Si tratta di un racemo, cioè di una miscela di due enantiomeri (molecole che sono una l'immagine speculare dell'altra).
Il passaggio da farmaco racemo a singolo enantiomero si chiama "chiral switch". Era roba che andava molto di moda negli anni 90, quando il nome di Barry Sharpless era associato a una epossidazione asimmetrica, e non alla click chemistry (un metodo per attaccare roba alle proteine - tag fluorescenti, per esempio). Da allora le sintesi asimmetriche sono diminuite di importanza, nella chimica farmaceutica anche se l'attività di ricerca sui nuovi antivirali le ha rilanciate abbastanza.
Comunque, un chiral switch non è una cosa semplice. Puoi pensare di inventarti un modo per sintetizzare direttamente l'enantiomero giusto (con la sintesi asimmetrica), che è roba abbastanza sofisticata. Ma anche se fai la cosa apparentemente più stupida da fare, ovvero separi i due enantiomeri del racemo (si chiama "risoluzione" e può essere tutto men che banale) poi devi fare tutto da capo come fosse un farmaco nuovo. Il che vuol dire trial clinici, e fatti su un prodotto che sarà uguale a quello eventualmente immesso in commercio dopo l'approvazione perché proviene dal processo già sviluppato per il livello commerciale (scaled-up). Insomma, in tempi più civili si iniziavano le cliniche con un processo quanto più ottimizzato possibile (e c'era gran bisogno di chimica di processo e fatta bene, perché tra i 10 mg che hanno dato risultati eclatanti nel modello animale e la ventina di chili (fatta in cGMP) a supporto delle prime fasi cliniche c'è tanta, tanta strada da fare.
Non mi ricordo come mi ritrovai a scambiarmi mail con X. X era un professore di chimica organica in un'università di secondo piano, ed aveva un problema. Lavorava sul progetto WHO di chiral switch del praziquantel e si era arenato.
Il buon X mi mandò quello che stavano facendo, e quello che stavano facendo era quel che poteva venire fuori da un accademico che aveva praticato la sua attività di chimica organica in un ambito assai lontano non solo dal know how industriale, ma anche dalla chimica industriale accademica.
Stava studiando la cosa cambiando un parametro alla volta - tipo 5 parametri per reazione per una sintesi in cinque passaggi, un giorno di lavoro per ogni valore di ogni singolo parametro di ogni reazione.
"Caro X" gli scrissi "Così ben difficilmente riuscirete a venirne fuori nei tempi richiesti. Non c'è qualcuno che si occupa di process chemistry, da voi?" "No! Non potresti darci una mano?".
Purtroppo non potevo. Potevo consigliargli libri, articoli, ma non potevo fargli quel che si doveva fare, cioè uno studio via DOE (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/duro-o-morbido-dove-non-si-parla-di.html), perché sarebbe stato tempo buttato. Il DOE sulla carta, nel campo funziona poco o nulla, nella mia esperienza. Devi aver la possibilità di valutare velocemente i test di screening, in modo da impostarne altri sulla base della realtà sperimentale - perché magari con una combinazione di parametri ottieni una miscela inagitabile, e con un'altra una runaway che spara il contenuto del palloncino sul soffitto della cappa. Non è cosa da farsi per corrispondenza. Gli dissi che potevo indirizzarlo a un'azienda che avrebbe potuto fare il lavoro di ottimizzazione per una cifra contenuta, attorno ai 40.000 dollari. La risposta fu agghiacciante (per me): "Il progetto è stato finanziato con 10.000 dollari, e deve ottenere il processo produttivo per il farmaco destinato al programma".
All'epoca un prezzo basso, ma basso davvero, per uno sviluppo di processo si aggirava attorno ai 100.000 dollari
"E la validazione del processo, il dossier CMC e tutto il resto chi li tira fuori?"
Non li tirava fuori nessuno. Era materiale destinato all'Africa, si faceva tutto al di fuori del meccanismo regolatorio occidentale. Ed in economia estrema.
"The WHO's Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR) has assigned the low-cost preparation of pure schistosomicidal (−)-PZQ a key priority for future R&D on PZQ, but so far this transition has not happened", si scriveva dieci anni fa (https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0000357). La "key priority" era talmente prioritaria che l'obiettivo non è stato raggiunto, e TDR neanche ne parla più, del chiral switch sul praziquantel.
Questo chiral switch era perfettamente fattibile, investendoci risorse adeguate. Considerato che il dosaggio sarebbe stato la metà rispetto a quello del racemo, si poteva pensare alla risoluzione, che avrebbe comportato un aumento di prezzo superiore al 100% (quindi con una spesa totale di poco superiore a quella ottenibile con il prezzo stracciattissimo di 80 dollari/kg del prodotto cinese). Ma evidentemente la vera priorità chiave era mantenere il prezzo stracciato. Peccato che le leggi della chimica non siano comprimibili secondo i desideri di molti. Comunque, qualsiasi cifra sia stata destinata al chiral switch del praziquantel è stata evidentemente sprecata.
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