi. La produzione dell'impianto andrà a rifornire tutti i paesi europei. E tutto questo nonostante i costi di produzione e i prezzi stracciati delle penicilline prodotte in Cina, che continua a fornire il 90% della produzione mondiale dei principi attivi antibiotici. .

Ora indovinate chi c'era tra i maggiori produttori di principi attivi antibiotici in Europa, fino a una decina di anni fa?

Ma figuriamoci se lo stato italiano può pensare di prendere iniziative, che ne so, per rilanciare la produzione di carbapenemici nell'ex stabilimento BMS di Sermoneta, ceduto alla holding tedesca Corden Pharma nel 2010 (e che in tempi recenti si dimena tra problemi di gestione dei rifiuti e minacce di ulteriori tagli occupazionali) . Sarebbe pura idiozia. Oppure no?

A questo proposito guardiamo che succede oltreoceano. Trump è un cialtrone, un negazionista, un razzista, un populista, ha provocato una strage da COVID etc...

Mi tocca specificare che non ho alcuna simpatia per Trump (perché altrimenti nei commenti si arriverebbe pure a darmi del suprematista bianco) ma... nessuno degli antiTrump duri e puri ha notato che se l'occidente avrà un vaccino antiCOVID sarà grazie all'amministrazione USA? Perché Warp Speed ha messo sul piatto miliardi, non decine o centinaia di milioni. Parlando dell'opzionatissimo vaccino Oxford-AZ l'amministrazione USA ha contribuito con un finanziamento di circa un miliardo e duecento milioni. Il governo italiano tra aprile e maggio ha nicchiato per una ventina di milioni, poi mai assegnati (li mise invece l'esecrabilissimo Boris Johnson in UK, poco dopo).

La Commissione Europea ha messo 80 milioni nel vaccino mRNA Curevac, il governo della Merkel ha finanziato lo stesso vaccino con 300 milioni (giusto per stabilire le priorità degli stakeholder).

In breve c'è chi ha visione strategica e la persegue attivamente, e l'amministrazione USA è il soggetto più presente, al riguardo, e chi chiacchera a vuoto, con il proprio esercito di commentatori pieni di vento ed altri materiali assai poco nobili.

Il POTUS negazionista e cialtrone con questo ordine esecutivo di un paio di settimane (https://www.whitehouse.gov/presidential-actions/executive-order-ensuring-essential-medicines-medical-countermeasures-critical-inputs-made-united-states/) fa mira al reshoring (cioè alla ricollocazione su suolo americano) della produzione di medicinali e segnatamente di attivi farmaceutici ritenuti strategici.

Da noi le anime belle dei bei discorsi continuano a fare quello che sanno far meglio: ciarlare a vuoto e restare a guardare.

CORONAVIRUS: L'ECONOMIA, I POMPIERI, GLI ALLARMISTI, LA GEOPOLITICA

Il tempo passa, il picco dell'epidemia in Cina ancora non si vede (https://www.nature.com/articles/d41586-020-00361-5?utm_source=Nature+Briefing&utm_campaign=bfd1efd8bc-briefing-dy-20200218&utm_medium=email&utm_term=0_c9dfd39373-bfd1efd8bc-44112225). Guarda caso, le autorità cinesi dicono che il picco è già passato, è stato in gennaio, ma a questo giro non convincono molto, neppure OMS (https://www.nature.com/articles/d41586-020-00361-5)
Il picco potrebbe arrivare domani, potrebbe arrivare a maggio.
E non è la stessa cosa. Ma non tanto dal punto di vista sanitario quanto dal punto di vista economico. Già. E il punto di vista economico è inestricabilmente allacciato a quello geopolitico.
Ho fatto notare che all'incirca i pareri riguardo a COVID-19 si sono focalizzati su due fronti: allarmisti e pompieri (non c'è problema). La cosa HA un risvolto geopolitico: in USA la maggioranza è allarmista (e guarda caso Ilaria Capua è da un po' che è negli USA). Gli allarmisti di solito sono quelli più critici riguardo la gestione cinese dell'epidemia, e la cosa ha avuto sviluppi recenti significativi (https://www.wsj.com/articles/china-expels-three-wall-street-journal-reporters-11582100355?redirect=amp): un articolo razzista, dicono da Pechino, e espellono i corrispondenti del WSJ. Ora se l'Italia negli anni avesse espulso i giornalisti esteri che negli anni hanno prodotto pezzi simili sul nostro paese (dall'economia alle questioni vaccinali) non ci sarebbe più un corrispondente estero all'interno dei nostri confini. Al di là di questo, chi non dice che la Cina ha fatto tutto quel che si doveva al meglio e in tempo è razzista (anche in Italia, spesso).
Se negli USA il clima è mediamente allarmistico in Europa è mediamente pompieristico: qualche giorno fa un ministro tedesco definiva COVID-19 una banale influenza. Il che fa pensare che in Europa mediamente l'interesse sia a minimizzare (e in questo quadro l'atteggiamento italiano con l'interruzione dei voli diretti appare estremista).
Tra i tanti motivi economici di questo atteggiamento c'è la preccupazione nei confronti degli shortage di farmaci da parte delle mutue tedesche (http://www.fpress.it/attualita/coronavirus-e-carenze-farmaci-in-italia-si-tranquillizza-in-germania-crescono-timori/?fbclid=IwAR0eQqJ7XTeQXb3sIXw73mmQFK5o7imdIx9_oV79qLOzvhPJd5nzWsVRluc).
"si bada più al contenimento dei costi che alla stabilità di produzione e forniture", commenta Riccardo Gallina (https://www.facebook.com/groups/3082297638466078/permalink/3390789507616888/), ma io direi che si bada più al contenimento dei costi che alla stabilità delle forniture E alla loro qualità (cioè alla compliance GMP).

IL PRINCIPIO ATTIVO E' LO STESSO!

(stica**i, fallo pure essere diverso...)

Come distinguere qualcuno che non capisce un tubo di farmaceutica, l'abbia studiata o meno?

Quando si parla di generici tira fuori, immancabilmente : "il principio attivo è stesso quindi... " Quindi lui non sa di cosa sta parlando.

Se il punto fosse "stesso principio attivo" la procedura della Abbreviated New Drug Application (ANDA , https://www.fda.gov/drugs/types-applications/abbreviated-new-drug-application-anda) non avrebbe senso. Basterebbe un'analisi o l'oggi famoso (per gli addetti ai lavori) CEP, o COS, Certificate Of Suitability.

E invece così non è - ancora...

L'ANDA è la procedura prevista da FDA per l'approvazione di un farmaco generico. E notate bene. per quanto "abbreviata" e sempre l'application per un "nuovo farmaco". Anche se il principio attivo è lo stesso del farmaco originale già approvato. Come la mettiamo?

L'ANDA (e il suo corrispondente europeo) ha lo scopo di garantire l'equivalenza terapeutica del generico. Il punto cruciale del procedimento sono i trial di bioequivalenza (poi tipo in India i risultati dei trial si taroccano come niente fosse, come dimostra il caso di GVK Bio e come recentemente andato in onda in seconda serata).

Come è coinvolto il principio attivo in tutto ciò?

1) Principi attivi provenienti da processi produttivi diversi hanno un profilo di impurezze diverso (la faccenda dei composti N-nitroso nei sartani è un eclatante esempio recente di questa cosa).

2) Parlando di formulati solidi, forma cristallina e Particle Size DIstribution hanno un gran peso nella velocità di dissoluzione del princpio attivo - e quindi sulla sua bioequivalenza, che è questione di farmacocinetica. Un principio attivo, una unica forma cristallina? Un tubo. Polimorfismo, signori, e alle volte ottenere la specifica forma cristallina desiderata è un lavorone.

3) Sempre riguardo i formulati solidi ci sono tutte le questioni di tecnologia farmaceutica propriamente detta e di eccipienti, che non sono la mia materia.

In considerazione di tutto ciò l'argomento "Il principio attivo è lo stesso" è proprio di chi crede di sapere, ma non sa. E di quelli che cominciano per c e finiscono per i, otto lettere.

GENERICI, ANTIBIOTICI, ANTIBIOTICO RESISTENZA

Ah, i betalattamici... la loro "warhead" è il lattame, cioè un'ammide ciclica. E' un anello a quattro, tensionato. E' questo che lo rende "warhead". Ed è anche quello che rende la loro produzione delicata: il lattame è stabile in una stretta finestra di pH attorno a 7.

Il servizio di Report ha mostrato uno stagno trasformato in una sorta di bioreattore a cielo aperto, in cui confluivano scarichi fognarii e scarichi della produzione di antibiotici. Forse è il caso di spiegare perché già questo, subito, mi ha fatto pensare "Che bestie!".

Nel mondo "normale" (che ormai è diventato quello anormale, o minoritario) I rifiuti acquosi della tua produzione vengono convogliati ad un depuratore. Nel depuratore ci sono batteri che degradano i composti organici contenuti nei reflui.

A questo punto dovrebbe esser chiaro che alimentare a un depuratore reflui contenenti antibiotici non è una mossa particolarmente furba: ammazzi i batteri e addio depurazione.

Fortunamente i beta lattamici come abbiamo detto sono delicatini. Basta quindi aggiustare il pH della soluzione prima di avviarla al depuratore, per esempio, per distruggere la "warhead" e quindi anche l'effetto.

Poi è chiaro che se non depuri, o depuri per finta, come nel caso indiano, vai a finire coi bioreattori a cielo aperto.

C'è un altro aspetto che collega generici e antibiotico resistenza.

Avete presente che quando prescrivono un ciclo di antibiotici i medici raccomandano di non interromperlo?

Questo perché un dosaggio insufficiente per quantità o tempo può lasciare un residuo consistente di popolazione batterica parzialmente esposta all'antibiotico: sono le condizioni in cui possono emergere le resistenze.

E quindi cosa succede quando il dosaggio di un antibiotico in una compressa è nominalmente 250 mg, ma in realtà il contenuto di antibiotico è inferiore a 100 mg?

In primo luogo succede che l'antibiotico sembra non funzionare, come accadde a Dinesh Thakur,che lavorava a Ranbaxy, con suo figlio :"il ragazzo aveva una grave infezione all'orecchio. Un pediatra prescrisse la versione Ranbaxy di amoxiclav, un potente antibiotico. Per tre terribili giorni la febbre a 39°di suo figlio non scese, nonostante il farmaco. Alla fineil pediatra cambiò la prescrizione con il farmaco branded di GlaxoSmithKline. Entro un giorno la febbre sparì." (https://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/ , stiamo parlando di amoxicillina-acido clavulanico, e da noi il farmaco GSK è il noto Augmentin).

In secondo luogo si aumenta la velocità di insorgenza delle antibiotico-resistenze.

I metodi di controllo prescritti dalla farmacopea sono notoriamente inadeguati a garantire la reale potenza di un betalattamico. Per esempio non prevedono l'HNMR, e come mi disse un veterano anni fa "Non puoi avere idea della potenza di un betalattamico senza un NMR". Era vero. Al tempo,avendo a che fare con campioni di ceftazidima (nell'immagine) di provenienza indiana, su 5 tre erano fuori specifiche farmacopea, ma i due conformi alle specifiche avevano un comportamento strano. Un'analisi HNMR rivelò che avevano potenze del 40 e del 50% (invece che del 99%).

Chiaramente le aziende occidentali sono ben consce del problema, e i loro controlli sulle materie prime in molti casi eccedono quelli prescritti dalla farmacopea. Ma nel resto del mondo che succede?

PS: Carbapenemici e altri antibiotici venivano prodotti in Italia per esempio da BMS, che però chiuse il suo stabilimento API una decina di anni fa.

L'IDEOLOGIA SANITARIA E IL DILAGARE DEI GENERICI ASIATICI

In due parole: "Le farmaceutiche lucrano in modo indegno sui farmaci quindi i prezzi dei farmaci devono essere bassi anzi bassissimi".

Ormai che Speranza voglia mettere il suo uomo a capo di AIFA è notizia di qualche giorno. I commenti sono davvero spassosi, dal mio punto di vista. Riassumibili in "Peccato che sia grillino e peccato per un anno di immobilismo nell'agenzia, perché le sue idee sul prezzo dei farmaci erano interessanti".

Un esempio qua: http://bocci.blogautore.repubblica.it/2019/10/25/aifa-il-flop-e-laddio-di-li-bassi/

Ah, sempre su Repubblica si loda l'iniziativa della nuova governance farmaceutica (una roba che a me aveva messo i brividi addosso):

"Un gruppo di personaggu del settore o comunque di tecnici, da Silvio Garattini del Mario Negri all’ex assessore emiliano e tra l’altro ex membro del cda di Aifa Giovanni Bissoni (tra l’altro appartenente all’area di Articolo Uno come il ministro Speranza), avevano scritto un articolato documento che Grillo sottopose a Li Bassi alla fine del 2018 perché iniziasse ad applicarlo. Si parlava di incrementare l’uso di generici e biosimilari, di equivalenza terapeutica (cioè la possibilità di dare lo stesso prezzo di rimborso a farmaci diversi ma ugualmente efficaci per le medesime patologie)"

Garattini non so che abbia in testa quando parla di aumentare la quota generici (forse è rimasto a metà anni 90), gli altri soggetti citati, dato che parlano con un'allarmante disinvoltura di biosimilari, probabilmente delle cose come stanno in realtà se ne strafregano. L'importante è segare spesa farmaceutica, pure se in dieci anni quella pubblica è già stata tagliata del 70%. Il sottinteso è sempre lo stesso: chi vuole un'assistenza sanitaria ottima e veloce, se può, metta mano al portafoglio. Chi vuole i farmaci più sicuri ed efficaci metta mano al portafoglio (già succede). Gli altri si arrangino con quel che rimborsa lo stato.

Altra cosa per cui Li Bassi viene lodato è l'iniziativa presa in OMS sul prezzo dei farmaci. Altra operazione all'insegna della deflazione farmaceutica e iniziativa presa sapendo benissimo che "I prezzi troppo bassi spingono i produttori di alta qualità fuori dal mercato" , come scrivevano (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/05/oms-e-il-giusto-prezzo-dei-farmaci.html).

Accantonato il "grillino" Li Bassi, quanto scommettete che le linee guida della governance farmaceutica rimarranno esattamente le stesse?

GENERICI, CEP E AIFA CHE METTE UNA ALLERTA SU UN CINESE

What's CEP? Sta per Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia, ed è rilasciato da EDQM, l'European Directorate for Quality of Medicines, l'agenzia che cura la Farmacopea Europea.

Nota bene: EDQM non è un'agenzia dell'Unione Europea, ma del Consiglio D'Europa. Uno dei cardini del sistema regolatorio europeo è stato creato da un trattato multilaterale estraneo all'UE.

Un CEP certifica che un principio attivo farmaceutico è conforme a quanto prescritto dalla farmacopea europea al riguardo, quindi che è conforme secondo le analisi prescritte dalla monografia della farmacopea che lo riguarda.. Il suo rilascio può prevedere un'ispezione al sito produttivo oppure no.

Se seguite questa pagina da un po' questa cosa dovrebbe suonarvi un po' strana. In effetti lo è: rispetto al procedimento dell'Abbreviated New Drug Application e alla registrazione del Drug Master File mancano i bio batch, lo studio di bioequivalenza e i dettagli sul processo produttivo (e questo al di là di qualsiasi considerazione sulla cultura regolatoria dell'agenzia).

Quindi un CEP è molto meno stringente di un DMF o di un ASMF (Active Substance Master File, la nuova etichetta per il vecchio EDMF). Infatti non c'è verso che con un CEP tu entri negli USA: FDA vuole il DMF registrato.

Quindi il CEP in Europa è la certificazione buona per il nuovo, ribassatissimo livello dell'asticella. Viene "venduto" come fosse un DMF, ma non lo è. E quando EMA o chi per lei (tipo AIFA) ispeziona, la cosa diventa evidente.

Prendiamo Nexchem Pharmaceuticals: da EDQM risultano tuttora attivi CEP per claritromicina, azitromicina, fenofibrato e glimepiride. Da pharmacompass si può rilevare che è l'unica certificazione posseduta dall'azienda per gli ultimi tre attivi (nessun DMF registrato in USA, EU o Giappone). Quindi per EDQM Nexchem è ok. Arriva a ispezionarla AIFA e dispone l'allerta su TUTTI i prodotti confezionati con attivi dell'azienda. Non solo: cosa mai vista prima dal sottoscritto, dispone la comunicazione di tutti i prodotti i cui attivi siano stati sintetizzati a partire da intermedi Nexchem (https://www.aifa.gov.it/fi/-/verifica-officina-farmaceutica-nexchem-pharmaceutical-co-ltd-cina , grazie a Francesca Pisolo per la segnalazione). Alla faccia dei CEP ancora regolarmente attivi (e forse quando è stato tirato fuori il termine Euro GMP davvero c'era da pensar male).

PS: il post è stato corretto su indicazione di un lettore. Così mi scrive Carlo Samà: "Di queste comunicazioni AIFA ne pubblica ahimè a bizzeffe ma sono solo richieste di informazioni riguardanti le AIC attive sul mercato, tuttavia dopo la comunicazione dei titolari AIC quasi sempre si risolvono senza ulteriori sviluppi (probabilmente l'agenzia moltiplica i controlli su quei prodotti da lì in avanti)."

PPS: Noterete che Nexchem ha un DMF per la claritromicina registrato in Giappone. E' per questo che le ispezioni sono importanti: solo con le ispezioni si verifica che dopo la registrazione del DMF il produttore non faccia il cavolo che gli pare.

https://www.pharmacompass.com/apis-products/nexchem-pharmaceutical-co-ltd

LA GLOBALIZZAZIONE, I GENERICI, IL GMP

Riassumendo: dal 2004 in Europa è stato possibile usare principi attivi farmaceutici (API) provenienti da produttori extraeuropei non autorizzati o ispezionati da EMA ma dalle autorità dei paesi di origine; prima del 2004 non era possibile. Notare bene, la cosa riguarda i produttori extraeuropei: chi in Europa producesse API senza autorizzazione e ispezioni commetterebbe un reato. Non un illecito amministrativo, un reato. E pure se si facesse ispezionare dal ministero della salute cinese per produrre API da vendere in Europa, stessa cosa. Una "leggerissima" asimmetria normativa che favorisce i produttori low cost extraeuropei.

Non è che Cina e India prima del 2004 o del 2000 (ingresso della Cina nel WTO) non esistessero. Non solo esistevano, esportavano anche in occidente. Il punto è cosa esportavano: esportavano intermedi,non principi attivi.
Che significa?
Prendiamo il citalopram, noto antidepressivo.
Il processo del brevetto originale Lundbeck prevede quattro passaggi. Negli ultimi due 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-ftalide viene convertito a 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide e poi alchilato con 3-dimetilamminopropilcloruro a dare citalopram base (che poi può essere convertito nella forma finale del principio attivo, un cloridrato o un bromidrato).
Le linee guida recepite dai regolatori (FDA, EMA) stabiliscono di base l'obbligo di lavorare secondo GMP (Good Manufacturing Practice, Norme di Buona fabbricazione) a partire dalla formazione dell'ultimo legame carbonio carbonio. Nel caso del citalopram significa che tutto quello che viene prima dell'alchilazione di 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide con 3-dimetilamminocloruro può essere fatto fuori GMP.
E quindi, prima del 2004, indiani e cinesi vendevano 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-ftalide (dopo il 2004 hanno cominciato direttamente a vendere citalopram).
Cosa implicava questo? Che i passaggi chiave, quelli per cui era prescritto il GMP, venivano effettuati in strutture occidentali regolarmente autorizzate ed ispezionate, dove cioè GMP non era una sigla vuota ma una minuziosa serie di Procedure Operative Standard (SOP l'acronimo inglese).
Il mancato rispetto delle procedure risultante da un'ispezione provocava l'emissione di una warning letter, che per un'azienda occidentale all'epoca era come il marchio dell'appestato.
Vi ricordo che il GMP e i sistemi regolatorii che lo garantiscono sono stati negli anni individuati come l'unico modo adeguato per garantire sicurezza ed efficacia dei farmaci, cioè per garantire il paziente. Se il GMP non è assicurato dalle ispezioni, il paziente non viene garantito. E questa è la situazione corrente.

REPORT, PRINCIPI CATTIVI, L'EUROPA

La faccenda dei generici made in Chindia è andata in onda in seconda serata (per non scatenare il panico?). Qua http://www.rai.it/programmi/report/inchieste/Principi-cattivi-8b927d3a-cc55-4aa1-877b-8c344ff36e61.html potete vedere il servizio "Principi Cattivi".

Buona prova di Li Bassi: lui è stato messo lì a un solo scopo, tagliare prezzi ai farmaci, e quasi ha fatto intendere che capisse qualcosa di quello di cui si stava parlando.

L'inchiesta, per come è stata montata, è sostanzialmente flawless. Il concetto base, quello che doveva passare, è passato: lavorano come bestie e taroccano le bioequivalenze. As simple as this.

Chi ci risparmia? La spesa pubblica. Chi ci rimette? I pazienti. Confidare nell'effetto placebo e incrociare le dita (e con questi chiari di luna l'omeopatia sembra sempre più una risorsa).

Un tema di questa pagina che finisce in seconda serata è peggio di un tema che finisce in prima serata ma meglio di niente. Comunque "è passato" ( mi pare lo avessi anticipato, che qualcosa sarebbe passato). Ma come è potuto succedere?

La globalizzazione, il neoliberismo, i profitti delle multinazionali senza scrupoli, la lobby delle farmaceutiche malvage...
Acqua.
Stiamo parlando di un settore regolato. Era regolato in modo molto stringente.Ed è stato il legislatore europeo a decidere la deregolazione. Le lobby? Dal 2004 al 2010 l'associazione europea delle aziende farmaceutiche, EFPIA (dove i produttori di API erano ben rappresentati) ha provato a fare la guerra alla direttiva 2004/27/CE, che apriva il mercato europeo a produttori di attivi farmaceutici non  approvati o ispezionati da EMA, ma non c'è stato verso di ottenere nulla. La lobby è stata pure presa in giro, nel 2010 fu annunciata un'inversione di rotta rispetto al 2004, e invece...
invece la direttiva europea del 2011, più restrittiva (!) della precedente, introduceva rispetto a quella del 2004 questa barzelletta: le autorità dei paesi terzi dovevano garantire l'equivalenza dei loro standard rispetto a quelli europei (reazione standard a questo bell'"irrigidimento" fu un "are you fuckin' kidding me?").
La direttiva parla da sola. E' stato un processo intenzionalmente innescato dalla politica europea nel nome del taglio della spesa farmaceutica che, incidentalmente, ha ridotto in fin di vita la chimica farmaceutica non solo in Italia, ma anche nel resto di Europa (le aziende iscritte ad Aschimpharma hanno fatturato complessivamente due miserrimi miliardi di euro, quest'anno, quasi tutti di export).
Avete presente la mission di FDA? Garantire sicurezza e efficacia dei farmaci in commercio (negli USA). Come viene garantito tutto ciò riguardo ai generici? Con l'autorizzazione condizionata delle aziende e le ispezioni (due pilastri dell'attività regolatoria).
"FDA inspected" è una qualifica che ha un valore mondiale.
"Inspected by India Health Authority" è una certificazione che in occidente poteva servire al limite per accenderci il fuoco. Fino al 2004. E la direttiva 2011, di fatto non aggiustava il tiro.
La spesa farmaceutica europea ne ha beneficiato? Non saprei. Quella italiana sì, in una decina d'anni la spesa farmaceutica pubblica è scesa del 70%. Sulla pelle dei pazienti.

UNA COSA SISTEMICA

Torrent Pharma negli USA procede al ritiro volontario di una serie di lotti di Losartan causa livelli fuori scala di N-Nitroso Dietilammina.(NDEA) (https://www.medicalnewstoday.com/articles/326480.php).
Si potrebbe citare l'episodio come esempio di funzionamento del sistema. Il ritiro volontario, segnalato al regolatore (FDA in questo caso) avviene quando ci si accorge di aver immesso sul mercato uno o più lotti di  farmaco fuori specifiche. E' incentivato dal fatto che se il regolatore rileva per primo l'irregolarità poi le sanzioni sono gravi.
La regolazione farmaceutica funziona, quindi. Ma in realtà il suo grado di funzionamento è proporzionale al tasso di ispezioni (e alla loro qualità).
L'attuale qualità dell'azione dei due maggiori regolatori mondiali (FDA e EMA) si è dimostrata completamente inadatta a risolvere la crisi dei sartani. A un anno di distanza il problema è ancora lì NONOSTANTE LE DEROGHE che evidentemente non sono servite ad arginarlo: è stata ammessa una soglia per i composti N-Nitrosi (una resa) e ora gira roba con livelli di impurezza sopra la soglia.
Il metodo usato per distruggere l'ecceso di azide durante il processo produttivo. è questo:

2NaNO₂ + H₂SO₄ → 2HNO₂ + Na₂SO₄

2NaN₃ + 2HNO₂ → 3N₂(g) + 2NO(g) + 2NaOH

Visto che nel passaggio incriminato si lavora in solventi come dimetilformammide e dimetilacetammide tracce di ammina da decomposizione del solvente reagiscono con NO per dare la N-nitrosoammina.
E' un classico problema da chimica di processo, che è stato risolto in passato dal know how di chi produceva questi attivi in occidente. E sarebbe risolvibile, in assenza di know how specifico, dai soliti skilled in the art. Ma gli skilled in the art costano, e ottimizzare il processo per eliminare l'impurezza porterebbe ad un aumento di prezzo dei principi attivi. E questo non va bene. Quindi il problema resta irrisolto e le impurezze N-nitroso restano dove sono. Con il placet dei regolatori.

SANDOZ MOLLA LO ZANTAC - FRENESIA N-NITROSO

Quando ho parlato di nitroimidazoli contro la TBC resistente ho sorvolato su un fatto. I chimici medicinali oggi odiano cordialmente i nitrogruppi, perché non sono stabili al metabolismo, e perché dai metaboliti possono venir fuori gli ormai noti composti N-Nitroso, quelli che hanno provocato la recente "crisi dei sartani". Questa cosa è una faccenda abbastanza recente perché in realtà NO è una molecola che produciamo e usiamo, principalmente per regolare la pressione sanguigna (vasodilatazione) - da cui l'uso medico della nitroglicerina per ipertensione e insufficienze cardiache (nonché un certo uso di isoamilnitrito ad altri fini).

Ma i tempi dei nitrati, quando le nitrazioni erano rilevanti nella chimica farmaceutica, e le esplosioni un rischio molto concreto, sono ormai remoti - con ciò ho sentito una quantità di aneddoti per esempio sulla produzione di isosorbide dinitrato.

Tornando ad oggi, i composti N-nitroso hanno il triplo segnale di pericolo (cancerogeni che EMA non accettava in nessuna concentrazione rilevabile).

E oggi Sandoz (cioè Novartis) scarica lo Zantac, cioè la ranitidina, generica da un pezzo, piuttosto che risolvere il problema delle impurezze N-nitroso sollevato da FDA (anche EMA sta controllando la cosa). Ma non solo: la voce si leva anche dai distributori, che hanno cominciato a fare analisi e rilevano quantità inaccettabili di NDMA in tutti i generici a base di ranitidina (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/valisure-fda-needs-to-recall-zantac-and-all-other-ranitidine-antacids-says-pharmacy). E' ancora la stessa storia dei sartani (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/04/ndea-nel-valsartan-mylan-regolazione.html), l'impurezza deriva dal processo produttivo.

L'intervento regolatorio è il benvenuto, ma, impurezze a parte, il problema è anche proprio della ranitidina in quanto tale. Guardatela in faccia: lo vedete il nitrogruppo? E' lì, metabolicamente instabile, e i suoi metaboliti producono composti N-nitroso (https://academic.oup.com/carcin/article/37/6/625/1744630). Ora, se vi siete beccati una TBC resistente o multiresistente uno o due cicli con un nitroimidazolo saranno senza dubbio i benvenuti. Ma per trattare una gastrite? Rischiare metaboliti cancerogeni per l'acidità di stomaco? Fate voi.

PS. Ve li ricordate quelli che un anno e un paio di mesi fa andavano per i social a dire: "NDMA deriva dalla pulizia degli impianti, vuol dire che i produttori asiatici sono molto puliti, non c'è problema"? Che teneri ...

ARBITRO CORNUTO

Si dice che nel capitalismo del libero mercato lo sport più redditizio sia la cattura del regolatore. Che praticamente è come comprarsi l'arbitro.
L'arbitro per eccellenza è lo Stato, con le sue strutture. L'indipendenza di alcune strutture pubbliche è un concetto facile da una parte e scivoloso dall'altra. Il mito delle authority è purtroppo un mito, perché comunque le authority (che sono arbitri) traggono il loro potere dalla politica, è la politica che le determina.
FDA a lungo ha incarnato lo standard del regolatore farmaceutico indipendente. E stando ai fatti ha storicamente interpretato il ruolo piuttosto bene, perseguendo la sua missione: "garantire efficacia e sicurezza dei farmaci" (chiaramente parliamo dei farmaci immessi sul mercato negli USA, ed è altrettanto ovvio che si tratta di una struttura umana, quindi ben lontana dalla perfezione).
Trump, nel senso di @realdonaldtrump , non ha mai fatto mistero delle sue idee riguardo il prezzo dei farmaci: troppo alto. Notare bene che quando in USA si parla di prezzo dei farmaci di solito non si parlava di quanto l'amministrazione federale spende in farmaci con Medicare, ma oggi sì (https://www.kff.org/infographic/10-essential-facts-about-medicare-and-prescription-drug-spending/). La spesa farmaceutica di Medicare è volata sopra i 100 miliardi di dollari. Da cui l'allarme, che è una fotocopia di quelli OMS, di cui quelli italiani sono ulteriori copie conformi. Ma come vengono spesi quesi 100 miliardi e passa? In costosissime terapie antitumorali di ultima generazione? Neanche per idea. Vengono spesi in generici. Quei generici il cui prezzo è in caduta libera da qualche anno, cosa che ha provocato l'uscita dal mercato americano di una serie di aziende (la divisione generici di Novartis la più importante) e la crisi del piccolo gigante dei generici Teva (https://www.nytimes.com/2017/12/27/business/teva-israel-layoffs.html).
Quindi non si tratta di spesa gonfiata dall'inflazione farmaceutica, si tratta di spesa aumentata NONOSTANTE una feroce deflazione farmaceutica. Il che vuol dire solo una cosa, ovvero che il consumo di farmaci in USA è cresciuto.
Probabilmente il POTUS pensava che chi aveva messo a capo di FDA avrebbe assecondato i suoi orientamenti al riguardo. Scott Gottlieb ha in effetti messo in opera una serie di misure per favorire l'immissione in commercio di generci, ma ha anche fatto il mestiere che ci si aspettava dal vertice dell'agenzia, almeno fino all'anno scorso, in cui FDA ha guidato di fatto l'iniziativa mondiale contro i sartani contaminati da composti N-nitroso (e EMA ha dovuto adeguarsi). Evidentemente agli occhi del POTUS tutto ciò non era abbastanza, o che ne so.
Fatto sta che Gottleb in primavera si è dimesso "per ragoni personali" (https://www.bmj.com/content/364/bmj.l1086), e l'attività ispettiva di FDA è scemata. Con Obama si ispezionava di più e partivano più warning letters (https://www.sciencemag.org/news/2019/07/exclusive-fda-enforcement-actions-plummet-under-trump ).
Allentare l'attenzione del regolatore è un ormai consolidato mezzo per abbassare i prezzi dei generici (perché in questo modo in Chindia si produce allegramente e senza problemi). Ma in questo modo l'"efficacia e sicurezza" dei farmaci in commercio negli USA è garantita molto meno.

FAIR/UNFAIR

Riconsiderate la vicenda Lundbeck/Dr Reddy sull'escitalopram (post di due giorni fa, http://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/06/indiani-generici-paper-e-risse.html), e nell'ottica in cui l'ho raccontata. Da una parte c'era gente che ragionava di cinetiche di formazione e termodinamica di sali diastereoisomerici, dall'altra cialtroni che dicevano di bollire basi forti in acetone. E in quell'occasione i cialtroni hanno vinto. Da un punto di vista tecnico questo era un chiaro indice di quanto la faccenda generici fosse diventata completamente "unfair": l'eccellenza non premiava, quel che premiava era il prezzo più basso anche se frutto di cialtroneria condita con sloppy science..

La questione della proprietà intellettuale fondamentalmente interessa l'industria (e di riflesso chi ci lavora) e basta. Si brevettano processi, si brevettano specifici polimorfi (forme cristalline del solido), si brevettano formulazioni. Tutte azioni tese a ritardare l'ingresso sul mercato del generico equivalente, e quindi a mantenere per quanto possibile il fatturato connesso al prezzo praticato dall'originatore (che è il più alto possibile, ovvero il più alto accettabile per il mercato, e questo è un fatto a cui non si può girare intorno).

Ma se ci pensate bene l'episodio dell'escitalopram metteva in luce un grave problema sistemico: implicava che le dichiarazioni del genericista asiatico sul processo impiegato fossero false. Un caso isolato, non statisticamente significativo? Non direi. Erano già venuti fuori gli orrori sugli antiretrovirali generici Ranbaxy (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/la-sfiducia-sudafricana-sugli.html) e sulle sue bioequivalenze taroccate. Ancora si stava cercando di contare i decessi collegati al caso dell'eparina Baxter (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/vaccini-eparina-politica.html). A dieci anni di distanza è venuto fuori che nessuno dei produttori di sartani (ormai solo asiatici) usava il processo dichiarato in sede di registrazione del DMF. Nessuno. Quindi verrebbe da dire che tutto ciò è completamente, irrimediabilmente unfair (in primis nei confronti dei pazienti).

Eppure in questo quadro per qualcuno il genericista asiatico è il "buono", e ad essere "unfair" sono i prezzi praticati dall'industria farmaceutica occidentale, che impediscono l'accesso alle cure a chi non se le può permettere (visione sposata come mai prima dall'attuale Ministero della Salute). Il problema dei prezzi esiste, che la soluzione "fair" a tale problema sia il genericista asiatico è l'ennesimo esempio di ideologizzazione di un tema sanitario. Se il sistema occidentale di regolazione farmaceutica è nato per garantire efficacia e sicurezza dei farmaci ricorrere a chi sostanzialmente non lo ha mai sottoscritto davvero per garantire accesso alle cure (cioè prezzi stracciati) significa solo una cosa: l'accesso alle cure di cui si parla è un accesso a farmaci meno efficaci e sicuri di quanto non fossero 20 anni fa. O questo è falso, oppure no, non è affatto fair il "fair price". E' assolutamente unfair. Ma l'ideologia non si cura di questi dettagli e permea ONG come Médecins Sans Frontières (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2022209374664606&id=1971621999723344) e altre semisconosciute da noi come I-MAK (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2022535684631975&id=1971621999723344) . Per loro vicende come quella che ha fatto sparire Ranbaxy è come se non fossero mai accadute (ripropongo Dirty Medicine, apparso sei anni fa su Fortune a firma proprio di Katherine Eban, l'autrice di "A bottle full of lies", il libro di cui si sta parlando sempre di più, http://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/).

INDIANI, GENERICI, PAPER E RISSE

E questo è un post tecnico che scivola sul "pure più tecnico", vi avviso. Ed è strettamente tecnico, cioè se la proprietà intellettuale sia buona o cattiva al momento è cosa che non interessa, e se ne volete parlare aspettate domani, quando l'argomento sarà in tema.

Il brevetto sul processo produttivo è uno dei metodi per prolungare la proprietà intellettuale su un attivo farmaceutico,

Uno o più di questi brevetti vengono - o venivano - depositati molto dopo il primo brevetto, che riguarda di solito non lo specifico API ma una famiglia di molecole che lo comprende.

Sì, perché di solito quando viene depositato il primo brevetto ancora non si sa se da quella famiglia di composti uscirà un nuovo farmaco (questo per spiegare quanto il discorso "le farmaceutiche privatizzano conoscenze di pubblico dominio" sia al 99% piuttosto delirante).

Ora pensiamoci nei panni di un genericista indiano una decina di anni fa. Devo presentare l'ANDA (Abbreviated New Drug Application) a FDA e EMA, perché i soldi non li faccio sul mercato interno o su quello dei paesi poveri ma in occidente. Nell'ANDA devo allegare il Drug Master File (DMF) che poi FDA registrerà. Con quale processo produco l'API? Con quello meno costoso, che di solito è coperto da un brevetto ancora non scaduto dell'originatore. Ma non posso dichiararlo a FDA. Non che a FDA importi qualcosa, ma importa all'originatore, che mi può trascinare in tribunale per patent infringement. Allora cosa faccio? Brevetto un processo mio, ed è quello che finirà nel DMF, anche se non è quello con cui produco l'API. Tanto nessuno è mai venuto a fare questioni al riguardo.

E di solito così finisce. Ma può capitare che in preda all'entusiasmo io pubblichi un articolo sul mio processo...

E' quello che successe a Dr Reddy con Escitalopram. L'originatore di escitalopram (e di citalopram) è Lundbeck. Visto che le due molecole (SSRI, antidepressivi) erano i suoi maggiori asset, cioè i suoi unici blockbuster. Lundbeck aveva adottato una strategia di protezione della proprietà intellettuale estensiva ed in larga parte "process chemistry based": aveva brevettato qualsiasi possibile sintesi, ogni possibile processo produttivo. Escitalopram è il risultato di un chiral switch su citalopram, e quindi nel suo caso era stata brevettata ogni possibile risoluzione. Non banale, la risoluzione di citalopram, se alla fine Lunbeck lo produceva su un costosto impianto dedicato via Simulated Moving Bed Chromatography . Quindi alla gente di Lundbeck non potevi andare a insegnare nulla, su quella risoluzione: avevano visto tutto, provato tutto.

A Dr Reddy non avevano considerato la cosa, quando un loro gruppo pubblicò su OPRD la "propria" risoluzione di citalopram (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op060175e ).

Gente di Lundbeck lesse e sgranò gli occhi. "Ma che diavolo scrivono? Questa l'abbiamo provata anni fa e NON funziona" probabilmente fu quello che pensarono. E passarono dal pensiero alla lettera alla redazione, una lettera piena di dati, state of the art process chemistry e tutto il resto, concludendo: "we believe that detailed examination of their alkylation procedures casts doubt on their reproducibility" (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op800101z).

(Inizio parte molto più tecnica)

L'articolo del gruppo Dr Reddy descriveva anche l'alchilazione con cui veniva ottenuto il prodotto da risolvere. Con la massima tranquillità dichiaravano di usare potassio tert-butossido in... acetone. E a caldo (guarda caso, stessa procedura presente nel brevetto Dr Reddy - e da nessuna altra parte).

Ora, se uno che ne sa qualcosa legge questa roba d'istinto pensa "ma che c...!". Quelli di Lundbeck, essendo precisi, avevano proceduto alla verifica sperimentale, osservando "a vigorous/violent reaction. . .with the formation of a quantity of a white solid. (It had) an odor of higher ketones/alkenes, and analysis by NMR indicated that it was a complex mixture of products, with peaks consistent with condensation products of acetone" ("No shit!", aggiungeva un commentatore su un blog).

(fine parte molto più tecnica)

Questa cosa andò a finire in una causa di Lundbeck contro Dr Reddy e altri, negli USA. Una causa per patent infringement che Lundbeck perse. Evidentemente l'azienda aveva eccellenti chimici di processo ma avvocati un po' meno bravi, negli USA,