NSAID, V E ULTIMO - SELETTIVITA': COXIB, VIOXX, LA CATASTROFE

Dopo un decennio, gli anni ottanta, in cui veniva approvata la terza generazione di NSAID il punto era liberarsi degli effetti indesiderati a livello gastrico degli acidi arilpropanoici. Si era capito il meccanismo del loro funzionamento (inibizione della cicloossigenasi), ma ancora non si aveva una conoscenza dettagliata di questo enzima. All'inizio degli anni novanta vennero scoperte le sue isoforme, e si iniziò a parlare di COX-1 e COX-2. La strada era tracciata: inibizione selettiva di COX-2. Lo sviluppo dei coxib fu veloce e relativamente privo di intoppi.
Quindi si mirò a COX-2, nella speranza di archiviare i problemi gastrici dei precenti NSAID.  Nel 1994 uscì su PNAS "Mechanism of selective inhibition of the inducible isoform of prostaglandin G/H synthase" (R A Copeland, J M Williams, J Giannaras, S Nurnberg, M Covington, D Pinto, S Pick, and J M Trzaskos, tutti dei laboratori Dupont-Merck di Wilmington) che descriveva i primi due lead di questa categoria: DuP-697 e NS-398. Nell'articolo si notava che se sotto controllo cinetico i due composti inibivano entrambe le isoforme dell'enzima, all'equilibrio legavano prevalentemente COX-2, in modo irreversibile, concludendo che nonostante la diversità strutturale entrambi inibivano COX-2 con lo stesso meccanismo. E il lavoro si concentrò su DuP-697, avendo NS-398 un profilo peggiore. E questa fu l'origine di tutti i guai, e nel medio periodo provocò la fine della ricerca sugli antiinfiammatorii.
Celecoxib (Celebrex) fu sviluppato alla Searle, e approvato da FDA nel 1998, primo della sua classe. Searle era una sussidiaria di Monsanto, nel 1989 Pfizer comprò Monsanto e si ritrovò celecoxib già immesso in commercio. E fino a quel momento sembrava andasse tutto bene.Nel 1999 fu il turno di Merck, con l'approvazione di rofecoxib (Vioxx). Nel 2000 venne pubblicato da Bombardier e altri su NEJM "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group". Notare bene che lo studio era un confronto tra rofecoxib e naproxen per quello che riguardava gli effetti collaterali gastrici degli acidi arilpropanoici, e sotto questo aspetto rofecoxib si comportava meglio di naproxen. Ma con il coxib gli eventi cardiaci parevano maggiori " The incidence of myocardial infarction was lower among patients in the naproxen group than among those in the rofecoxib group (0.1 percent vs. 0.4 percent; relative risk, 0.2; 95 percent confidence interval, 0.1 to 0.7); the overall mortality rate and the rate of death from cardiovascular causes were similar in the two groups". Questo venne interpretato a Merck con un effetto cardioprotettivo di naproxen, ma nel 2001 Merck riceve da FDA una warning letter: lo studio Vigor evidenzia significativo aumento di rischio cardiaco rispetto a naproxen, e voi state facendo pubblicità a Vioxx come se fosse aspirina. Viene imposta l'avvertenza sull'aumentato rischio cardiaco sulle confezioni. Poi arrivano i dati di trial triennale per un'altra indicazione terapeutica (il trial APPROVe) che conferma un raddoppiato rischio cardiaco rispetto al gruppo di controllo trattato con placebo. E nel 2004 Merck ritira volontariamente Vioxx dal mercato. FDA stima circa 100.000 attacchi cardiaci provocati dal farmaco nei suoi cinque anni di vita sul mercato. Comincia una serie infinita di cause di risarcimento, si prefigura un'inchiesta federale e a questo punto iniziano a volare gli stracci a vari livelli, tra tutti i coinvolti.
E non finisce qui. I problemi riguardano quasi tutta la classe.
Valdecoxib: approvato a Searle nel 2001, ritirato da Pfizer su ingiunzione di FDA nel 2005.
Etoricoxib: bocciato da FDA, commercializzato da Merck fuori dagli USA.
Parecoxib: profarmaco iniettabile di valdecoxib, bocciato da FDA
Lumiracoxib: bocciato da FDA nel 2007, ritirato dal mercato in Australia, Canada, Brasile, Filippine, Colombia.
Celecoxib (Celebrex) , pur avendo dimostrato aumentato rischio cardiaco, resta l'unico coxib sul mercato negli USA, forse perché il suo uso è limitato al trattamento dell'artite reumatoide.

Due considerazioni: gli eventi dei primi cinque anni del millennio hanno  messo una pietra tombale sui coxib. Una gran quantità di studi furono pubblicati, che comparavano i coxib con i NSAID della precedente generazione e praticamente tutti mettevano in rilievo il rischio cardiaco. Da allora si è iniziato anche ad indagare il rischio cardiaco degli acidi arilpropanoici, che si manifesta solo in alcuni casi e con dosaggi massicci per periodi lunghi.
Ma la faccenda del rischio cardiaco dei coxib appare chiaramente structure related, e non target related (anche se qualcuno ha provato a dimostrarlo).
Prova del 9? Lumiracoxib. Lumiracoxib non è un analogo di DuP-697, è un acido fenamico e in particolare un analogo di diclofenac con una spiccatissima preferenza per COX-2 su COX-1 (infatti si lega ad un altro sito dell'enzima rispetto agli altri coxib). Ma, colmo della sfortuna, paga questa affinità con una tossicità epatica largamente accresciuta rispetto al diclofenac, tale da farsi sbattere la porta in faccia da FDA.
Lo sviluppo dei coxib è stato rapidissimo: 8 anni tra la caratterizzazione di COX-2 e il primo farmaco approvato. Ed è stato uno degli episodi più rovinosi degli ultimi 30 anni di storia della farmaceutica.

L'ALLEGRA FAMIGLIA NSAID IV - LA TERZA GENERAZIONE

(ovvero "The quest for potency part II", e mi limiterò a trattare i composti più diffusi nelle farmacie italiane, per ovvi motivi di interesse generale.)

Il lavoro di Adams alla Boots abbiamo già visto che innescò un'ondata di attività sugli NSAID. Ci fu chi non lavorò su acidi aril propanoici, e spesso i  risultati non furono gran che: gli oxicam, famiglia di antiinfiammatori con un profilo di effetti collaterali tale da renderne l'uso assai limitato.
Mentre negli anni 50 e 60 alla Boots si lavorava su acidi arilpropionici, alla Parke Davis venivano messi a fuoco i fenamati, e venivano sintetizzati l'acido mefenamico e l'acido meclofenamico. I fenamati ci interessano solo perché fu su questa classe che si concentrarono gli sforzi di Ciba Geigi, culminati nel 1973 con la sintesi di un analogo dell'acido meclofenamico, il diclofenac (40 volte più potente dell'aspirina come analgesico).
Negli anni ottanta vennero approvati ketoprofen (brevettato per la prima volta nel 1967 da Rhone Poulenc, approvazione concessa a Wyeth nel 1986), flurbiprufen (ancora frutto del lavoro di Stewart Adams, brevettato da Boots nel 1964, sviluppato da  Pharmacia Upjohn e approvato nel 1986), ketorolac (brevettato da Syntex nel 1977, approvato a Roche nel 1989).
Il ketoprofen approfitta di ulteriori variazioni sulla metà sinistra della molecola, introducendo un fenilchetone. Il suo enantiomero destrogiro, dexketoprofene, è stato sviluppato da Menarini e commercializzato in Europa e America Latina, ma non negli USA.  
Se consideriamo flurbiprufen un'evoluzione di ibuprofen, il passaggio è da isobutile a fluorofenile, ma nell'insieme salta all'occhio il bifenile fluorurato.
Il bifenile, come il flurofenile, è un sostituente che può dare grandi soddisfazioni, sempre che sia adeguatamente fluorurato per garantirne la stabilità metabolica. Nel caso del flurbiprufen la cosa ha funzionato, ottenendo un composto 536 volte più potente dell'aspirina,  e come analgesico 26 volte più potente dell'ibuprofene.

Il ketorolac era nato alla Syntex (come il naproxen), poi assorbita da Roche, ed è un'altro esempio di "variante rigida" per ciclizzazione. Potenza antidolorifica aumentata al livello degli oppioidi, combinando il fenilchetone del ketoprofen con questa ciclizzazione, e potenza pagata con gli effetti collaterali: di grande utilità nel trattamento del dolore postoperatorio, anche in pazienti pediatrici, il suo uso dev'essere limitato a pochi giorni per evitare la possibilità di danni renali. La sua utilità in pediatria è costituita appunto dalla potenza antidolorifica in un contesto in cui non possono essere somministrati oppioidi che provocherebbero depressione respiratoria.
In generale veniva visto come principale problema di questa classe l'effetto indesiderato gastrointestinale, che in caso di consumo per os prolungato presentava anche il rischio di ulcere gastriche. Un'altro effetto secondario che veniva monitorato era l'effetto anticoagulante (specie in quelli usati per il dolore postoperatorio). L'aumentato rischio cardiaco all'epoca non era stato messo a fuoco, apparendo non rilevante, e gli studi in materia riguardano la disgraziata storia del capitolo successivo (in ogni caso per i NSAID di seconda e terza generazione la cosa diventa rilevabile con dosaggi alti per periodi molto lunghi - la maggioranza degli studi, guarda caso, li tira in ballo per paragonarli a uno o più coxib http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001098 )

Una nota su questa serie di composti. Noterete che quasi tutti contemplano variazioni sul motivo dell'ibuprofene. Le differenze tra diclofenac e acido meclofenamico sono ancora minori. Il dexketoprofene poi è semplicemente l'enantiomero attivo del ketoprofene. E questo pone un punto, che è un punto specifico all'attenzione di molti policy makers, specialmente europei: il grado di innovatività di un farmaco. Come se un master in economia dei sistemi sanitari potesse rendere in grado di giudicarlo (ovviamente il tutto punta sempre al solito discorso: costi, rimborsabilità etc). Se spostare un metile aumenta l'attività o abbassa gli effetti collaterali per forza dobbiamo ancora, inevitabilmente, tirare su la solita storia sui farmaci me-too? SAR longa, vita brevis (SAR=Structure Activity Relationship), si dice nel ramo, ed è qualcosa che un ragioniere della sanità non potrà mai capire.

Ormai tutti questi principi attivi sono generici e da tempo. La terza generazione, diclofenac incluso, pone in rilievo quanto la tecnica farmaceutica, o la galenica, possa fare la differenza in alcuni casi. Vedere il diclofenac: la sua fortuna è legata a pomate o gel (prevalentemente nella forma di sali, di sodio o ammine). Il che farebbe pensare che funzioni di incanto anche con i cerotti transdermici, invece... (non ho dati di efficacia e non so se ci sono). In più a guardarlo, con quella dicloroanilina, a me mai verrebbe in mente di assumerlo per os - ce l'ha scritto in faccia "scassafegato" (e infatti, anche se infrequente ...  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X03003685 ).

Osservate che molti di questi composti sono il principio attivo di farmaci di automedicazione pubblicizzati in tv: ibuprofen, dexketoprofen, naproxen, diclofenac, se ci fate caso. Ma da qualche anno il ketoprofen sale di lisina va per la maggiore, perlopiù in bustine (ma la spuma per uso esterno contro i piccoli e medi traumi è decisamente efficace). E (non faccio il nome della specialità commerciale) nessuno ha pensato mai di fare spot per prodotti a base di ketoprofen sale di lisina (come al tempo nessuno spot per il nimesulide): roba che si vende da sola, e non solo perché la prescrivono i medici, ma anche grazie al passaparola.
Come in tutti questi casi (e in generale con gli OTC) il rischio è l'abuso o l'uso non appropriato. Ma considerato il larghissimo impiego che ne facciamo, il profilo di sicurezza del farmaco è sorprendentemente buono.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3853680/

L'ALLEGRA FAMIGLIA NSAID - III - THE QUEST FOR POWER (OPS, POTENCY)

A metà del XX secolo la chimica farmaceutica aveva ricevuto due impulsi colossali: la scoperta della penicillina, negli anni venti, all'incirca coeva alla scoperta del cortisone. Merck aveva reso possibile la produzione industriale di cortisone alla fine degli anni 40 (il processo da acido colico) e fin da subito l'esplosione dell'uso del cortisone aveva reso anche chiari i suoi limiti (effetti collaterali) per il trattamento di pazienti cronici (artrite reumatoide in primis). Ed era partito il lavoro per cercare alternative. In Inghilterra, alla Boot, Stewart Adams all'inizio degli anni 50 aveva cominciato a lavorare su fenossiacidi (quindi probabilmente era partito avendo in mente variazioni strutturali sull'acido salicilico), ma era velocemente approdato su acidi fenilpropanoici, assai più promettenti. Tra gli elementi di questa serie di composti l'ibuprofene fu da lui sintetizzato per la prima volta nel 1961. Ma ben tre altri composti iniziarono la sperimentazione clinica, fallendola, prima che venisse giocata la carta ibuprofene: nei modelli animali era tre volte più potente dell'aspirina (lo stesso Adams, prima che fosse approvato, iniziò a prenderlo per alleviare i propri mal di testa). Tra fine anni 60 e primi 70 l'ibuprofene fu approvato prima in UK, poi in USA.
Gli sforzi di Adams non erano certo passati inosservati. Syntex era un'azienda chimico farmaceutica fondata in Messico da degli americani per metter su una produzione di cortisone con un processo che partiva da diosgenina, quindi la faccenda acidi arilpropanoici rientrava nell'area terapeutica di cui si occupavano. Ed ebbero fortuna nell'individuare "spazio di manovra" sulla zona ovest dell'ibuprofene. Quindi "chiusero" l'isopropile dell'ibuprofene, sostituendo l'alchilfenile con un metossinaftile. E' una delle tecniche più consolidate della chimica medicinale: prendere una parte "mobile" (soggetta a più conformazioni) della molecola e renderla "rigida", sostituendola con un ciclo chiuso (può andare molto bene, o può andare molto male: in questo caso andò bene, e molto - i naftili non sono simpatici ai chimici medicinali, a causa dei metaboliti che possono dare).
In più isolarono l'enantiomero migliore, il naproxen. Già, perché l'ibuprofene è un racemo, cioè una miscela di due molecole che sono una l'immagine speculare dell'altra (due enantiomeri). Questo perché gi acidi arilpropanoici di questo tipo hanno quel che si dice un carbonio asimmetrico, quello a cui sono attaccati 4 gruppi diversi: l'arile, un metile, un carbossilato, un idrogeno. L'ordine con cui sono legati al carbonio asimmetrico non è ininfluente: se adagiate la molecola su un piano noterete che il metile, per esempio, cambiando l'ordine dei sostituenti del carbonio asimmetrico, può stare al di sopra o al di sotto del piano, e questo porta a due molecole "uguali" (stessa formula, stessa struttura) i cui atomi però sono disposti diversamente nello spazio tridimensionale - una è l'immagine speculare dell'altra.

E fin qui la chimica. Ma il naproxen è legato anche ad una vicenda legale. Syntex fu condannata per "scientific misconduct", perché sul naproxen aveva presentato dati tossicologic falsati ad FDA. Chi aveva materialmente eseguito i test tossicologici? IBT, Industrial Bio.Test Laboratories, azienda che per lungo tempo aveva e avrebbe fornito questo tipo di servizi alle industrie più diverse, con una certa qual propensione ad aggiustare i dati secondo i desideri del cliente. Nel 1981 i suoi dirigenti vennero indagati per aver falsato i dati tossicologici di una serie di pesticidi per conto di Monsanto, Olin e FMC. Da questo episodio nacquero negli USA le GLP, le norme che regolano la buona pratica per le analisi.

La storia del naproxen ha un capitolo italiano per quel che riguarda la chimica di processo. Durante i miei studi universitari capitai più di una volta sul processo Zambon per il naproxen. In uno dei brevetti Zambon c'era un riarrangiamento della molecola che i libri spiegavano alla perfezione, ma io mi sono sempre chiesto come diavolo qualcuno avesse potuto immaginarsi una cosa del genere, con un metile che migrava (vado a memoria, ma mi pare fosse proprio così). Sembrava una cosa al limite del sovrumano, progettata da un genio assoluto.
Poi, sul lavoro, mi imbattei in un riarrangiamento del tutto simile, e parlando con chi lo aveva individuato (lavorando per un'altra grande farmaceutica italiana) mi raccontò com'era successo: se ne era andato dal laboratorio, la sera, scordandosi di spengere il riscaldamento sotto un pallone. Il mattino dopo un perito che si occupava delle analisi prima che lui arrivasse come niente fosse aveva spento il riscaldamento, campionato,  e portato via il campione per l'analisi. Quando lui era tornato, il perito era arrivato con la stampa dell'analisi in mano "Dottore, dottore, guardi qua che roba! Ma come ha fatto a ottenere il prodotto così pulito?". Gli chiesi se per caso sapeva qualcosa del famoso riarrangiamento Zambon e lui mi disse "Secondo me è andata esattamente allo stesso modo...".

L'ALLEGRA FAMIGLIA NSAID - II - ASPIRINA, METILSALICILATO

In principio fu la corteccia di salice bianco.
In realtà anche altre cortecce e altre piante, quelle del genus Populus.
Ovvero, in principio fu la salicina, che è un glicoside, ovvero una molecola a cui, tramite un atomo di ossigeno, è legato uno zucchero (nella fattispecie un glucosio). Uno dei tanti glicosidi, quindi, categoria onnipresente nel regno vegetale.
La corteccia di salice ha una storia secolare come antipiretico nella medicina tradizionale dei più diversi popoli.
Com'è che funziona la salicina? Il fatto di aver attaccato un zucchero la rende solubile in acqua, quindi estraibile per infusione o decotto (sull'efficienza del decotto ho qualche riserva, perché i glicosidi sono largamente termolabili ).
La salicina dell'infuso di corteccia di salice, quando bevuto, viene scissa nell'intestino (almeno parzialmente) in glucosio e saligenina (che sarebbe l'alcol 2-idrossibenzilico). La saligenina nel fegato viene ossidata ad acido salicilico, ed ecco l'effetto antiinfiammatorio e antipiretico.
Allora perché l'acido salicilico viene usato per trattare le verruche da micosi e non in compresse tal quale? Farmacocinetica. Essendo un composto decisamente idrofilo viene escreto velocemente (ovvero la famosa AUC, l'area sotto la curva, non è affatto ottimale).
E allora a qualcuno, agli inizi del 900, venne in mente di fare all'acido acetil salicilico quello che spesso si faceva all'epoca: pensò di acetilarlo (all'incirca nello stesso periodo qualcuno pensò di acetilare la morfina, ottenendo l'eroina, e la cosa ebbe diverse conseguenze, la minore delle quali è che da tempo l'anidride acetica è nella lista dei precursori di stupefacenti di classe II).
Con l'acetilazione nel flusso sanguigno gli enzimi ripristinano l'acido acetilsalicilico, l'escrezione è più lenta e il gioco è fatto (quindi l'aspirina è quel che si dice un profarmaco).
(Nota a parte: con gli asiatici si è sempre detto che l'aspirina funziona male, perché sono deacetilatori lenti - si parla molto e molto a sproposito di "razze", di questi tempi, ma certe differenze nel corredo enzimatico sono note da decenni; questo vuol dire qualcosa? Semplicemente che esistono aree etniche la cui fisiologia non funziona esattamente nello stesso modo - per quale motivo diversità di questo genere debbano essere cancellate in nome della correttezza politica mi sfugge. Che problema c'è in "diversi di pari dignità"? Troppo complicato rispetto a "uguali"?).

L'altra possibilità per abbassare l'idrofilicità dell'acido acetilsalicilico è esterificarlo. Ed è incredibile quale fortuna abbia avuto il salicilato di metile. Fondamentalmente nella formulazione di creme e pomate ad azione antiinfiammatoria. Anni ed anni fa, in tempi pre antidoping, non mancava mai negli spogliatoi dei calciatori. Mi hanno raccontato che ci si ungevano le gambe, un po' come nell'antica Grecia i lottatori si spargevano di olio.

Salicina e acido acetilsalicilico sono forse i primi inbitori misti COX1-COX2 che siano stati usati (qua una panoramica su COX1 https://it.wikipedia.org/wiki/COX-1). Le cicloossigenasi sono elementi chiave nei pathway infiammatorii - e nella coagulazione del sangue, da cui aspirinetta e cardioaspirina.
Poi alla soglia del nuovo millennio ad Harvard venne scoperto NF-kB, altro fattore chiave nei processi infiammatori e sorpresa, sorpresa, venne fuori che chi più chi meno aspirina e i suo discendenti NSAID inibiscono NF-kB. Solo che ad Harvard avevano brevettato l'inibizione di NF-kB come metodo per ottenere risultati terapeutici, Ariad si era comprato il brevetto e ad un certo punto le cose divennero piuttosto confuse - ma questa è un'altra storia. Tutto questo per dire che aspirina e NSAID sono un fulgido esempio di polifarmacologia di successo.

L'aspirina è off limits in età pediatrica: la sua associazione con la sindrome di Reye non è lampante, ma il principio di precauzione la fa escludere sotto i 14 anni a favore della tachipirina. In generale la cosa si applica a tutta la famiglia NSAID, ma ci sono eccezioni... (to be continued)

L'ALLEGRA FAMIGLIA NSAID - I - NIMESULIDE

Poco da aggiungere rispetto a Chimica Farmaceutica In Pillole.
Ne giro "se sapeva", e direi dai primi 90 almeno. Ma i NSAID (Non Steroidal Antiinflammatory Drugs) sono la classe farmaceutica più popolare di sempre, forse, e tra quelle più (e peggio) consumate.
Questo fa sì che molti consumatori abbiano "trovato la loro molecola", senza saperne niente: quelli che il ketoprofene gli dà un'acidità di stomaco assurda, quelli che l'ibuprofene non mi fa niente, quelli che o naprossene o niente. E quelli che solo Aulin. Ma basta guardarlo in faccia per capire che tanto gentile col fegato non è. E non è l'unico.

Una nota: un commentatore rileva "Vedete che la farmacovigilanza esiste!". Sì, in Finlandia, esiste. Scherzi a parte, senza la segnalazione finlandese il problema chissà se e quando si sarebbe posto (un caso in cui la farmacovigilanza italiana è arrivata prima? Non me ne viene in mente uno).

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