FRANCES OLDHAM KELSEY

Morta nel 2015 a 101 anni, questo medico ha fatto la storia dell'attività regolatoria sui farmaci.

"Il sedativo era il Kevadon, e la domanda di approvazione in America raggiunse il nuovo responsabile medico alla Food and Drug Administration nel settembre 1960. Il farmaco era stato già venduto alle donne in gravidanza in Europa contro la nausea mattutina, e la domanda di approvazione sembrava routine, pronta ad essere timbrata.
Ma alcuni dati sul profilo di sicurezza del farmaco turbarono la Dottoressa Frances Oldham Kelsey, un ex medico di base e insegnante del Sud Dakota, che aveva appena avuto lavoro all'FDA a Washington, alla revisione delle richieste di approvazione dei nuovi farmaci. Chiese al produttore, la William S. Merrell Co. di Cincinnati ulteriori informazioni.
E cominciò uno scontro tra volontà. Merrel rispose, la Dr. Kelsey chiese altre informazioni. Merrel presentò reclamo contro i "soprusi" della Dr. Kelsey, chiamandola burocrate da poco. E continuò così. Ma verso la fine del 1961 la terribile evidenza stava filtrando. Il farmaco, meglio conosciuto col suo nome generico di talidomide, stava causando migliaia di nascite di bambini con braccia e gambe deformi e altri difetti."

(il talidomide poi è diventato un utile strumento nella lotta a mielomi e linfomi)

https://www.nytimes.com/2015/08/08/science/frances-oldham-kelsey-fda-doctor-who-exposed-danger-of-thalidomide-dies-at-101.html

FRAMMENTI DI DNA A SPASSO E SIMILI

Se c'è una cosa che una cellula eucariotica non fa, a differenza dei procarioti, è lasciar passare al suo interno materiale genetico che viene dal suo esterno.

Quel che riesce ad inoculare materiale genetico dentro una cellula eucariotica è un virus, e per farlo usa un discreto arsenale biochimico che lo fa aderire alla membrana cellulare e poi la "buca" per rilasciare al suo interno i propri acidi nucleici.

Questo è uno dei motivi per cui la prima generazione di "terapie geniche", i cosiddetti farmaci antisense e siRNA, ha di fatto fallito - per avere assorbimento da parte delle cellule sono stati usati vari trucchi molto elaborati, come la sostituzione della catena ribosidica con un backbone peptidico, o l'incapsulamento in liposomi.

Per quel che riguarda i vaccini, in passato tracce residue di trascrittasi inversa hanno destato preoccupazione come possibile segno di contenuto di retrovirus (non come problema in sé, https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/lattivita-della-trascrittasi-inversa-in.html), ma si rivelarono un errore del metodo analitico.

Per sottolineare il rischio correlato a tracce di DNA o RNA nelle formulazioni vaccinali è stato citato questo:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1045105609000293?via%3Dihub

Ma gli articoli andrebbero letti, e letti bene, prima di essere citati. E' un position paper di FDA sul problema, ed è bene citarlo alla lettera:

"La varietà dei substrati cellulari che sono stati usati per la produzione di vaccini virali autorizzati negli USA è limitata a celllule primarie di origine aviaria o da scimmie, a linee di cellule diploidi... e a una linea cellulare continua, la linea VERO...

Mentre questi substrati cellulari hanno prodotto vaccini di provata sicurezza ed efficacia (con qualche incidente di percorso, anche serio NdCS) è sempre più chiaro che questo arsenale è insufficiente per la produzione della PROSSIMA GENERAZIONE di vaccini virali, come quelli contro HIV/AIDS, contro malattie infettive emergenti (SARS) e contro agenti per il bioterrorismo

....

Finora molti dei nuovi substrati cellulari da mammiferi in via di valutazione per la produzione di vaccini virali sono considerati neoplastici, poiché sono stati immortalizzati con vari meccanismi, ed alcuni sono cancerogeni."

Quindi si sottolinea un aspetto da monitorare strettamente riguardo a NUOVI vaccini virali prodotti con NUOVE linee cellulari che possono avere un profilo di rischio ignoto, e la cosa non riguarda vecchie linee cellulari, il cui profilo di rischio è invece ben noto (profilo di rischio della linea cellulare, sottolineo).

E ancora:

"Il DNA può avere diverse attività biologiche misurabili, che includono attività oncogeniche e infettive

Benché non legata a problemi di linea cellulare, il DNA può avere un'attività di trasformazione su sistemi batterici e funghi.

Se queste attività SONO MEDIATE DA PRODOTTI DERIVATI DALL'ESPRESSIONE GENICA (quindi il DNA deve arrivare dentro la cellula per aver avere questo effetto, NdCS), un'attività biologica del DNA che non richiede espressione genica è l'attività immunomodulatoria. Se questa attività può essere misurata in vivo I DOSAGGI RICHIESTI PER OTTENERE QUESTA ATTIVITA' NON SONO TIPICAMENTE PRESENTI NEI VACCINI."

LOIN DE L'EQUILIBRE

E' in francese, ok, ma abbastanza comprensibile (nonostante l'indefessa attitudine francese a usare vocaboli autoctoni per quelli di origine angosassone).

Questo documentario di quasi 25 anni fa offre una suggestiva carrellata su lontananza dall'equilibrio, non linearità, transizione, organizzazione, centrata sulle reazioni oscillanti e con un plus: eseguite in continuo in molti esempi. Quei recipienti di vetro con tubi innestati sul fondo sono reattori in continuo: i reagenti vengono pompati da pompe peristaltiche (le riconoscete, sono quelle con il rotore che gira) nella parte bassa del reattore, e la miscela esce in continuazione dalla parte alta. Il mescolamento in alcuni casi è lasciato al flusso dei liquidi, in altri ancora la miscela viene agitata (e quindi abbiamo un CSTR, Continuously Stirred Tank Reactor, per quanto in piccolo).

Ovviamente le due mattatrici sono Briggs-Rauscher e Belousov Zhabotinsky, e devo dire che la Briggs-Rauscher in continuo non è niente male.

C'è anche un brevissimo flash sulla crescita di popolazioni batteriche (ho letto qualcuno di recente che proponeva roba tra il sempre crescente e il modello logistico al riguardo - il mondo è bello perché è vario).

Di fatto il documentario è anche una sorta di "festa del gradiente": gradienti di temperatura, gradienti di concentrazioni.

Cos'è un gradiente?

Un gradiente di temperatura lo vedete bene nel documentario, nell'esperimento con i due termostati a temperature diverse. Le temperature crescenti (o calanti, a seconda del verso in cui si leggono) sono l'effetto di un gradiente di temperatura, che nel vocabolario comune della chimica è esso stesso definito gradiente ("Cosa si determina tra una fonte calda e una fonte fredda?" "Un gradiente di temperatura", idem tra due concentrazioni - casi in cui "natura non facit saltus").

Se una derivata dà conto della variazione di qualcosa in un punto in termini assoluti, il gradiente (∇) aggiunge un verso: questa grandezza in questo punto sta cambiando così e il cambiamento è orientato in questa direzione.

Detto bene è una funzione vettoriale definita in un campo scalare, composta dalle derivate parziali della grandezza scalare rispetto alle coordinate spaziali. Un campo scalare per esempio esiste nel tubo dell'esperimento con i due termostati: nello spazio del tubo ad ogni punto è associato un valore di una grandezza scalare, che in questo caso è la temperatura. La derivata della temperatura rispetto ad a, coordinata sull'asse del tubo, ci dà l'intensità della variazione di T in quel punto. Ma questa variazione ha anche una direzione, è orientata. Come si aggiunge questa informazione al valore della derivata? Moltiplicando per un versore. Un versore è un particolare tipo di vettore: i vettori hanno modulo, direzione e verso. Il versore ha modulo 1. Quindi moltiplicando dT/dx per â (versore dell'asse a) avremo un vettore che rappresenta "la variazione per unità di lunghezza che la grandezza subisce da un punto all’altro dello spazio lungo una certa direzione" (Treccani) (https://it.wikipedia.org/wiki/Gradiente_(funzione)). Nella fattispecie del tubo dell'esperimento si assune che le componenti del gradiente lungo le altre due coordinate spaziali siano nulle.

In realtà un gradiente non ha molto senso in uno spazio monodimensionale, e solitamente si usa su campi scalari definiti in spazi di 2 o più dimensioni,

qualcuno si ricorderà forse di aver incrociato qua sopra un gradiente quando si parlò di Brussellatore con l'aggiunta del termine diffusivo (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/ordine-entropia-caos-la-lezione-di-un.html).

I gradienti sono estremamente frequenti nei fenomeni dinamici, e specialmente in quelli biologici: gradienti di luce, di concentrazione di nutrienti, di forza ionica, etc etc.

https://www.canal-u.tv/video/science_en_cours/loin_de_l_equilibre.16

ORDINE, ENTROPIA; CAOS - LA LEZIONE DI UN NOBEL (4)

(Dove si arriva al Brusselatore, e quindi c'è roba astrusa, equazioni differenziali comprese, ma poi potete giocherellare col link)

Per tipi appropriati di cinetica chimica il sistema può diventare instabile. Questo dimostra che c'è una differenza essenziale tra le leggi dell'equilibrio e le leggi per le situazioni lontane dall'equilibrio. Le leggi dell'equilibrio sono universali. Comunque lontano dall'equilibrio il comportamento diventa estremamente specifico. E questa circostanza è la benvenuta, perché ci permette di introdurre una distinzione nel comportamento di sistemi fisici che risulterebbe incomprensibile nel mondo dell'equilibrio...
Abbiamo bisogno di reazioni autocatalitiche. Più precisamente passaggi autocatalitici sono condizioni necessarie (ma non sufficienti) per rompere la stabilità termodinamica.
Consideriamo un semplice esempio. Questo esempio è  il cosiddeto Brusselatore, che corrisponde a questo schema di reazioni:

A →X
2X+Y→3X
B+X→Y+D
X→E

I prodotti iniziali e finali sono A,B, D, E che rimangono costanti mentre le concentrazioni dei due intermedi X e Y possono cambiare nel tempo.
Ponendo le costanti cinetiche uguali a 1, otteniamo questo sistema di equazioni:

dX/dt=A+X²Y-BX-X
dY/dt=BX-X²Y

che ammette lo stato stazionario  (derivate=0, nota di CS) per

X°=A , Y°=B/A

...Possiamo dimostrare che questa soluzione (e quindi lo stato del sistema, nota di CS) diventa instabile quando

B >B°= 1-A²

Oltre questo valore di B abbiamo un ciclo limite, ovvero ogni punto nello spazio X,Y tende alla stessa traiettoria periodica. Il punto importante è quindi che in contrasto con le reazioni chimiche oscillanti del tipo Lotka-Volterra  la frequenza dell'oscillazione è una funzione delle variabili macroscopiche come concentrazioni e temperature.
La reazione chimica porta a un comportamento coerente nel tempo, diventa un orologio chimico. In letteratura questa è spesso chiamata biforcazione di Hopf.
Quando viene introdotta la diffusione la varietà delle instabilità diventa piuttosto sorprendente e per questa ragione lo schema di reazione visto sopra è stato studiato da molti autori negli anni passati. E' anche stato introdotto un nome speciale - è stato chiamato il "Brusselatore". In presenza di diffusione, l'equazione vista sopra diventa

dX/dt=A+X²Y-BX-X+Dx d²X/dr²
dY/dt=BX-X²Y+Dy d²Y/dr²

(dove D sono i coefficienti di diffusione e r la coordinata spaziale, NdCS)

(Ilya Prigogine, Nobel Lecture, 8 December, 1977)

(Al link potete divertirvi a giocare con lo spazio delle fasi del Brusselatore, guardate come si passa da punto focale instabile a punto focale stabile cambiando a da 1 a 1.1, mentre per b>2 il sistema si destabilizza - eh, sì, siamo in presenza di un attrattore... NdCS)

http://twt.mpei.ac.ru/MCS/Worksheets/Chem/BrusselatorPhasePlan.xmcd

LA LOGICA DELLA VACCINAZIONE: 1982, UK, CAOS, PERTOSSE

Su "The New Scientist" del 18 novembre 1982 appariva questo articolo, "The logic of vaccination", con una combinazione di firme abbastanza curiosa: Robert May, fisico prestato all'ecologia, uno dei grandi nomi nella storia dello studio dei sistemi a dinamiche non lineari, e Roy Anderson, epidemiologo che sarà "istituzionale" (Chief Scientific Advisor del ministro della difesa, WHO, direttore non esecutivo a GSK). Il risultato di questa collaborazione merita di esser letto da cima a fondo, anche a 30 e passa anni di distanza. L'articolo venne prodotto all'interno di una situazione di dibattito acceso sulle vaccinazioni, e costituisce un esempio a dir poco fulgido (e raro) di contributo alla discussione (leggetelo e rileverete il nanismo intellettuale di alcuni contributi al presente dibattito nostrano che si autodefiniscono scientifici).
E' un contributo mediato, e i lettori più attenti capiranno come, riuscendo a distinguere l'apporto dell'uno e dell'altro autore. Per quel che riguarda le mediazioni, mi limiterò ad osservare che i calcoli delle ondate epidemiche saranno definiti dallo stesso May nella sua famosa Croonian Lecture di qualche anno dopo "ridicole semplificazioni".
A fronte di un' epidemia di pertosse l'articolo conclude in favore dell'introduzione dell'obbligo vaccinale (da rimuovere dopo qualche anno). Mediazioni.

Riinvitandovi alla lettura completa, sottolineerei alcuni punti.
In primo luogo il numero magico "95%" non vi appare come un assoluto universale da applicarsi ad ogni vaccinazione per ottenere l'immunità di gregge.
In secondo luogo, non si confonde tra tasso di copertura vaccinale e popolazione dei non suscettibili all'infezione (immuni, se preferite).
Terzo, se qualcuno cercasse elementi per valutare l'onestà intellettuale dell'articolo, li troverebbe in queste parole: "L'incidenza della pertosse e le morti associate stavano calando nei paesi sviluppati anche prima dell'avvento dell'immunizzazione; risultato di una combinazione di migliore alimentazione, miglior igiene e migliori cure mediche  (specialmente con gli antibiotici): Diversi studi comunque hanno mostrato che la velocità di calo dei casi è stata maggiore da quando l'immunizzazione è stata introdotta".
Da ultimo trovo particolarmente significativo questo passaggio:
"Poiché diversi virus tendono a produrre patologie più serie nei soggetti più anziani, la tendenza dei programmi di vaccinazione ad alzare l'età media dei soggetti affetti dall'infezione è stata alla radice di qualche controversia...
Nelle donne la rosolia, normalmente un'infezione leggera accompagnata da febbre, può causare una patologia seria nel nascituro se l'infezione è contratta nei primi tre mesi di gravidanza. I bambini nati con la Sindrome da Rosolia Congenita (CRS) possono essere affetti da sordità, disturbi neurologici ed altro... In Gran Bretagna lo scopo è facilitare la circolazione del virus nella popolazione, in modo che la maggior parte delle ragazze lo contraggano prima di raggiungere l'età fertile... Se all'inizio dell'adolescenza non l'hanno contratta, allora le ragazze, e solo le ragazze, vengono immunizzate a circa 13 anni. Questa politica ha ovviamente un basso impatto sulla circolazione della rosolia ma ha ridotto i casi riportati di CRS. Dati i correnti livelli di vaccinazione in UK e USA (in USA vaccinazione di massa, NdCS) recenti ricerche teoriche hanno portato alla soddisfacente conclusione che la politica inglese è la migliore per la Gran Bretagna, e quella americana la migliore per gli USA".

https://drive.google.com/file/d/1Pf3dak8wT4G-JX7yV59AnSzo43orZMbn/view?usp=sharing

NB: riguardo al vaccino DTP e alle sue reazioni avverse, i dati dell'articolo vanno contestualizzati nella situazione dell'epoca, visto che i problemi di qualità della produzione hanno continuato a persistere per il decennio successivo. Ma notate l'attenzione posta alla quantificazione del rapporto rischio-beneficio per la vaccinazione anti pertosse.

Postilla: questa è un'altra tappa verso la famosa Croonian Lecture di May. Però per essere affrontata al meglio ha bisogno di ulteriore preparazione, e quindi si parlerà di analisi spettrale (sperando di riuscire ad essere comprensibile, e partendo ovviamente dall'ottica di questa pagina).

DINOSAURI E BIFORCAZIONI: LE STRADE PER IL CAOS

"La costruzione dei frattali  non si basa su di un'equazione, ma su un algoritmo. Ciò significa che si è in presenza di un metodo, non necessariamente numerico, che deve essere utilizzato per disegnare la curva. Inoltre, l'algoritmo non è mai applicato una volta sola, ma la procedura è iterata un numero di volte teoricamente infinito: ad ogni iterazione, la curva si avvicina sempre più al risultato finale"

Le teorie del caos hanno forse avuto il loro momento di massima popolarità nella prima metà dei novanta. Michael Crichton usciva nel 1990 con il suo "Jurassic Park", che nella struttura vuole richiamare un frattale, ogni parte del romanzo un'iterazione, con tanto di rappresentazione grafica, per un totale di sette parti/iterazioni che rivelano la struttura dell'insieme frattale.
Il romanzo è incardinato sulla preoccupazione per le modalità del boom biotech di fine anni 80 e sul tema della nonlinearità e del caos, incarnato dal personaggio del matematico texano Ian Malcolm.
Citazione emblematica: “La linearità è un modo artificiale di vedere il mondo. La vita vera non è una serie di eventi legati tra di loro che si verificano uno dopo l’altro come perline di una collana.”

Nel 1993 esce il film che Spielberg ha tratto dal romanzo di Crichton, e sarà tutta una faccenda di T-Rex e Velociraptor: a Ian Malcolm, interpretato da Jeff Goldblum, resta poco spazio. Ma nel suo breve monologo di presentazione sull'elicottero in una manciata di secondi elenca teorie del caos, equazioni non lineari, spazio delle fasi, strani attrattori. Poi farà un intermezzo sui sistemi complessi, molto terra terra, con il celebre esempio dell'effetto farfalla - una farfalla che sbatte le ali a Pechino prova un cambiamento del tempo a New York .
A parte questi accenni, il resto del film è nell'ordine, divulgazione sull'ingegneria genetica, luna park, otto volante - un otto volante che prese tre Oscar e incassò 920 milioni di dollari.

Lo spazio delle fasi è uno spazio i cui punti rappresentano gli stati di un sistema. Quindi ogni punto nello spazio delle fasi rappresenta un possibile stato del sistema, che è dire esattamente la stessa cosa di prima in modo forse più comprensibile.
Quello dell'immagine è lo spazio delle fasi per un modello basico ospite-parassita (quindi strettamente imparentato con un sistema uomo-agente patogeno infettivo), ed in particolare è quel si chiama "diagramma di biforcazione". Oltre ad essere affascinante a vedersi, ci racconta come funziona un particolare tipo di sistema con dinamiche non lineari.
Noterete che piccole variazioni di x (velocità di attacco del parassitoide) possono corrispondere a rilevanti variazioni nello stato del sistema, anzi, possono portare da un singolo o da pochi stati possibili a molti, moltissimi stati possibili.
Quindi è abbastanza importante (per usare un blando eufemismo) capire se ci troviamo prima o dopo di un punto di biforcazione, e di quale punto si tratti. Altrimenti si rischia di prendere fischi per fiaschi (e a molti accade spesso), lucciole per lanterne, comportamento quasiperiodico per equilibrio, caos per comportamento periodico.
A questo punto qualcuno lo avrà già intuito: la velocità di attacco di un parassitoide è marcatamente affine ad un'altra entità, usata in epidemiologia, R , il basic reproduction number, che porta direttamente alla famosa herd immunity. E presto torneremo a parlare di Lord Robert May.

CHELAZIONE, CHELAZIONE!

Non si può parlare di chelazione senza parlare di complessazione, ovvero di quello che un tempo era noto anche come "legame dativo".
Ci sono sempre orbitali atomici (e molecolari) di mezzo.
Senza andare su teoria del campo cristallino, teoria del campo dei leganti, HOMO e LUMO (che di fatto è tutta meccanica quantistica applicata), di mezzo c'è sempre un atomo (o una molecola) con un orbitale vuoto e l'atomo di un'altra molecola che invece si ritrova una coppia di elettroni collocata in un orbitale non impegnato nel legame molecolare. La coppia di elettroni viene impegnata in un legame che coinvolge l'orbitale vuoto del primo atomo (mentre nel legame covalente ognuno degli atomi mette in gioco un elettrone).
L'energia degli orbitali coinvolti e la loro geometria impongono regole che si traducono in una precisa geometria dei complessi. Il platino, per esempio, quando coordinato da leganti, li fa collocare ai vertici di un quadrato di cui lui occupa il centro.  L'alluminio 3+ invece colloca i leganti (per esempio acqua o OH-) ai vertici di una bipiramide a base quadrata, di cui lui occupa il centro. In genere i complessi di questo tipo sono entalpicamente favoriti (ΔH di formazione negativo).
Chiamiamo "dente" l'atomo che fornisce il doppietto di elettroni nella molecola complessante. Esistono casi (piuttosto abbondanti in natura) in cui un'unica molecola possiede più "denti" orientati o orientabili con una geometria compatibile con la complessazione di questo o quel metallo. Esempio classico le sottostrutture porfiriniche della clorofilla (dove ad essere coordinato è uno ione magnesio) e dell'emoglobina (dove ad essere coordinato è uno ione di ferro):4 azoti con un doppietto libero rigidamente collocati ai vertici di un quadrato.
Nel caso dei chelanti all'effetto entalpico si combina l'effetto entropico (entropia di formazione positiva) che contribuisce ad una energia libera di formazione ancora più negativa, e quindi ad un processo ancora più favorito rispetto alla coordinazione con leganti monodentati. Quindi i complessi con chelanti sono estremamente stabili, e la geometria è importante.
Il chelante del ferro più potente in circolazione è prodotto da diversi batteri gram negativi,come Escherichia Coli:si tratta dell'enterobactina, il cui complesso con Fe3+ ha una stabilità doppia rispetto a quello tra Fe3+ e EDTA (nell'immagine, chelante esadentato, i "denti" sono gli OH fenolici).

Non starò a discorrere di "terapie chelanti" e simili (se somministri un chelante è probabile che vada in circolo a raccattare tutto il chelabile, compreso cose che ti servono e molto, tipo lo zinco, e se cheli lo zinco tra l'altro i problemi muscolo-scheletrici si sprecano).
No, la chelazione mi è venuta in mente per il discorso "La Seneff dice che il glifosato chelando l'alluminio lo puo veicolare attraverso la BBB" - La BBB sarebbe la Blood Brain Barrier, o barriera ematoencefalica, il filtro biochimico interposto tra circolazione sanguigna e tessuti cerebrali.
Stephanie Seneff dopo un diploma in biofisica preso nel 1968 è diventata una computer scientist del MIT che a partire dal 2011 si è messa a produrre materiale in campo biologico/biomedico con una tattica ineccepibile: prendi un tema "caldo" o controverso e trattalo in maniera esageratamente controversa (e biased in un modo pazzesco), senza farsi mancare incursioni nei territori più tipicamente antivax (https://www.mdpi.com/1099-4300/14/11/2227/htm).
Ah, ovviamente, niente sperimentazione, ma data mining. Appena appena orientato. Tipo Il glifosato che chela l'alluminio e lo fa arrivare al cervello provocando autismo (e Alzheimer) solo a leggerla fa sgranare gli occhi: non il classico topos binario alluminio-autismo. Qua siamo oltre, si aggiunge un carico pesante : glifosato-alluminio-autismo.Wow.
Che il glifosato complessi vari metalli (specialmente divalenti) è cosa appurata sperimentalmente da una trentina d'anni. E parliamo di complessi, non di chelati. Una decina di anni fa uno studio accurato con estensivo uso di tecniche spettroscopiche ha dimostrato l'esistenza di complessi con alluminio dove, a differenza di quanto sino ad allora era noto, il glifosato funziona come legante bidentato (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0162013409001810) e quindi come chelante. Sì, a pH tra 1.5 e 3.5 (ovverosia decisamente acido). Fuori da questa finestra di pH il complesso non esiste.
Ma, strafregandosene della letteratura e della mancanza di dato sperimentale, si conclude che a pH FISIOLOGICO il glifosato può chelare l'alluminio e veicolarlo oltre la BBB provocando l'autismo. Al di là del rapporto causa-effetto Alluminio-autismo, dove anche la ricerca sperimentale di prove indiziarie è fallita, tutta l'ipotesi non sta in piedi. Ma per un certo pubblico è estremamente coreografica.

Enterobactina e chelato con Fe (http://www.pnas.org/content/100/7/3584)