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martedì 17 aprile 2018

EPATITE C: LO SVILUPPO DEGLI INIBITORI DI NS3/4A (LA COSTRUZIONE DELLA CATTEDRALE)

"Macrociclizzazione.

Esperimenti di risonanza magnetica nucleare avevano indicato che i peptidi di questa serie si distendevano in una configurazione ben definita (P1-P4), e che le catene laterali P3 e P1 stavano in prossimità l'una dell'altra (si parla del complesso legante-proteina, NdCS). Fu ipotizzato che la penalità entropica della complessazione con la proteasi potesse essere ridotta prearrangiandando la conformazione biologicamente attiva. Quindi le catene laterali P3 e P1 vennero connesse, creando un inibitore macrociclico."

E di nuovo notate che ciluprevir fu mollato a causa della sua tossicità in vivo. Ma ha funzionato da proof of concept. L'invenzione dell'inibitore macrociclico avvenne in Boheringer, dove erano partiti dagli inibitori non ciclizzati (sviluppati da Merck e Vertex) .Altri, in altre aziende, partirono dal macrociclo Boheringer, e nel gioco delle lead optimization alla fine, come abbiamo visto, AbbVie ha avuto la meglio con Mavyret.
L'analogia con la costruzione di una cattedrale gotica è abbastanza calzante, solo che qua (come in tante altre storie della chimica medicinale) il progetto finale veniva definito dalle singole intuizioni raggiunte e dai singoli dettagli realizzati in corso d'opera. E come spesso succede, alla fine, non è stata premiata l'intuizione chiave, ma la molecola che meglio si è comportata nell'uomo (cosa assolutamente imprevedebile a priori). Il che dimostra, ancora una volta, che quanti parlano di farmaci "me too", o di "conoscenze di pubblico dominio usate per profitti industriali" non sanno quel che dicono: in questo campo un atomo di carbonio in più, o in meno, nel punto giusto, può fare una differenza immensa.
Gli "skilled in the art" avranno piacere a leggersi la storia dall'inizio alla fine nella review del link.

https://www.diva-portal.org/smash/get/diva2:787019/FULLTEXT01.pdf


Detto ciò, una nota. Il drug development è in generale un campo multisciplinare, dove sono coinvolte chimica, biologia e medicina. Se dei biologi non avessero individuato, purificato e messo su saggi di inibizione di NS3/4A, i chimici non avrebbero avuto un bersaglio, né mezzi per valutare il proprio lavoro, cioè l'attività di quel che veniva sintetizzato. Senza ricercatori clinici non si sarebbe trovato il dosaggio ottimale e quindi il risultato dei trial clinici. Quindi tra i costruttori della cattedrale ci sono anche biologi e medici.

lunedì 16 aprile 2018

BUCARE LE GOMME A HCV

Nonostante qualcuno abbia focalizzato in passato l'attenzione sulla glicoproteina E2, i recenti passi da gigante nel campo della terapia dell'epatite C sono stati fatti con inibitori di NS5B (il famoso sofosbuvir, per esempio), di NS5A (ledipasvir, per esempio, che assieme a sofosbuvir è contenuto in Harvoni), inibitori di NS3/4A (come il glecaprevir, contenuto nel Mavyret di AbbVie, la cui struttura vedete nell'immagine, altro esempio di chimica medicinale estremamente sofisticata).
Gli inibitori di NS3/4A di prima generazione, aciclici, come il boceprevir (Merck) erano stati spazzati via da Sovaldi e Harvoni, nettamente superiori.
Ma il germe della nuova generazione era stato seminato con ciluprevir (Boehringer Ingelheim), il cui sviluppo fu interrotto da problemi di tossicità. Però era stato il primo inibitore macrociclico di NS3/4A: sono seguiti grazoprevir (Merck), paritaprevir (AbbVie), simeprevir (Jansenn), vaniprevir (Merck) voxilaprevir (Gilead). E ovviamente glecaprevir, che in combinazione con pibrentasvir costituisce quel Mavyret di AbbVie che ha ha tolto a Gilead il monopolio tecnologico sull'area terapeutica.
Tutto l'onorevole lavoro svolto su HCV/E2 si è quindi verificato ben lontano dai target su cui si stava costruendo la rivoluzione nel trattamento dell'epatite C. E in questo non c'è niente di strano.
Basta non fare intendere altrimenti o quasi...

CHI SONO? UNO COME TANTI (O POCHI)

Con una laurea in Chimica Industriale (ordinamento ANTICO, come sottolineava un mio collega più giovane) mi sono ritrovato a lavorare in ...