UN PASSO AVANTI (AIDS)

Perché oggi l'Epatite C si cura ma l'AIDS no?

Perché l'HIV, essendo un retrovirus, integra il proprio genoma nel DNA dell'ospite. Con gli antiretrovirali riusciamo ad abbattere (e azzerare) la carica virale in circolo, ma ci sono cellule che rimangono a fare da "serbatoio" del virus.

Da anni si tenta una risoluzione del problema, ma i tentativivi (per esempio con inibitori di HDAC) non hanno avuto esiti significativi, per ora. Il punto non è far fuori un po' di cellule serbatoio, il punto è farle fuori tutte o la maggior parte (lasciando il paziente vivo e in buone condizioni).

In questi due lavori il gruppo di Guido Silvestri dimostra il ruolo di CD4 e prova che con un mimetico SMAC si possono eliminare i CD8 serbatoio a livelli mai visti prima (https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-supported-scientists-reverse-hiv-siv-latency-two-animal-models).

La cosa più interessante per il sottoscritto è il lavoro su CD8.

Cosa è SMAC (altresì noto come DIABLO)? Uno dei tanti regolatori cellulari. L'apoptosi è il processo con cui una cellula si suicida quando "qualcosa non va" (quando c'è un problema nella replicazione del DNA, o quando il proteasoma è inceppato, per esempio). E' un processo regolato da un vasto armamentario di fattori pro apoptotici e antiapoptotici (questi ultimi, magari ci siete arrivati da soli, prevalenti nelle cellule tumorali).

Tra i vari pezzi dell'armamentario di regolazione dell'apoptosi ci sono le proteine della famiglia IAP (Inhibitors of Apoptosis Protein), che l'apoptosi la inibiscono, e SMAC, che inibisce IAP (favorendo quindi l'apoptosi). Quindi un inbitore di IAP (che mimi SMAC) è un oggetto interessante in campo oncologico (https://www.ddw-online.com/therapeutics/p149034-smac-mimetics:-a-new-class-of-targeted-agents-that-activate-apoptotic-cell-death-and-block-pro-survival-signalling-in-cancer-cells.html) e ormai da una decina d'anni ci si lavora sopra.

Ora, seguitemi: per quello che riguarda lo specifico tema non ci interessa che gli SMAC mimetici funzionino o meno come antitumorali targeted nell'uomo. Ci interessa invece il fatto che lo sviluppo sia abbastanza avanzato, che ci siano trial clinici in corso da un po', in breve che questa classe di composti sia abbastanza ben caratterizzata nell'uomo. (https://clincancerres.aacrjournals.org/content/21/22/5030).

Il gruppo di Silvestri ha usato AZD5582, uno SMAC mimetico nato ad AstraZeneca e diventato candidato clinico, e non un tool compound qualsiasi - un attrezzo per la ricerca biologica senza pretese di farmaco sperimentale.

Quindi si va un poco oltre la proof of concept: inibendo IAK si elimina una quantità di CD8 "serbatoio" mai vista prima, e lo si fa con un farmaco sperimentale già qualificato come pronto per i trial clinici da gente del mestiere.

Pare che lo sviluppo clinico di AZD5582 non sia mai iniziato e il prodotto non figura nella pipeline di AZ ma, dato il discreto numero di SMAC mimetici in sviluppo clinico, può essere che in giro (e in sperimentazione clinica) ci siano composti con un profilo anche migliore per l'approccio "shock and kill" . Quindi questo articolo può aprire all'avvio dello svilluppo clinico di SMAC mimetici in campo AIDS.