PAXLOVID

 

Era l'8 di aprile 2021 quando Pfizer svelava la struttura di quello che ora è l'ingrediente principale di Paxlovid (PF-07321332 - ritonavir). Il candidato clinico veniva fuori rimpiazzando velocemente un altro farmaco sperimentale, somministrato per via endovenosa (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2988056391413228 - l'altro farmaco sperimentale ora ha anche un nome, lufotrevir https://en.wikipedia.org/wiki/Lufotrelvir).
Se non ve ne ricordate, beh, non è colpa vostra. Probabilmente non leggete Chemical & Engeneering News, o Fiercepharma, e non conoscevate questa pagina. E nell'aprile scorso "quelli bravi" erano impegnati in... altro (1)
Quando pochi irrilevanti idioti parlavano dei farmaci antivirali come un asset strategico nella gestione della pandemia (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/04/httpswww.html) "quelli bravi" facevano finta di niente o sghignazzavano (quanto sghignazzano oggi i colleghi a cui racconto di qualcuno che andava dicendo che un'endovena va a finire nel fegato, aggiungendo "Eventually!").
Erano ancora i tempi in cui un'autorizzazione d'emergenza negli USA non faceva notizia, e se qualcuno postava dati pubblicati da uno sviluppatore di farmaci le smorfie si sprecavano (la fonte, il conflitto di interessi, etc etc).
Oggi, in assenza di articoli pirreviued e di autorizzazioni o approvazioni, sulla base degli annunci del produttori le pagine dei giornali si sono riempite prima di molnupiravir e poi di Plaxovid. E poi silenzio di tomba, anche se di Paxlovid EMA ha cominciato la rolling review e molnupiravir  è stato approvato in UK . Come cambiano le cose (per rimanere le stesse)!

Comunque vediamo di mettere assieme il riassuntino facile. PF-07321332 è un inibitore della proteasi 3CL di SARS-COV-2. Come RdRp, che provvede alla duplicazione del genoma virale, anche certe proteasi sono attrezzi indispensabili della replicazione virale, e se inibisci 3CL blocchi la replicazione di SARS-COV-2.
Semplice no?
Non proprio.
Il mestiere di 3CL è tagliare via pezzetti a una proteina (la poliproteina virale, nello specifico). E lo fa utilizzando in primo luogo il suo sito attivo. Pensate al sito attivo come ad una serratura: un inibitore di 3CL è come una chiave che prima riesce ad entrare nella serratura e poi la blocca (ed è nello stesso modo che funzionano tanti altri farmaci che hanno altri bersagli).
Con gli inibitori di proteasi virali abbiamo una lunga familiarità, a partire da metà anni 90, quando i primi inibitori di proteasi di HIV cambiarono sensibilmente la storia del trattamento dei sieropositivi. Più recentemente gli inibitori di proteasi di HCV hanno avuto un ruolo di primo piano nel rendere l'epatite C curabile. Perché non si poteva curare con gli inibitori di proteasi di HIV? Sempre inibitori di proteasi sono, no?
Non proprio. Virus diversi, proteasi diverse, "serrature" diverse. E questa è una faccenda nota a quelli del mestiere (quelli che costruiscono chiavi, per intenderci) ma molto meno a chi le chiavi le usa: per questo nella primavera del 2020 sono stati somministrati fiumi di lopinavir (inibitore proteasi HIV) ai malati COVID gravi, to no effect. Non c'è da stupirsi, il Foye's per molti è un oggetto sconosciuto (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../il-foyes-e-i...).
Nel 2020 2 o 3 inibitori di proteasi di SARS-COV-2 sono arrivati sulle prime pagine dei giornali, ma per gli skilled in the art si trattava di vicoli ciechi (non si riusciva in nessun modo ad arrivare ad una attività ottimale. In breve 3CL non sembrava un bersaglio facile. Quindi Pfizer che sulla scorta di ottimi dati clinici fa domanda per una EUA a FDA ha avuto fortuna?
Sì e no. Ha potuto riciclare materiale che aveva in casa dai tempi di SARS 2003 (e non c'è niente di strano https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../covid-19...). Fortunatamente, questo sì, è venuto fuori che le 3CL di SARS-COV e SARS-COV-2 sono quasi uguali e che il loro sito catalitico è identico (serrature uguali). Il resto è storia recente.

Nota tecnica:
PF-07321332 è un pseudotripeptide. Essendo nato per la somministrazione per os si è posto il problema della sua stabilità nel tratto digestivo e al metabolismo di primo passaggio. Ma dato che gli inibitori di proteasi sono perlopiù pseudopeptidi e sono in giro da tempo, la soluzione era già disponibile: ritonavir, in uso da anni assieme a lopinavir per inibirne il metabolismo (e quindi a pari dose aumentarne la concentrazione sistemica).

Nota tecnica 2:
Un colpo di fortuna è stato forse il fatto che tra i mattoni (building blocks) usati per mettere insieme PF-07321332 ci sia quella stessa dimetilciclopropanoprolina (e scusatemi il non-IUPAC) che fu usata a suo tempo per boceprevir, inibitore di proteasi di HCV di prima generazione, ritirato dal mercato da Merck di fronte alla manifesta superiorità di ledipasvir/sofosbuvir. Se boceprevir è sparito il know per produrre quella prolina non lo è, e quindi la disponibilità del materiale esiste (ciclopropanazioni, quanti ricordi, quanti moccoli...)