UN PASSO AVANTI (AIDS)

Perché oggi l'Epatite C si cura ma l'AIDS no?

Perché l'HIV, essendo un retrovirus, integra il proprio genoma nel DNA dell'ospite. Con gli antiretrovirali riusciamo ad abbattere (e azzerare) la carica virale in circolo, ma ci sono cellule che rimangono a fare da "serbatoio" del virus.

Da anni si tenta una risoluzione del problema, ma i tentativivi (per esempio con inibitori di HDAC) non hanno avuto esiti significativi, per ora. Il punto non è far fuori un po' di cellule serbatoio, il punto è farle fuori tutte o la maggior parte (lasciando il paziente vivo e in buone condizioni).

In questi due lavori il gruppo di Guido Silvestri dimostra il ruolo di CD4 e prova che con un mimetico SMAC si possono eliminare i CD8 serbatoio a livelli mai visti prima (https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-supported-scientists-reverse-hiv-siv-latency-two-animal-models).

La cosa più interessante per il sottoscritto è il lavoro su CD8.

Cosa è SMAC (altresì noto come DIABLO)? Uno dei tanti regolatori cellulari. L'apoptosi è il processo con cui una cellula si suicida quando "qualcosa non va" (quando c'è un problema nella replicazione del DNA, o quando il proteasoma è inceppato, per esempio). E' un processo regolato da un vasto armamentario di fattori pro apoptotici e antiapoptotici (questi ultimi, magari ci siete arrivati da soli, prevalenti nelle cellule tumorali).

Tra i vari pezzi dell'armamentario di regolazione dell'apoptosi ci sono le proteine della famiglia IAP (Inhibitors of Apoptosis Protein), che l'apoptosi la inibiscono, e SMAC, che inibisce IAP (favorendo quindi l'apoptosi). Quindi un inbitore di IAP (che mimi SMAC) è un oggetto interessante in campo oncologico (https://www.ddw-online.com/therapeutics/p149034-smac-mimetics:-a-new-class-of-targeted-agents-that-activate-apoptotic-cell-death-and-block-pro-survival-signalling-in-cancer-cells.html) e ormai da una decina d'anni ci si lavora sopra.

Ora, seguitemi: per quello che riguarda lo specifico tema non ci interessa che gli SMAC mimetici funzionino o meno come antitumorali targeted nell'uomo. Ci interessa invece il fatto che lo sviluppo sia abbastanza avanzato, che ci siano trial clinici in corso da un po', in breve che questa classe di composti sia abbastanza ben caratterizzata nell'uomo. (https://clincancerres.aacrjournals.org/content/21/22/5030).

Il gruppo di Silvestri ha usato AZD5582, uno SMAC mimetico nato ad AstraZeneca e diventato candidato clinico, e non un tool compound qualsiasi - un attrezzo per la ricerca biologica senza pretese di farmaco sperimentale.

Quindi si va un poco oltre la proof of concept: inibendo IAK si elimina una quantità di CD8 "serbatoio" mai vista prima, e lo si fa con un farmaco sperimentale già qualificato come pronto per i trial clinici da gente del mestiere.

Pare che lo sviluppo clinico di AZD5582 non sia mai iniziato e il prodotto non figura nella pipeline di AZ ma, dato il discreto numero di SMAC mimetici in sviluppo clinico, può essere che in giro (e in sperimentazione clinica) ci siano composti con un profilo anche migliore per l'approccio "shock and kill" . Quindi questo articolo può aprire all'avvio dello svilluppo clinico di SMAC mimetici in campo AIDS.

DUE CENT SUL CORONAVIRUS WUHAN

Immagine Afp

Finora ho sostanzialmente parlato di aspetti tecnici e prospettive di opzioni più o meno prontamente disponibili.

Mi sentirei di fare due considerazioni sulla comunicazine al riguardo.

Un plauso a CDC, che si è prodotta in un perfetto "Non costituisce una minaccia concreta al momento negli USA, ma si trasmette da uomo a uomo e nulla sappiamo di preciso sulla velocità di trasmissione dell'infezione" (quindi massima allerta). In realtà un gruppo di epidemiologi di Hong Kong ha cercato di calcolare R° per 2019-nCoV, e gli viene tra 3,4 e 5, valori piuttosto allarmanti (diffusione veloce almeno quanto un'influenza se non di più https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.23.916395v1).

WHO sta raccattando una mezza figura, mettendo assieme il "non esiste un presente pericolo globale" con "ci fidiamo del governo cinese": dimostrazione che a WHO si fa politica prima che altro, perché tanto per cambiare il governo cinese pare che stia minimizzando la situazione con l'estero e con WHO - mentre le imponenti misure di contenimento messe in opera sarebbero in linea con una realtà ben più grave.

Poi c'è il discorso sugli strumenti a disposizione.

Si parla di tempo necessario per ottenere un vaccino ( "Vaccino pronto in tre mesi!" Repubblica, what else? https://www.repubblica.it/cronaca/2020/01/24/news/virus_vaccino-246553255/).

Si parla del prode biologo strutturista tedesco che avrebbe sviluppato dei farmaci per i coronavirus e si è recato a Wuhan per sperimentare anche se, parole sue, non ha niente di pronto per l'uomo ( su Nature, sigh https://www.nature.com/articles/d41586-020-00190-6).

Ottimo lavoro di strutturistica (https://science.sciencemag.org/content/300/5626/1763), ma sta lavorando sulla proteasi dei coronavirus, e se la review di tre post fa non è carta straccia allo stato dell'arte con gli inibitori di proteasi siamo in alto mare e quindi è in alto mare anche il Dr. Hilgenfeld, pur lavorandoci sopra dal 2002. E' evidentemente entusiasta del proprio lavoro e forse con una radio cinese si è capito male, visto che ora in molti credono che lui stia arrivando a Wuhan con una cura. Hilgenfeld sta provando a metterci una pezza ma forse è troppo tardi. Lui dice: "The number of cases is too small. Pharmaceutical companies are not interested." Evidentemente è convinto di saperla lunga.

Peccato che almeno due aziende farmaceutiche invece abbiano lavorato su RNA virus, e che sviluppando un antivirale per Ebola abbiano ottenuto prodotti che funzionano in vitro anche contro i coronavirus (vedi post di ieri). Remdesivir (Gilead) è attivo su SARS-CoV a concentrazioni submicromolari, attività da cui i composti di Hilgenfeld sono lontanissimi. Ed è già stato testato sull'uomo. Ma resta lontano dai riflettori. Un paio di idee al riguardo le ho.

Avete mai sentito parlare di cidofovir (Gliead), antivirale dimostratosi attivo anche contro HPV? Solo qua sopra, un paio di volte.

Durante la massima estensione dell'epidemia di Ebola in Africa centrale avete mai sentito parlare di antivirali anti ebola? Io no. Di vaccino invece si è straparlato a iosa.

Uno dei due progetti era di BioCryst e NIAID (National Institute for Allergy and Infectious Diseases, un'agenzia di NIH) , e BioCryst ha sempre tenuto un basso profilo mediatico. L'altro, più avanzato, era di Gilead. Neanche 10 secondi di accenno in un tg, o due righe su un quotidiano.

Gilead sta sullo stomaco a tutti quelli giusti. Per via del prezzo di Sofosbuvir, la rivoluzionaria cura per l'epatite C, è cordialmente odiata da assicurazioni sanitarie, ONG, WHO, sistemi sanitari pubblici. Perché certa finanza ritiene il suo modello di business non sostenibile (se CURI i pazienti poi perdi clienti). E poi forse perché è un parvenu: una biotech guidata da un chimico organico (fino all'altro ieri) che ha scalato i vertici della farmaceutica mondiale piazzando ben due farmaci ai vertici della classifica dei blockbuster (prodotti con più di un miliardo di vendite all'anno) e con un modello di business basato sulla ricerca e sviluppo.

Ora, per quanto in sordina, anche in Italia si inizia a parlare dell'antivirale antiebola Gilead che potrebbe funzionare col coronavirus di Wuhan (anche se si è parlato di vaccino). Forse in certi ambienti nonostante tutto la preoccupazione fa prendere in considerazione anche gli antipatici.

Il NIAID in USA forse sta già verificando remdesivir sui casi nel territorio americano (cinque). A dire il vero ho l'impressione che gli USA stiano già passando remdesivir alla Cina (https://www.lantidiplomatico.it/dettnews-le_autorit_cinesi_confermano_il_primo_caso_di_guarigione_dal_nuovo_coronavirus/82_32773/). Del resto quanto ad antivirali l'Europa sdegna peramivir (l'antiinfluenzale salvavita) ma i cinesi lo hanno adottato al volo.

Il rischio esiste, anche se non esiste un pericolo concreto e presente. E le notizie che iniziano a filtrare dalla Cina non sono rassicuranti per quel che riguarda la situazione sul posto

https://www.bbc.com/news/video_and_audio/headlines/51255918/china-coronavirus-road-blocks-and-ghost-towns

CORONAVIRUS: VACCINI CHE NON LO SONO E POTREBBERO SERVIRE, VACCINI CHE NON SERVONO

Ovvero dopo il quadro avvilente sugli sforzi specifici (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/01/antivirali-contro-i-coronavirus-come.html), le notizie incoraggianti.

"Coronavirus. Vaccino contro Ebola di Gilead potrebbe funzionare anche contro il nuovo virus cinese?"

Ti cascano gli occhi su questo titolo, che è di quotidianosanità (http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=80643), e li sgrani immediatamente: da quando Gilead si occupa di vaccini? E di un vaccino antiebola, poi?

Ma leggendo il sottotitolo trovi "remdesivir". Aaaah, allora siamo alle solite, hanno confuso un antivirale con un vaccino.

Mi era sfuggito che Gilead avesse in cantiere un antivirale antiebola. Invece nel 2018, in piena epidemia di Ebola in Congo, l'azienda aveva in sviluppo avanzato remdesivir (che fu usato con successo in un paziente https://en.wikipedia.org/wiki/Remdesivir).

La cosa interessante è che remdesivir ha dimostrato uno spettro relativamente allargato: è attivo anche su RSV, Junin, Lassa e... MERS-CoV.

Cosa è MERS-CoV?

Middle East respiratory syndrome-related coronavirus, un coronavirus responsabile della "SARS da cammello", una sindrome respiratoria piuttosto diffusa in nordafrica. 
Remdesovir è un analogo nucleosidico che segue il modulo ProTide, usato per progettare profarmaci di composti nucleosidici (tecnologia che tra l'altro ha prodotto sofosbuvir, il rivoluzionario anti HepC di Gilead). Nella fattispecie si tratta del frutto della tecnologia ProTide applicata a una classe di composti, analoghi di C-nucleosidi adenina-ribosio 1-ciano sostituiti (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5551389/). La cosa è da inquadrare negli sforzi su antivirali anti RNA virus basati su inibizione di RdRp (RNA polimerasi RNA dipendenti).

Generalmente quando si tratta di anvirali Gilead non toppa, e attualmente sta collaborando con il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (USA) per verificare se remdesivir, che in vitro si era dimostrato efficace contro il coronavirus della SARS (a concentrazioni submicromolari), può essere utile contro il nuovo coronavirus Wuhan.

Remdesavir non è l'unico antivirale in sviluppo contro ebola che ha dimostrato attività contro i coronavirus: c'è anche galdesavir, sviluppato da BioCryst su finanziamento e e iniziativa sempre di NIAID. BioCryst non è nuova a operazioni del genere, visto che che con finanziamenti federali USA (alcune centinaia di milioni) produsse peramivir IV, che ricordo al momento è l'unico inibitore di neuraminidasi ad essersi guadagnato sul campo la qualifica di "antiinfluenzale salvavita". Ma a questo giro il fatto che NIAID abbia puntato sulla molecola Gilead fa pensare che remdesavir abbia migliori chances. Incrociamo le dita.

Quel che invece non si capisce come possa essere utile contro il coronavirus cinese è il vaccino antiinfluenzale.

Questa cosa è passata sulla RAI, è stata ripresa da Ilaria Capua su Il Foglio e non si capisce da cosa venga fuori, a meno che non si tratti di questo: se vi fate il vaccino antiinfluenzale avrete meno probabilità di prendere l'influenza e quindi meno probabilità di ingrossare le fila dei casi sospetti destinati alla verifica del coronavirus Wuhan. Quando si dice la serietà... (https://www.lifehacker.com.au/2020/01/if-youre-worried-about-coronavirus-get-your-flu-shot/)

ANTIVIRALI CONTRO I CORONAVIRUS, COME SIAMO MESSI? MALE, MOLTO MALE

Lo stato dell'arte della ricerca su antivirali contro i coronavirus è avvilente.

Ho come l'impressione che la maggior parte delle strutture nell'articolo venga da ricerca accademica, perché è un po' difficile che al di fuori di quell'ambito qualcuno possa prendere sul serio inibitori di un enzima con ki dell'ordine di micromoli, decine di micromoli o centinaia di micromoli. Sarebbero in buona parte scartati anche come hit, punto di partenza su cui lavorare.

Fondamentalmente sono stati individuati inibitori di proteasi, inibitori di elicasi e entry inhibitors.

Quanto individuato finora delle ultime due categorie di base è da lasciar pardere. E per quel che riguarda la prima ci sono problemi abbastanza seri: siti altamente reattivi, composti metabolicamente labili (trifluometilchetoni, esteri di N-idrossiammine), complessi di zinco che a un primo sguardo dicono pessima farmacocinetica.

C'è un unico inibitore di proteasi che potrebbe avere un futuro, C.

Quel che risulta abbastanza chiaro è che sul tema non sono stati profusi sforzi significativi ( e parlo di risorse, fondi, soldi).

Due possibili direzioni dell'azione.

 

La prima la strada di WHO, dei consorzi pubblico-privati tipo quello per la TBC, delle ONG etc: e tra una ventina d'anni, forse, avremo qualcosa che più o meno funziona, magari malino, ma meglio che niente.

 

La seconda strada: che il pubblico metta soldi veri come hanno fatto gli USA con peramivir: e con fast track e tutto il resto magari in cinque anni verrà fuori qualcosa di decente.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4195804/#!po=27.0833

L'ITALIA E IL CONTINENTE VISTI DA OLTREMANICA (PHARMA)

Dicevano che le farmaceutiche globali erano in fuga dal Regno Unito, dicevano, per via del Brexit, dicevano. Apri la mail e trovi questo:

Roche è globale e svizzera. Che motivi avrà mai per assumere in UK? Autolesionismo?

Una decina di anni fa in UK per il chimico farmaceutico e la ricerca e sviluppo nel campo le cose non andavano bene. L'ultima fase della mostruosa ristrutturazione della farmaceutica mondiale aveva colpito, duramente quanto in Italia: Pfizer aveva di fatto smantellato il suo sito di Sandwich (https://www.bbc.com/news/uk-england-12338458), GSK aveva ristrutturato, meno che in USA e nel continente, ma comunque in modo pesante (e non è che abbia smesso http://www.pharmafile.com/news/518984/gsk-cut-almost-200-jobs-uk-site). L'onda d'urto dela fusione Pfizer-Wyeth si era fatta sentire come ovunque.
La crisi aveva coinvolto tutta la chimica britannica in senso esteso: alcune università (anche grandi) avevano chiuso i corsi di laurea in chimica. L'indotto della farmaceutica e della ricerca era stato scosso da fusioni, vendite e tutta questa serie di cose. Si sarebbe detta una faccenda definitiva.

Dieci anni più tardi il paesaggio è completamente cambiato. Diverse piccole CRO (Contract Research Organization) sono cresciute e al momento si stanno ancora espandendo. E anche alcune grandi pharma assumono. Un'inversione di tendenza significativa sia qualitativamente che quantitavamente.
Per dire, per la prima volta il biennale Nordic Process Chemistry Forum non si terrà in paese nordico, ma a Belfast.
Certo, il paesaggio è molto diverso da quello di 20 anni fa.
" A metà anni 90 c'è stata gente con due banchi piastrellati che ha avuto contratti con Merck, e si sono fatti d'oro". Così un responsabile di impianto pilota poco sopra i 30 se ne uscì in una conversazine col sottoscritto, all'inizio del secolo. La situazione sembrava ottima, proiettata in avanti. Mi ritrovavo in un ambiente dove tra i quadri tecnici più o meno alti e pure tra i dirigenti (per tacere degli associati alla direzione) la fascia d'età 30-40 era ben rappresentata. Le dirigenze erano comunque appannaggio prevalente di 50-60enni. Il ricambio generazionale c'era stato ed era andato tutto sommato piuttosto bene. I budget erano piuttosto adeguati, anche se non favolosi come nel decennio precedente. I soldi continuavano a girare, e girando producevano l'attività che mandava avanti le pipeline della ricerca e sviluppo. Il motore della deflazione però iniziò ad andare ai massimi regimi con l'ingresso della Cina nel WTO (2001) e l'ascesa dei grandi sweatshop cinesi (WuXi AppTec il più noto). Una stagione di grandi risparmi e scarsissimi risultati. Comunque per dare un'idea quantitativa del settore una delle più grandi CRO globali in circolazione, l'americana Aptuit (quella che si era comprata l'ex centro ricerche GSK di Verona), è passata ai tedeschi di Evotec per 300 milioni di euro nel 2017. Come riferimento possiamo prendere Rottapharm-Madaus (farmaceutica italiana con ramo tedesco, con un fatturato che era arrivato a due miliardi di euro): in crisi, passò di mano per circa un miliardo.


Gli stipendi nello CRO britanniche sono abbastanza bassi (ma più alti di quelli italiani di 20 anni fa nel settore) e il turnover è abbastanza alto. Però è un paesaggio vitale, mentre nel continente l'atmosfera è cimiteriale. Un indicatore è costituito dagli annunci su Linkedin: le posizioni aperte sul continente sono una frazione di quelle aperte in UK - il continente "compensa" con stipendi lordi più alti, la tassazione è più alta ma in alcuni limitati casi sono più alti anche gli stipendi netti.
Altro piccolo ma rilevante particolare: da noi le risorse umane e le agenzie di reclutamento sono sempre state impegnate nella ricerca dell'unicorno, il mitico neolaureato 25enne con 5 anni di esperienza industriale (e all'incirca la filosofia continua ad essere quella), mentre la crisi ha espulso dal settore una quantità di soggetti di anzianità lavorativa medio-alta. Questi soggetti di lunga esperienza di fatto sono quelli sulle cui gambe cammina il know how industriale. Puoi aver scritto tutto, avere manuali operativi di processo, manuali per la ricerca e quanto altro: ma per passare il "mestiere" la carta non basta, servono gli uomini. Se gli uomini non ci sono puoi assistere al triste spettacolo di laboratori riempiti di giovani in gamba che passano più della metà del proprio tempo a reinventare la ruota (attività non particolarmente produttiva).
Ora, mentre in Italia il chimico senior, in quanto costoso, diventa un soggetto inutile, più o meno come un rocket scientist in USA alla fine del programma Apollo, oltremanica è un asset da acquisire, a cui può essere offerto un salario fino al 50% superiore alla media (28.000 GBP attualmente il salario medio di un chimico in UK). Forse qualcuno si è accorto del "buco" nella formazione e nell'istruzione superiore in campo chimico e dei suoi effetti, e sta cercando di porre rimedio. E per la prima volta nella mia vita ho sentito parlare di coaching come una delle caratteristiche correlate a una posizione industriale. Uguale uguale da noi, giusto?
(Accostare queste rilevazioni sul campo alla narrativa su un'UK decaduta, imbruttita e imbarbarita che sono andate per la maggiore sulla nostra stampa è piuttosto divertente).

Questo processo di rilancio industriale è iniziato all'incirca cinque anni fa ed è accelerato negli ultimi tre anni (strafregandosene del Brexit, a quanto pare).
Gli inglesi nel campo sono più avanti di quanto noi lo siamo mai stati?
No.
Da quel che ho ricavato in un carosello di contatti e lunghe telefonate non direi affatto. Anzi, mi è sembrato di ritrovare il settore italiano di 15 anni fa, né più né meno.
E allora?
Un po' difficile trarre conclusioni da un mese di esplorazione. Quindi quel che segue sono congetture.
In primo luogo la presenza sul territorio di gangli vitali delle grandi farmaceutiche globali (beh, almeno due hanno ancora la testa in UK). Questa è una delle precondizioni per l'esistenza o lo sviluppo di un ecosistema industriale evoluto nel settore. Ed è quello che è venuto a mancare in Italia: sì, ok, la fusione Pfizer-Wyeth è stata un'apocalisse contro cui poco si poteva fare. Ma se alcune grandi realtà si sono allontanate dalla penisola il motivo è solo uno: la riduzione della spesa farmaceutica pubblica italiana.
Poi c'è il fattore liguistico. Vero che nel settore ovunque si parla inglese (beh, quasi), ma esiste ancora un pregiudizio diffuso sulla madre lingua in contesti USA, quando si parla di CRO, e per quanto su Nature si dica e si predichi che la Cina ha scavalcato gli yankee nella ricerca se volete guardare al motore principale della R&D farmaceutica mondiale dovete tuttora guardare al di là dell'Atlantico.
Un altro dettaglio non da poco probabilmente riguarda il settore finanziario: tra i motori del declino della chimica farmaceutica e del Pharma R&D in Italia c'è stato il credit crunch, e banche che volevano rientrare. Essendo fuori dell'area euro UK ha gestito a modo suo la crisi del 2008, ha nazionalizzato banche etc etc. fatto sta che negli ultimi anni io di stretta creditizia britannica non ho sentito parlare.
L'Italia, vista da oltremanica, offre un spettacolo triste. Perché un settore R&D pharma vitale da noi pare non possa più esistere, mentre in UK è rinato e sembra stia crescendo, almeno per ora. E rispetto al resto del continente è già tanto.

(Ovviamente il mio è un punto di vista parziale e industriale, lo so che nella City l'outlook non è positivo - https://www.reuters.com/article/us-britain-eu-banks-factbox/factbox-impact-on-banks-from-britains-vote-to-leave-the-eu-idUSKBN1O31F9 - ma, moccolone, abbiate pazienza, che la ruota karmica giri ogni tanto sarebbe fisiologico, non è che possa andare sempre bene o comunque meglio solo a chi lavora nelle banche e nella finanza, categoria che qualche "piccola" responsabilità nel declino del mio mondo ce l'avrebbe pure https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/dinamiche-della-farmaceutica.html)

PHOTOSHOP METATASTICO

Bob Weinberg @MIT is God of #cancerresearch. He once tested the faith of @CellCellPress by sending a fake correction to replace fake figures. @Cell_Onion sacrificed research ethics to him and passed the test. Amen. https://t.co/c6ZPwE69EP

— Leonid Schneider (@schneiderleonid) January 20, 2020

Non sono precisamente novità. Forse qualcuno si ricorda questa storia:

https://www.nature.com/news/biotech-giant-publishes-failures-to-confirm-high-profile-science-1.19269

 In breve, l'industria fa ricerca anche a partire da quel che viene pubblicato nel campo. Ma poiché nel giro la foglia è stata mangiata da tempo, quando si incappa in un articolo interessante e con interessanti risvolti applicativi la prima cosa che si fa è  controllare che quel che è descritto nell'articolo funzioni. Altrimenti si rischia di stanziare budget che non sono esattamente spiccioli (nel preclinico qualche milione va via) correndo dietro alle farfalle.
La cosa succede non solo con la biologia, ma anche con la chimica, e da anni: ho perso il conto delle sintesi mirabolanti e dei nuovi incredibili ed economici processi produttivi che sono finiti su articoli e brevetti. Con la roba inverosimile non ci ho mai perso tempo (sì, viene pubblicata anche roba inverosmile, e non su riviste predatorie o di bassissima fascia). Quella che ti fa perdere tempo davvero è la roba veromile.
Ad Amgen non avevano perso tempo (e denaro) andando dietro a cose inverosmili: le ricerche rivelatesi irriproducibili erano state pubblicate da autori ad alto H-Index su riviste ad alto impact factor.
Per questo spesso e sempre più spesso capita che l'industria faccia da sé. E non solo per quel che riguarda la crescente mole di informazioni strutturali su proteine e recettori e su SAR destinata rimanere know how privato (https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2018/10/05/knowing-the-structure), ma anche per quel che riguarda la biologia (ricordo che Keytruda è una cosa nata e cresciuta nell'industria da un progetto industriale dalla A alla Z, e costituisce all'incirca la metà della cosiddetta "rivoluzione immunooncologica").
E se la patologia metastatica e maligna delle immagini photoshoppate nei paper continuerà il suo corso letale, gli avanzamenti nelle terapie oncologiche e non solo saranno sempre più proprietà privata ab initio.

PERCHE' UN VACCINO ANTICOLESTEROLO NON SALVERA' NESSUNO (IN PRIMO LUOGO PERCHE' NON E' UN VACCINO)

"Provocare una risposta immunitaria contro una proteina endogena... cosa mai potrà andare storto?"

Questo il commento di un collega, al tempo. Sì, perché il vaccino anticolesterolo non è roba nuova, è in giro da un po'.

E se riemerge ora (mentre niente o quasi si sa della fase II che era in corso in Italia tre anni fa) non è che nel frattempo le cose siano cambiate. Il vaccino dell'epoca, che era un vaccino vero e propio, non era anticolesterolo ma anti PCSK9, Inibire PCSK9 abbassa la concentrazione di LDL, il cosiddetto "colesterolo cattivo".

E' da qualche anno che si lavora su PCSK9, con anticorpi. approvati qualche anno fai, e il quadro fu abbastanza deludente: aggiungere anti-PCSK9 a un regime di statine non diminuiva significativamente il rischio cardiaco. Qualcosa c'era, ma molto poco. Sulla base di quei risultati l'interesse per un vaccino anti PCSK9 crollò rapidamente (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2004533139765563&id=1971621999723344).

Strada facendo è venuto fuori che trattamenti anti.PCSK9 possono essere di benificio a chi non può o non può più prendere statine (https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11936-017-0556-0). Ed è in questo quadro che va visto inclisaran, che non è un vaccino, ma un farmaco antisense basato su siRNA: cioè uno small interfering RNA che silenzia il gene che produce PCSK9. Non se ne sa molto, ma ci sono dubbi sulla sicurezza (tossicità epatica https://www.fiercebiotech.com/biotech/medicines-company-s-pcsk9-drug-hits-phase-3-efficacy-goals).

Ma c'è un problema di fondo, ed è il classico elefante nella stanza. LDL e rischio cardiaco potrebbero non essere correlati. E' quello che è venuto fuori dai trial su inibitori di CEPT (anche qua, inibisci CEPT, abbassi LDL e alzi HDL, il cosiddetto "colesterolo buono"). Ci sono stati casi eclatanti, bersaglio colpito, LDL abbassato, HDL innalzato, rischio cardiaco invariato (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2010191622533048&id=1971621999723344). Forse quota 80 LDL è un'altro dogma che sta sopravvivendo alle evidenze che si accumulano

https://www.unionesarda.it/articolo/salute/2020/01/15/gran-bretagna-via-ai-vaccini-contro-il-colesterolo-salveremo-30mi-69-975778.html

ESITAZIONE

Qua sopra abbastanza spesso si è parlato di libri scientifici. Perlopiù si è trattato di saggistica, e non di divulgazione in senso stretto. Prigogine, Hofstadter, Penrose usano il tema per elaborare un discorso SU scienza e matematica, più che renderlo digeribile al grande pubblico - poi magari il grande pubblico in un modo o nell'altro apprezza comunque, visto che i titoli sono diventati persistenti, continuamente ristampati ("La fine delle certezze", "Goedel, Escher, Bach", "La mente nuova dell'imperatore").
Se si parla di divulgazione in materia di fisica, il mio titolo preferito è "Passaggi curvi" di Lisa Randall. Un unicum, nel senso che dal mio punto di vista, a differenza dei suoi altri lavori, le è venuto incredibilmente bene. La Randall fece un'operazione abbastanza penrosiana: partendo dal suo lavoro sulle "brane" (che forse finirà nel dimenticatoio della fisica teorica), costruì un libro che capitolo dopo capitolo forniva il percorso che concettualmente portava a quella teoria (cioè quello della fisica moderna), tra l'altro impegnandosi a farlo senza neanche mezza equazione.
Secondo qualche mio conoscente anche senza equazioni è un libro difficile (nella loro scala "La mente nuova dell'imperatore" è astruso, "La fine delle certezze" è impossibile).
"Sette lezioni di fisica" di Rovelli è un best seller ed è terra terra. Nel senso che quando la prole alle prese con le scienze delle superiori mi chiese se un atomo riflette la luce quel che scrive Rovelli non forniva una risposta.
Però il discorso generale, il modo di raccontarla, quadra bene, e la sua cifra emerge particolarmente in alcuni passaggi tipo questo: "Il genio esita".
PS: Rovelli è uno di quelli a cui i giornaloni che lo intervistavano chiedevano di vaccini, due anni fa. Ne è uscito meglio di altri, ma avallando le premesse di chi intervistava: "fisici o medici sempre Scienza è". A me personalmente questa storia "fisici, chimici, biologi, tua scienza, mia scienza, una faza una raza" infastidisce da morire.

ALZHEIMER NON TRATTABILE? COLPA DELL'IDEOLOGIA AMILOIDE

Chiunque o quasi nel ramo, anche se non ha a che fare con il sistema nervoso centrale (CNS), ha seguito le vicende dei vari anticorpi antibetaamiloidi etc. Riduci le placche ma non hai effetto terapeutico: se colpisci il bersaglio e non serve a niente allora è il bersaglio sbagliato, oppure colpire quel bersaglio non basta.

Questo articolo getta luce sui motivi per cui nonostante i brucianti insuccessi si sia andati avanti. Io pensavo a inerzia, invece è qualcosa di diverso: ideologia.

L'ipotesi amiloide si è trasformata negli anni in una fede, un dogma, assorbendo tutti i fondi disponibili e non lasciando che briciole a ipotesi parallele e alternative. Non si tratta semplicemente di group thinking: le ipotesi alternative sono state attivamente osteggiate e marginalizzate, perché la dottrina amiloide era (ed è) un dogma inscalfibile, impermeabile a fallimenti costati miliardi.

https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarted-progress-toward-cure/

"Il cervello è difficile, spiegano pazientemente i ricercatori che si occupano di Alzheimer - più difficile del cuore, anche più difficile del cancro. Anche se questo può essere vero, è sempre più evidente che c'è un'altro motivo, più inquietante, per questa tragica mancanza di progressi: i ricercatori più influenti sull'Alzheimer hanno creduto così dogmaticamente ad una teoria che hanno sistematicamente ostacolato approcci alternativi. Diversi scienziati hanno descritto coloro che controllano l'agenda dell'Alzheimer come "una congrega". "

IL MICROBIOTA E IL CERVELLO

Un tempo si parlava di "flora intestinale", oggi si parla molto (e molto spesso a sproposito) di microbiota.

L'argomento è di una complessità assurda, a causa dell'ampissima variabilità del microbiota nel tempo e da individuo a individuo. Cercare di stabilire correlazioni è un lavoro improbo e ad alto rischio di aleatorietà.

In particolare con più frequenza da alcuni anni appaiono lavori a tema di relazioni tra microbiota e patologie del sistema nervoso centrale.

I pathway proposti per queste interazioni sono i seguenti.

1. Il microbiota interagisce con le le cellule del sistema immunitario nell'intestino, facendo loro produrre citochine che passano dal flusso sanguigno al cervello

2. Il microbiota interagisce nell'intestino con le cellule enteroendocrine che producono piccole molecole e peptidi neuroattivi. Queste molecole interagiscono con il nervo vago che manda segnali al cervello

3. Il microbiota nell'intestino produce neurotrasmettitori e metaboliti come il butirrato. Questi arrivano fino al cervello, alcuni passando la barriera ematoencefalica, altri modificando il comportamento della barriera stessa.

(Front. Integr. Neurosci. 2013, DOI:10.3389/fnint.2013.00070)

Nel febbraio 2019 uno studio su un campione decisamente significativo di soggetti (un migliaio) ha correlato sindromi depressive con la ridotta popolazione di due specie batteriche ( (Nat. Microbiol. 2019, DOI: 10.1038/s41564-018-0337-x))

L'articolo di C&EN merita un'attenta lettura. Siamo ancora agli inizi di un'area di lavoro incredibilmente complessa, ma chissà che proprio da qua non finiscano per uscire alcune risposte a tutte le domande che ormai i più si fanno sulle patologie neurodegenerative...

https://cen.acs.org/content/cen/articles/97/i14/gut-might-modify-mind.html

LA MADRE DI TUTTE LE BOLLE

Un'analisi abbastanza interessante che fa della politica italiana degli ultimi anni un case study in tema di "epistemologie pubbliche".

Le epistemologie pubbliche sono alla radice del discorso pubblico, "strategicamente costruite e dispiegate in un contesto conflittuale per influenzare gli altri e condurli verso una certa decisione" (e di decisione politica si parla).

Se si è familiari con certi aspetti del "dibattito" si capirà che si sta parlando di postverità fondative di bolle.

L'autore delinea la polarizzazione del discorso pubblico in due opposte narrative: la "science aversion narrative" e la "science perversion narrative", evitando considerazioni di valore.

La "science aversion narrative" è quella di "vota la scienza, scegli il PD", della denuncia ossessiva del montante peso dell'antiscienza e della pseudoscienza, quella che ritira fuori il caso Stamina ogni tre per due etc etc - avete capito perfettamente di quel che si parla.

Secondo la "science perversion narrative" invece "Il problema non è il fatto che la scienza sia ignorata o che non gli si dia fiducia, ma il fatto che la conoscenza scientifica è stata usata in Italia e altrove per promuovere interessi particolari e ha rimpiazzato la volontà popolare nel determinare le decisioni da prendere".

La definizione è forzata in quanto viene inclusa nel campo scientifico l'economia, ed in particolare l'economia politica - non che sia forzato l'inserimento della disciplina, ma se quallcosa è apparso eminentemente politico negli ultimi anni, è stato il discorso sull'economia. E appare anche alquanto strumentale nei suoi sviluppi. Ma se ci si limita alla "percezione pubblica" può anche andare bene.

L'autore individua come le due figure di riferimento di questi due campi Roberto Burioni per la "science aversion narrative" e Alberto Bagnai per la "science perversion narrative" (scelta nella migliore delle ipotesi molto curiosa).

Secondo questi metri, se da qualche parte mi devo collocare, ovviamente mi colloco nella "science perversion narrative" (è stato Bagnai a coniare il termine "lascienza" e questo già sarebbe motivo sufficiente).

Ma occorrerebbe prendere atto della natura piattamente strumentale delle epistemologie pubbliche, dei limiti delle bolle, e del fatto che la contrapposizione scienza (lascienza)-antiscienza è il problema e non la soluzione (e questo qua sopra è stato scritto fin dall'inizio).

E uno dei maggiori aspetti del problema è che la "science aversion narrative", che è mainstream, colloca forzosamente nel campo opposto ogni voce non omogenea al suo pacchetto ideologico, provando a squalificarla e colpirla, di solito con mezzi proporzionali all'importanza del pericolo percepito. E a questo proposito parafraso:

Il genio che ci ha regalato la grande minaccia no-vax ha anche compiuto un'altra operazione perversa e deleteria: quella di creare un recinto al cui interno vengono ricondotte, per assoggettarle a un biasimo acritico e preconcetto, una quantità di fattispecie che col dibattito sulle politiche sanitarie, e, per altri versi, col dibattito scientifico, nulla hanno a che fare.

L'analisi quindi evitando giudizi di valore nei fatti ne produce uno, per omissione.

Per il resto, per ricordarlo a chi allora non girava da queste parti, io mi spenderei per l'"area razionale", al di fuori delle due bolle, che non ambisce a metterne su una terza (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2327790820773125&id=1971621999723344, tra l'altro uno degli episodi più divertenti del 2019).

https://link.springer.com/article/10.1007/s10767-019-09346-3

AFFINITA'-DIVERGENZE TRA IL COMPAGNO SILVESTRI E NOI

(... che la maggiore età l'abbiamo raggiunta da un pezzo)
Il titolo scherzoso è per bilanciare un post lungo, molto lungo.
Che in realtà parla di cose molto serie.
Voglio riportare in evidenza questo commento di Guido Silvestri:

"Questa pagina rimane sempre interessante (a mio avviso), soprattutto quando si affrontano temi come quelli dei generici o di altri aspetti della farmacologia e chimica farmaceutica che sono tanto importanti quanto sconosciuti. Poi e' chiaro che il 2020 e' molto diverso dal 2017, in cui i vaccini divennero terreno di tre battaglie (non solo una, ahime'). La prima, quella piu' ovvia, tra i dati della letteratura scientifica seria e le puttanate della "nanologi inc.", da cui una fetta della popolazione si era fatta ammaliare. La seconda, anch'essa molto chiara e del tutto politica, tra chi voleva prender voti ergendosi a paladino della scienza (Renzi, PD, +Europa) e chi voleva prenderli flirtando con i deliri complottisti (M5S in primis ma anche lega) -- tutta gente a cui, beninteso, della scienza fregava un tubo. La terza e' tra Roberto Burioni, che ha (vogliamo rendergli questo merito?) gridato che i ciarlatani erano nudi, e Dio sa quanto fosse ora passata di farlo, e tutti quelli a cui l'improvviso successo di Burioni ha dato fastidio... e qui si parla di una schiera eterogenea che comprende wannabe divulgatori semi-falliti, professori di filosofia della scienza che sanno a memoria Popper e Dewey ma non hanno mai fatto un esperimento in vita loro, e colleghi semplicemente gelosi della sua fama mediatica. Credo che io e lei ci siamo capiti perche' ci siamo schierati allo stesso modo non solo nella prima battaglia (ovviamente), ma anche nella seconda (distinguendo tra essere pro-obbligo ed essere pro-vaccini e "smascherando" l'aspetto truffaldino della diatriba). Nella terza battaglia, la piu' inutile, francamente, io sto a fianco di un caro e vecchio amico di cui conosco l'onesta', la sincerita' e le buone intenzioni, mentre lei sembra infastidito (e posso capirlo) da alcune imprecisioni di Roberto e dallo zelo arrembante di alcuni suoi seguaci -- mentre a me infastidiscono l'ipocrisia e l'invidia di quelli che lo attaccano solo per avere piu' spazio mediatico per se' stessi. Ora siamo nel 2020, e la prima battaglia sembra quasi finita ora che la seconda si e' dissolta nella "pace" del governo giallorosso. Quanto alla terza, direi che potrebbe finire con il recente articolo su Science (e la vittoria di Roberto ai punti). Tutto questo per dire che se questa pagina cala di ascolti potrebbe essere semplicemente perche' le cronache del 2020 sono molto diverse da quelle del 2017... e non perche' qualcuno stia provando a ucciderla. Di nuovo tanti auguri, per tutto, sperando un giorno di poter fare due chiacchiere di persona, magari sui due lavori del mio lab che stanno per uscire su Nature... :) "

Egregio professore, comincio con le affinità: riguardano le considerazioni sull'obbligo vaccinale, l'analisi sulla politicizzazione della questione vaccinale nel periodo 2016-2018, l'inqualificabile cialtroneria di chi ha sventolato in giro cose che mi rifuto di chiamare analisi dicendo che avevano a che vedere con i vaccini.
Detto questo c'è una questione di metodo.
Al 90% per cento è stata fuffa contro fuffa. Non era tempo per la serietà, ma per l'azione efficace sul terreno dei media? Non chiamatela scienza.
Con le nanoconte la vaccine advocacy è stata colpita sotto la cintura, perché non c'erano le competenze per una risposta efficace. Al massimo c'era Orac.Il voler dar forza a risposte goffe dicendo "E' Scienza! E il resto puttanate" se per qualcuno è stato liberatorio, per il resto ha reso un cattivo servizio alla reputazione delle scienze, non ha influito sugli esitanti (lo dicono i dati eurobarometro) non ha scalfito la fede dei tre gatti che perorano la causa dei nanocontatori eroici scienziati patrimonio dell'umanità (che dalla mia esperienza rifiutano anche le evidenze più evidenti).
Stessa cosa per quel che riguarda l'immunità di gregge. C'erano esempi illustri, a cui ispirarsi, e invece niente: pressappochismo sciatto e roba storta spacciata per Scienza e travasata direttamente nei testi elaborati dai decisori politici (e lei ne sa qualcosa, di queste dinamiche, visto che si è speso ottenendo la rimozione dell'antimeningococco B dalla lista dell'obbligo pediatrico).
E qua siamo già nel campo "Burioni fenomeno mediatico". Il fenomeno è innegabile. Capisco che la comunità medica italiana lo abbia considerato un asset. Dichiaratamente è stato considerato un asset da una parte politica, con questo dimostrandosi completamente interno alla politicizzazione del fenomeno. Il consuntivo per quel che riguarda il valore dell'asset politico è stato già stilato, e non ha fruttato gran che. Sarebbe ora che anche la comunità medica tirasse due somme, e non tanto sul suo valore "di bandiera" quanto sul suo reale effetto nei rapporti tra comunità medica e resto della cittadinanza. Poi per quel che mi riguarda è stato uno dei grandi costruttori dello scientismo pop ("La Scienza dice... e poi laqualunque pirreviued capita male e detta peggio per appoggiare posizioni ideologiche).
Dei più attivi seguaci dell'uomo taccio, perché già ho detto al riguardo (tutto il male possibile).
Ecco, sui filosofi e sui divulgatori non sono d'accordo.
Anche se di limitata comprensione della pratica scientifica, l'umanesimo va ascoltato perché le scienze sono fenomeni umani. La terza battaglia è stata una battaglia culturale, e per me le battaglie culturali non sono mai inutili.

L'OVVIO, L'IDEOLOGIA

https://www.corriere.it/salute/18_maggio_02/italiani-mix-genetico-tranne-sardi-eab18cda-4e32-11e8-98a3-3b5657755c11.shtml

E' talmente ovvio e risaputo che non esiste una "etnia italiana" che mi stupisce che ci sia qualcuno che si metta a lavorare su questa cosa.

Ma "etnia" ha a che vedere con DNA, "popolo" ha che vedere con una cultura ( cultura intesa in senso antropologico alla Levi Strauss, per intenderci).

Per cui questa è non-cultura e ideologia:

"Gli Italiani? Non esistono. «Si tratta solo di un’aggregazione di tipo geografico. Abbiamo identità genetiche differenti, legate a storie e provenienze diverse e non solo a quelle» spiega Davide Pettener, antropologo del Dipartimento di Scienze Biologiche, Geologiche e Ambientali dell’Università di Bologna"

Meno biologia e più umanesimo avrebbero forse evitato il gioco sfacciatamente ideologico con i piani di significato: basta aggiungere "genetica" a "identità" ed ecco che ci troviamo nell'aberrazione.

Non l'ho mai amato particolarmente, ma me lo ricordo, dai tempi del liceo:

Italia mia, benché ’l parlar sia indarno

a le piaghe mortali

che nel bel corpo tuo sì spesse veggio,

piacemi almen che’ miei sospir’ sian quali

spera ’l Tevero et l’Arno,

e ’l Po, dove doglioso et grave or seggio.

L'autore forse aveva in mente "Le genti del bel paese là dove 'l sì suona", che predata il testo citato. Ora Petrarca nulla sapeva di genetica, ma sarebbe bizzarro leggere questi versi pensando che in questo testo l'autore si riferisca ad una "aggregazione di tipo geografico" , e anche le parole dantesche implicano più di un' "aggregazione geografica". C'è il fattore linguistico, che è cruciale.

Quindi esiste una cultura italiana ed esiste una letteratura italiana scritta in italiano da italiani per un pubblico che parla e legge italiano (cioè, prevalentemente, italiani).

E' chiaro che queste inqualificabili forzature vengono fuori guarda caso in un periodo di eventi elettorali e turbolenza politica. Due anni fa il nemico erano i grillini ignoranti terrapiattisti antivaccinisti che credevano alle scie chimiche. Ora il nemico è il "fascioleghismo sovranista". Se la cosa si protrae nel tempo finiremo per leggere titoli come "Il Risorgimento: un inutile spreco" e "L'unità italiana: un'invenzione fascista" (magari dagli stessi che 20 anni fa deprecavano giustamente le pulsioni secessioniste della Lega).

GIVING BOYLE A BAD NAME SINCE 2017?

Ovviamente non credo (mentre invece ritengo che altri abbiano fatto molto per la cattiva reputazione delle scienze negli ultimi tempi).

La cosa degna di nota è che a tre anni dall'inizio di questa pagina ci sia gente che mal digerisce l'accostamento di parole "chimico scettico". Eppure è lì, all'inizio della chimica moderna, nel titolo dell'opera più nota di Robert Boyle.

Boyle era membro della Royal Society, il cui motto "Nullius in verba" era preso da Orazio: "nullius addictus iurare in verba magistri", "Nessuno è tenuto a giurare sulle parole del (proprio) maestro". Cioè la preminenza del dato sperimentale sugli ipse dixit.

Perché "chimico scettico" dopo due anni continua a non andare giù?

Perché chi lamenta l'altrui ignoranza il più delle volte è capra come quelli a cui va addosso. As simple as this.

Il 2017 è stato un anno ammorbato dal principio di autorità arbitrariamente attribuito (o meno), e a chi aveva occhi per vedere chi più ci giocava, sul principio di autorità, con i dati ci si nettava *asserendo allo stesso tempo che quello era metodo scientifico*. Una cosa rivoltante,

"E' fatto a fin di bene", dicevano, "Perché laggente è ignorante e stupida, e altrimenti non capisce" pensavano, molto probabilmente.

Ora non crediate che qua quando si postano formule o equazioni differenziali lo si faccia pensando che tutti capiranno. Si sa che quelli che capiranno bene sono una minoranza. Ma almeno gli altri avranno orecchiato cosa c'è dietro, alle scienze. Quella roba lì, difficile, quasi incomprensibile.

Questo serve, perché altrimenti può capitare di leggere un libro di Hawking e andare in giro dicendo "so la meccanica quantistica", per fare un esempio.

E' all'incirca quel che è successo nel 2017, quando in molti si sono buttati a discettare di immunità di gregge senza sapersi rigirare tra quella roba lì, quella difficile, da cui l'immunità di gregge viene fuori, diffondendone versioni sgangherate e grottesche.

Mettete assieme cose del genere, fatte piovere dal cielo dicendo "E' Scienza!" e il più totale disprezzo per i dati e otterrete un buon quadro di molto di quello che per un paio di anni è stato spacciato per "divulgazione scientifica" (e poi nei sondaggi la fiducia in questo o quello cala e neanche ci si chiede perché).

In ragione di tutto ciò la pagina continuerà ad andare avanti nel 2020 (finché lo consentono, almeno). Perché dell'ispirazione di Boyle c'è ancora bisogno, e forse ce n'è più bisogno che mai.

(dal 12 dicembre 2019 facebook impedisce qualsiasi post, commento o condivisione contenente link diretti al blog collegato a questa pagina, e i commenti post e condivisioni contenenti quei link sono stati cancellati da tutta fb. Alla richiesta di chiarimenti ad oggi nessuna risposta.)

L' "ANTIALZHEIMER" DELLA FONDAZIONE MONTALCINI - L'ARTICOLO

Ecco l'articolo in questione. Un bel lavoro, interessante. Alla base cosa c'è? scFvA13-KDEL. Cos'è? Un anticorpo intracellulare anti oligomeri beta-amiloidi , che nello specifico topo transgenico riattiva la neurogenesi bloccata.

Primo: gli anticorpi intracellulari hanno un problema, cioè non sappiamo come farli arrivare dentro le cellule (se non farli esprimere alle cellule, cosa che nell'uomo è alquanto chimerica, in più sensi del termine)

Secondo: un oggetto con effetti proliferativi va manovrato con cautela; sai com'è, hai visto mai che qualcosa che stimola la neurogenesi finisca per provocare tumori - e quanto a tumori del cervello siamo abbastanza in braghe di tela.

Poi c'è il discorso Alzheimer, e qui le cose sono molto incerte (sarebbe strano se fosse altrimenti). Nell'uomo la diminuita neurogenesi adulta è solo parzialmente collegata all'Alzheimer. E non si capisce ancora quando è collegata se è una causa o un effetto della patologia, e quanto sia collegabile alla presenza di beta amiloidi.

Indipendentemente da quel che succede nell'uomo, si dimostra che in un topo transgenico il collegamento c'è, etc etc.

La fondazione con un comunicato del 26 novembre ha aggiustato il tiro, precisando che si tratta di risultati preclinici e quindi molto lontani da una cura per l'Alzheimer o altro.

Che oligomeri Aβ intracellulari siano un target per l'alzheimer è possibile. Che l'anticorpo intracellulare A13 sia una possibile cura è assolutamente improbabile. E in ogni caso il curriculum dell'ipotesi amiloide è sempre lì, con una imponente serie di fallimenti clinici.

https://www.nature.com/articles/s41418-019-0409-3?fbclid=IwAR2UuBX_0HfvxZtJ1j6MtuKUxhrqazXm12LvBOYcjrDKcb34N6150mVfgNg