LA CHIMICA DI PROCESSO CHE FECE LA STORIA: IL PROCESSO MERCK PER CORTISONE DA ACIDO DEOSSICOLICO

 

I corticosteroidi con COVID19 hanno ritrovato un'incredibile popolarità. Un occasione per guardare indietro alla "nascita" del cortisone.

Non era infrequente, prima degli anni 90 dello scorso secolo, che a un farmaco corrispondesse il nome di chi lo aveva scoperto. Tutti associano il nome di Fleming alla penicillina, per fare l'esempio più classico, ma altri nomi non mancano, da Sir James Black (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2143007012584841) a Stewart Adams (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../lallegra...), che sperimentò su se stesso l'ibuprofene come rimedio al doposbronza (https://www.smithsonianmag.com/.../inventor-ibuprofen.../).

Si tratta invariabilmente di chimici medicinali, per usare il termine moderno, gli inventori o scopritori del farmaco. Quanto a produrlo, il farmaco, non interessa a nessuno chi abbia lavorato allo sviluppo del processo industriale che lo ha reso disponibile ai pazienti. Con un'unica notevole eccezione, almeno in USA: Max Tishler, che fu alla guida del gruppo che a Merck produsse i primi batch di cortisone destinati ai trial clinici.

"La prima semisintesi del cortisone di Sarette fu il culmine di uno sforzo della chimica globale. Questo lavoro rese possibile eseguire la conversione in 37 passaggi dell'acido deossicolico in cortisone che rese possibili i trial clinici, lavoro svolto al dipartimento di ricerca sui processi a Merck, sotto la guida di Max Tishler.

Nonostante l'enormità del progetto e il fatto che nessuno dei due analoghi più stretti del cortisone esibisse attività biologica interessante, Merck scelse di imbarcarsi in questa sfida sintetica. I risultati clinici, riportati nel 1949, assieme alla complessità della semisintesi, stimolarono una ricerca altamente innovativa per nuove sintesi del cortisone" (https://www.sciencedirect.com/.../abs/pii/0039128X9290012X).

E tutto questo con i metodi analitici disponibili a quei tempi: niente NMR, niente IR, niente HPLC, niente spettrometria di massa. Stiamo parlando di quell'età dell'oro della chimica organica che vide le gesta di Robert Burns Woodward (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2136542836564592), un'età in cui l'aspetto concettuale della disciplina era tutto. Ma meglio lasciar spiegare questo direttamente a Max Tishler:

"Ebbene, a quei tempi, come saprete, la determinazione di una struttura era una faccenda assai diversa - talmente diversa che i giovani di oggi non hanno idea di come venisse fatta. Eppure tutta quella importante ricerca chimica fu fatta con metodi che oggi sono desueti. Oggi abbiamo strumenti molto migliori. Metodi spettroscopici: NMR, IR e spettrometria di massa hanno cambiato completamente la chimica. E' incredibile come allora ottenevamo informazioni per via deduttiva. Grazie all'applicazione di logica e deduzione eravamo in grado di stabilire le strutture. E la maggior parte delle volte avevamo ragione. Al riguardo non c'è dubbio, abbiamo costruito la chimica organica in questo modo".

(diceva questo nel 1983 https://digital.sciencehistory.org/works/td96k3858)

Per chi volesse approfondire consiglio la biografia di Tishler su Organic Syntheses (http://www.orgsyn.org/content/pdfs/bios/tishler.pdf) e "The Merck Bile Acid Cortisone Process: The Next-to-Last Word" di Seemon H. Pines, che con Tishler lavorò a Merck, per me uno degli articoli indimenticabili su Organic Process Research and Development (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op030050z#)