L'INDUSTRIA DEI FINE CHEMICALS ( E DEGLI API), LA GLOBALIZZAZIONE, IL RESHORING

 

Segnalato da un giovane collega, questo articolo su Organic Process Research and Development merita l'attenzione degli accademici e dei neolaureati o neodottorati perché mette nero su bianco una significativa manciata di numeri sufficiente a spiegare quello che è successo nel settore nell'ultimo quarto di secolo. C'è qualche possibile confusione, nell'articolo, perché si parla pressoché indifferentemente di fine chemicals, che al limite possono essere prodotti secondo un sistema di qualità ISO (ma non è strettamente necessario) e API, Active Pharmaceuticals Ingredients, che sabbero i principi attivi nei farmaci. Questi ultimi richiedono GMP: Good Manufacturing Practice, le norme di buona fabbricazione che garantiscono qualità e sicurezza del principio attivo farmaceutico. Il GMP non ha semplicemente a che vedere con l'analisi del prodotto, ma con tutti gli aspetti del processo produttivo, del suo controllo e del modo in cui la qualità del prodotto viene controllata.

Si tratta di temi che su questo blog sono stati trattati spesso e l'articolo ne riassume una buona quantità. Per esempio qual'è stato il motore dello spostamento verso l'Asia continentale delle produzioni chimico-farmaceutiche?

Il costo unitario per un reattore completamente installato in un impianto multiprodotto nel 2010 era di 1 milione di dollari per metro cubo per un reattore installato presso un'azienda di prodotti chimici fini con sede in Europa, Nord America o Giappone, mentre in uno stabilimento situato in Cina o in India era di 0,1 milioni di dollari per metro cubo.

Questa comparazione regge benissimo per i fine chemicals, ma quel che ha reso possibile il fenomeno è stata di fatto una finzione, lo stabilire con un colpo di penna su una direttiva europea che 1 metro cubo di reattore GMP in occidente equivalesse sempre e comunque a un metro cubo di reattore "GMP" in Asia. Finzione , di nuovo perché si stabilì che in mancanza di certificazione e ispezione di EMA venivano accettata quelle delle autorità del paese di produzione, che si autocertificava equivalente a EMA. Poi negli ultimi anni la faccenda si è complicata all'estremo, dall'Asia vengono anche i formulati (le compresse, per intenderci) ed è diventato molto difficile capire cosa è cosa e da dove viene, nello specifico. Ma sui numeri macro la faccenda è ed  stata più che evidente e l'articolo ne parla. 

Il motore di tutto questo processo, partito non in Asia ma in occidente? Il taglio della spesa farmaceutica, nient'altro. Ricordo che in Italia abbiamo avuto direttori medici che tessevano le lodi della fiala di cisplatino, per dire, e solo perché costava meno di una patata.

Ma vorrei soprattutto citare e tradurre un passo dell'articolo che riguarda le prospettive future (ricordo che API sta per Active Pharmaceutical Ingredients, ovvero i principi attivi contenuti nei farmaci):

La prolungata interruzione delle catene di approvvigionamento a seguito della crisi COVID-19 del 2020 ha peggiorato significativamente la carenza di API essenziali in molti paesi europei, americani e asiatici, portando molti dei loro governi a incentivare il reshoring della produzione critica di API.

L'instabilità politica nella regione del Mar Rosso ha ulteriormente contribuito alla carenza di API in Europa, poiché le navi provenienti da India e Cina sono state costrette a deviare il percorso attorno al Corno d'Africa, aggiungendo 4.000 miglia e aumentando i tempi di transito del 30%, con un conseguente raddoppio dei costi di spedizione.

Improvvisamente, sono stati resi disponibili incentivi sostanziali per le aziende farmaceutiche e chimiche per riportare la capacità produttiva nei propri paesi. Solo il governo degli Stati Uniti punta a rilocalizzare il 25% della produzione di API "a piccola molecola" entro cinque anni. Allo stesso modo, in Germania, il governo ha introdotto nel 2023 una nuova legislazione che ha aumentato i prezzi fino al 50% per i farmaci generici destinati all'uso pediatrico e per alcuni antibiotici, imponendo inoltre che, nelle gare d'acquisto di antibiotici, venga data preferenza agli API prodotti in Germania e in altri paesi dell'UE, estendendo il periodo di stoccaggio a 6 mesi.

Un'iniziativa simile è stata adottata in Giappone, dove il governo ha annunciato a metà del 2024 che, per sostenere la produzione nazionale di antibiotici e ridurre la "forte dipendenza dalla Cina", verranno concessi sia sussidi alle aziende chimiche giapponesi, sia la preferenza ai produttori nazionali in tutte le gare pubbliche per l'acquisto di farmaci.

Tutto ciò porterà le aziende chimiche specializzate, sia già esistenti che nuove, a iniziare la produzione di API nei paesi da cui erano state delocalizzate durante la seconda era della Grande Globalizzazione.

E' una prospettiva ottimistica da molti punti di vista. Ma il caos globale di inizio 2025 (e la seconda amministrazione Trump al riguardo viaggia col piede premuto sull'acceleratore) rende assai difficile qualsiasi previsione. In primo luogo le conseguenze di un reshoring USA costituirebbero un colpo ulteriore per la produzione europea, come già esposto qua sopra. In secondo luogo sul fronte europeo l'escludere dal patto di stabilità Rearm Europe dirotterà fondi verso le spese militari e armamenti, sottraendoli anche a qualsiasi piano in essere di reshoring della produzione di API (e dai budget sanitari e per il welfare in genere). Inutile girarci intorno, l'EU ha smesso di essere un mercato attraente anni fa, per quel che riguarda i farmaci. E sono pronto a scommettere che di iniziative come quella giapponese nel vecchio continente non se ne vedrà nessuna.

Gli USA ad oggi continuano ad essere il mercato mondiale di riferimento, come per molti altri settori. Questo è uno di quei fatti su cui le politiche della nuova amministrazione USA stanno sbattendo la testa (da cui il teatrino "metti 'sto dazio/leva 'sto dazio").

 

ARMONICHE, DA PITAGORA ALLA MECCANICA QUANTISTICA

Premetto che in questo post ci dovrebbe essere moltissima matematica e invece l'ho ridotta al minimo del minimo possibile, quasi niente. In ogni caso proviamo ad iniziare.

Un monocordo

Si può dire che in occidente tutto cominciò con un monocordo, probabilmente meno elaborato dello strumento nell'immagine che rende comunque l'idea. Si dice che Pitagora, nel IV secolo avanti Cristo, passando davanti alla bottega di un fabbro ne udì provenire suoni diversi e si rese conto che martelli di dimensioni diverse producevano suoni diversi. Si racconta che quindi si mise a sperimentare con un monocordo e così scoprì le armoniche e i rapporti numerici che le definivano.

https://www.treccani.it/magazine/chiasmo/scienze_naturali_e_tecnologia/Armonia/armonia_pitagora.html

La tabella è moderna e raccontata così la questione può sembrare astratta. Per un esempio efficace c'è uno strumento che rende possibile un uso selettivo delle armoniche ed è l'organo (a canne) come è stato costruito dallinizio del '500 ai giorni nostri. In un organo i registri da 8 piedi forniscono l'armonica fondamentale, quelli da 4 piedi la prima armonica (l'ottava) e così via:

 

In realtà i pitagorici non usavano la notazione attuale (che arriverà a diffondersi a partire dal X secolo con Guido d´Arezzo) e neanche le nostre scale, però individuarono ottava, quarta e quinta giuste (1/2, 3/4, 2/3 rispetto alla fondamentale) e terza maggiore (4/5). Le frazioni si riferiscono alla lunghezza della corda (se viene bloccata a metà della sua lunghezza  e pizzicata si ottiene l´ottava, 1/2). Nell'antica Grecia la descrizione moderna del suono non esisteva, ma fu ai tempi dell´Impero Romano che Crisippo (III sec.), filosofo stoico, logico, fisico e matematico, ipotizzò che il suono fosse provocato da "onde di pressione". Il pitagorismo identificava di fatto musica e matematica. E quando i pitagorici parlavano di "armonia delle sfere" di fatto parlavano di rapporti numerici inerenti la loro reciproca posizione e il loro moto.

https://www.musicologica.it/pitagora-la-musica-la-matematica-e-larmonia-delle-sfere/

 

Considerando l'identità pitagorica tra matematica e musica non siamo particolarmente lontani da Galileo:

 

La filosofia naturale è scritta in questo grandissimo libro che continuamente ci sta aperto innanzi a gli occhi (io dico l'universo), ma non si può intendere se prima non s'impara a intender la lingua, e conoscer i caratteri, ne' quali è scritto. Egli è scritto in lingua matematica, e i caratteri son triangoli, cerchi, ed altre figure geometriche, senza i quali mezzi è impossibile a intenderne umanamente parola; senza questi è un aggirarsi vanamente per un oscuro laberinto.

(Galileo Galilei, Il Saggiatore)

Se la natura del suono (onde meccaniche che si propagano in un mezzo) verrà sviscerata tra XVII e XIX secolo assieme alla relativa matematica, quando oggi si parla di armoniche (siano riferite a suoni o frequenze elettromagnetiche) continuano a saltare fuori 1/2, 2/3, 3/4, 4/5, le frazioni di Pitagora e della sua scuola.

https://en.wikipedia.org/wiki/Harmonic

Già, se oggi un armonica è una qualsiasi onda sinuisodale la cui frequenza è un multiplo intero e positivo della frequenza di un segnale periodico, guardate a destra sulla tabella: i primi quattro termini continuano ad essere 1/2,2/3,3/4, 4/5. Noterete che si tratta dei primi termini di questa successione:

 

Se il segnale periodico è un'onda elettromagnetica, le sue armoniche sono i termini di una successione in cui ogni armonica corrisponde ad un n (numero naturale) e la cui energia cresce con n, perché la sua frequenza cresce con n. Se la cosa vi suona oscura ricordiamo che l'energia di un fotone può essere rappresentata come  hν, dove h  è la costante di Planck e ν è la frequenza della radiazione (Legge di Planck, appunto). E questo rimane nelle basi della meccanica quantistica.

 

Andiamo a vedere il classico problema della particella nella scatola:

https://www.researchgate.net/figure/Particle-in-a-box-wavefunctions_fig2_1887675

ψ(x) è la funzione d'onda, quindi descrive una densità di probabilità inerente la posizione della particella in x. |ψ(x)|² è invece la probabilita di trovare la particella (lo spazio del sistema ha una sola dimensione, x). n è il numero quantico per gli stati della particella. E quello che magari avrete già notato è che ψ è una sinusoide la cui frequanza continua a seguire la successione pitagorica, con i numeri quantici che definiscono l'ordine delle armoniche. n, numero naturale, è concettualmente alla base della meccanica quantistica in quanto rende conto della quantizzazione dell'energia del sistema. Perché è bene ricordare che la meccanica quantistica non prende il nome da qualcosa prodotto da Schroedinger o Dirac o Bohr. Alla fine del XIX secolo ci si rendeva conto che non esisteva una fisica in grado di spiegare le linee degli spettri di emissione. E ricordo che Natura non facit saltus continuava a permeare i paradigmi scientifici dell'epoca. Fu Max Planck a formalizzare il fatto che invece no, nel microscopico la natura i salti li faceva eccome ma non erano salti a casaccio: erano salti ad energia quantizzata. 

Ma ritorniamo sulla particella nella scatola e su una sua fondamentale proprietà di ψ: passa da valori positivi a valori negativi, il che non avrebbe un significato particolare se non che passando da valori positivi a valori negativi giocoforza assume in alcuni punti intermedi valore 0. E se la densità di probabilità in quel punto è zero è zero anche la probabilità. Diamo un'occhiata a questi punti: 0 nello stato fondamentale, 1 per n=2, 2 per n=3... in generale questi punti sono in numero di n-1. Tenetelo presente perché è importante.

Ora consideriamo un elettrone in un atomo di idrogeno: dovreste sapere (ma molti non ci arrivano) che non può essere descritto come una particella, ma come un´onda con la sua funzione d´onda ψ. Ok, è una questione di operatori e autovalori, ma a questo giro sorvoliamo e sottolineiamo il fatto che i valori di energia che l'elettrone può assumere sono quantizzati (come per la particella nella scatola) e determinati da n, numero quantico principale. Però, dirà qualcuno, l´elettrone in un atomo non è una corda che vibra e neanche una particella in una scatola. Chiaro che non lo è. Nello stato fondamentale, quello dell'orbitale 1s, è un´onda sferica (la distribuzione sferica della carica attorno al nucleo, che è sia un centro di attrazione che un centro di simmetria,  minimizza l'energia dello stato). L'elettrone è delocalizzato in accordo al principio di indeterminazione di Heisenberg, determinata la sua energia non possiamo conoscere la sua posizione: ci dobbiamo accontentare della densità di probabilità inerente la sua presenza nello spazio attorno al nucleo. Cosa succede se gli viene fornito un quanto di energia hν corrispondente alla differenza tra lo stato con n=1 e lo stato con n=2? Passerà nel primo orbitale disponibile per n=2, cioè 2s:

 

Sebbene continui ad essere sferico 2s possiede una superfice nodale (sferica) al suo interno, una superfice dove il valore di ψ  è 0.  Con i livelli energetici successivi le cose si complicano ma resta il fatto che il numero delle superfici nodali degli orbitali continua ad essere n-1, quindi la successione degli orbitali s è isomorfa alla successione delle ψ della particella nella scatola, cioè isomorfa ad una successione di armoniche.

Quando si parla di struttura atomica si parla di armoniche sferiche. La matematica delle armoniche sferiche entra in gioco con il numero quantico secondario l.. Per gli orbitali s I=0 (si tratta di oggetti con simmetria sferica senza direzioni angolari preferenziali). Per l≠0 le cose si complicano e la matematica pure, ma un colpo d'occhio alle immagini dovrebbe dare l'idea.

Questa è una rapprentazione grafica delle armoniche sferiche (da wikipedia en):

E questa è la raffigurazione degli orbitali atomici, sempre da wiki:

L'orientamento degli orbitali nello spazio è importante ed è importante che per le superfici nodali continui a valere la regola che abbiamo visto per la particella nella scatola: il loro numero cresce con n ed è n-1 per ogni valore di l. Queste non sono considerazioni puramente teoriche. Per esempio proprio per queste proprietà degli orbitali 1p nei composti aromatici il legame π, prodotto della combinazione di orbitali p dei singoli atomi di carbonio, forma due "nuvole di elettroni" sopra e sotto il piano della molecola. Le proprietà degli orbitali molecolari  π determinano la reattività di questa classe di composti. Le stesse considerazioni possono essere estese per esempio agli alcheni, a aldeidi, chetoni, acidi carbossilici e al legame peptidico, che tiene insieme gli amminoacidi di cui sono fatte le proteine.

L'immagine viene da https://chemistry.stackexchange.com/

Abbiamo visto come la successione delle armoniche di Pitagora arrivi a persistere fin nella meccanica quantistica. E una domanda dovrebbe venire spontanea: tutto ciò è una proprietà intrinseca degli oggetti che osserviamo e misuriamo o della matematica che usiamo per descriverli? Perché alcuni fenomeni, come il rilassamento dello spin di un protone in un campo magnetico, possono essere descritti sia clasicamente che con la meccanica quantistica: stesso fenomeno, matematiche diverse. Pitagora, Cassiodoro e Galileo avevano ragione oppure no perché neanche si ponevano il problema? In fin dei conti la scoperta delle armoniche da parte di Pitagora ha come metro l'uomo: sono armoniche le frequenze che suonano bene assieme per l'orecchio umano. Un'intelligenza non umana concepirebbe la stessa meccanica quantistica che conosciamo?

La cosa veramente miracolosa è che, come con i composti aromatici, per molti oggetti questo modello, erede senz'altro di Galileo ma anche di Pitagora, costituisce un sistema coerente e assiomatico, con cui i fenomeni possono essere predetti e le cui predizioni trovano poi una conferma sperimentale - che magari arriva 100 anni dopo come nel caso del legame chimico con un solo elettrone. Questo non riguarda l'universo nella sua totalità, ma un sottoinsieme non piccolo di quanto possiamo osservare e misurare. L'esempio del benzene dovrebbe far capire perché per la chimica moderna l'orbitale atomico è fondante e fondamentale: senza orbitali atomici non si spiega il legame chimico e quindi tutto il resto.

Questo significa che tutto quanto in cielo e in terra risponde a leggi musicali (matematiche)? Non direi. Direi invece che è vero per la rappresentazione della natura come la noi la percepiamo dal nostro punto di osservazione con gli strumenti che abbiamo a disposizione, che non è esattamente la stessa cosa. Però funziona ugualmente quanto basta il più delle volte.

P.S.: Non posso che rigraziare Marco Casolino per due suoi video che sono stati il punto di partenza per questo post. Il primo è questo:

E questo è il secondo:

 

 

UN SOLO ELETTRONE PUO' BASTARE, ALLE VOLTE

 

J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 9, 3225–3237

Settembre 1931:

Il fenomeno di risonanza della meccanica quantistica, che fornisce l'energia del legame chimico a elettroni condivisi, si verifica anche tra due atomi diversi quando si forma un legame a coppia di elettroni, grazie all'identità dei due elettroni. Tuttavia, se è disponibile solo un elettrone, in generale non ci si aspetta la risonanza. Le applicazioni della teoria delle perturbazioni del primo ordine della meccanica quantistica a un sistema di due nuclei e un elettrone, sebbene non portino a risultati numerici accurati, sono illuminanti. Si scopre che, con due nuclei di carica diversa, si verificano nella maggior parte dei casi solo stati repulsivi, così che Li + H + o Li+ + H non formerebbero una molecola stabile LiH+. Solo quando il sistema non perturbato è degenere o quasi degenere, come in H₂⁺ dove i due nuclei hanno la stessa carica, esiste un'energia di risonanza che porta alla formazione di una molecola. Il criterio per la stabilizzazione di un legame a singolo elettrone mediante energia di risonanza è il seguente: un legame stabile a singolo elettrone può essere formato solo quando esistono due stati elettronici concepibili del sistema con essenzialmente la stessa energia, in cui gli stati differiscono per il fatto che in uno c'è un elettrone non accoppiato legato a un atomo, e nell'altro lo stesso elettrone non accoppiato è legato al secondo atomo.

Non so se cogliete il dettaglio: Pauling dice che si è fatto i conti (secondo la Teoria delle Pertubazioni, con le correzioni del primo ordine) e che dai conti esistono le condizioni per cui un legame covalente con un singolo elettrone può essere stabile. Si è fatto i conti nel 1931, trovando le soluzioni numeriche delle equazioni di Schoedinger approssimate senza computer - regolo calcolatore, tavole dei logaritmi e via (la Teoria delle Perturbazioni è la zia della DFT, Density Functional Theory, cioè di roba che da decenni si fa solo e unicamente grazie ai computer).

93 anni dopo cosa succede? All'Università di Hokkaido riescono a sintetizzare un composto in cui si realizzano le condizioni per un legame con un singolo elettrone.

https://cen.acs.org/synthesis/Single-electron-carbon-carbon-bond/102/web/2024/09

 

 

E non solo lo sintetizzano, riescono pure a cristallizzarlo (quindi a isolarlo come composto puro). Come aveva calcolato Pauling, a mano, quando ci sono le condizioni il legame con un singolo elettrone è stabile.

PS: Generalmente e fino ad oggi, quando si tratta di legame chimico sperimentato, ogni legame è caratterizzato da una coppia di elettroni - con spin antiparalleli, etc etc. E diffidate di chi dice che c'è da cambiare il libri di chimica, è la solita "leggera imprecisione".