GAIN OF FUNCTION, I BIOLABORATORI E TUTTO IL RESTO

 Dicono dicono dicono... ve lo ricordate quell'incidente?

https://www.repubblica.it/cronaca/2019/12/17/news/contrae_l_hiv_in_laboratorio_ricercatrice_fa_causa_a_due_universita_-243720429/

Sgombriamo subito il terreno tra "NOOOO! Non permettiamo l'apertura di un biolaboratorio!!!" e "SIIIIII!, sono indispensabili, non fate i complottisti!!!".

Chi lavora nel campo lo sa bene: un nuovo attrezzo fa comodo ed è utile. Ma le procedure per cui sia impossibile che ti sfugga di mano devo essere in opera dalla prima all'ultima.

Ne parlavo con un vecchissimo amico davanti a due piatti tradizionalissimi rivisitati e a una bottiglia di Sangiovese (senza offesa, bimbi, dal lato occidentale dell'appennino ci sappiamo fare di più). Biotecnologia è diventato lo spauracchio degli "anti": fa il proverbiale effetto di un panno rosso agitato davanti a un toro. Ma quel Sangiovese, di fatto, era il prodotto di una biotecnologia (e di un po' di chimica), e così la birra a tripla fermentazione che ho appena stappato. Nonché il pane, pure quello fatto con il lievito madre fatto in casa e cotto nel forno a legna.

Dice: "Ma è diverso!". Perché diverso? Perché il batterio o il lievito si è naturalmente evoluto per fare quel mestiere (produrre anidride canbonica e/o alcol e metaboliti secondari da zuccheri)?

Mah... gli stessi meccanismi evolutivi sono stati usati a velocità aumentata per produrre batteri e enzimi capaci di trasformazioni chimiche uniche (dallo starting material al principio attivo farmaceutico in una cascata di enzimazioni)

https://drughunter.com/islatravir/

Eh già, gli enzimi in questione vengono da batteri. Se ne crescono tanti,  di batteri destinati alla biotacatalisi. E il 99.9% delle volte sono roba delicatissima, completamente incapace di sopravvivere nel "mondo normale".

L'attività di gain of function su virus patogeni è un film tutto diverso. In primo luogo perché si tratta, appunto, di patogeni. Utile o roba da scienziati pazzi? La prima che ho detto, con gli infiniti distinguo del caso. Pensate a COVID19 e mettetevi nei panni di chi cercava un farmaco antivirale che funzionasse. Cominci a lavorare sulle proteine virali isolate, ma alla fine avrai un qualcosa che andrà testato in un modello animale (topi, di solito). E allora o umanizzi i sorci, o "sorcizzi"il virus (li volevate i concetti portati a livello terra terra? Contentavi). 

Ebbene, "sorcizzare" il virus è "gain of function". Detto questo se ti metti a modificare DNA o RNA di un virus patogeno per l'uomo come punto di partenza o punto di arrivo, scusa tanto, BSL-3 o BSL-4 sono quanro richiesto (cioè i livelli più alti della biosicurezza). E qua casca l'asino. 

Perché la sicurezza costa, e più è sicura più costa. E i costi non piacciono. Quindi alle volte si opera in BSL-boh? . Sono abbastanza connesso e scafato da sapere di gente che voleva lavorare senza misure di biosicurezza su qualcosa che avrebbe richiesto come minimo sindacale un BSL-2. Da ciò fate pure i vostri conti e ricordate i casi eccellenti in cui è andato tutto storto (vedi il caso HIV citato). 

Il concetto è estendibile a qualsiasi attività di ricerca ad alto rischio: in teoria niente ti impedisce di farla SE tutte le richieste misure di sicurezza sono al loro posto. Dopodiché possiamo dire che chi ricreò l'inflenza spagnola in laboratorio lo fece in primis per avere visibilità e fondi e che, da un punto strettamente pratico, è servito a un immenso NULLA? (https://www.lescienze.it/news/2004/10/12/news/la_spagnola_ricreata_in_laboratorio-585869/)

E questo è più o meno che ho detto al vecchissimo amico che mi chiedeva del biolaboratorio a Pesaro, con quella bottiglia di Sangiovese in mezzo al tavolo.

LA FASE I PIU' RUMOROSA DELLA STORIA

https://www.statnews.com/2020/05/18/early-data-show-moderna-covid-19-vaccine-generates-immune-response/

Nella corsa al vaccino anticovid simpatizzo con gli yankee, cioè con Moderna.

I motivi sono diversi. In primo luogo la collaborazione con NIAID: se l'agenzia federale ha scelto Moderna lo deve aver fatto sulla base di dati preclinici molto convincenti (la stessa cosa è successa con remdesivir).

In secondo luogo sono i primi della fila nello sviluppare un vaccino mRNA: è una piattaforma completamente diversa da quelle usate per vaccini finora approvati e possiede un incredibile pregio, la semplicità. In più sappiamo da 30 anni di lavoro su mRNA e farmaci antisense che è molto difficile avere effetti off target (perché è molto difficile che queste molecole ci arrivino, a un qualsiasi bersaglio). In breve, è una tecnologia "precisa": una precisa sequenza di nucleotidi, facile controllarne la produzione e la qualità con metodi analitici strumentali esaustivi.

Detto ciò... stiamo parlando di una fase I. Una fase uno è niente, un test su poche decine di volontari che serve a capire come muoversi nei successivi trial, che dosaggi in che tempi e via dicendo. Significatività statistica 0.

La cosa è molto diversa dai dati osservazionali ottenuti due-tre mesi fa su remdesivir, tocilizumab, ruxolitinib: sperimentali o off label si trattava di farmaci destinati al massimo a migliaia di soggetti gravi e con nessuna opzione terapeutica veramente efficace. Un vaccino è destinato a milioni di soggetti sani: trial accurati su campione significativo ed adeguato sono essenziali.

Cosa è venuto fuori da questa fase I? Che i dosaggi alti (250 e 100 microgrammi) producono una forte risposta in anticorpi neutralizzanti, ma anche effetti collaterali non trascurabili. Il dosaggio basso (25 microgrammi, due dosi a distanza di due settimane) produce anticorpi neutralizzanti in quantità del tutto simile a quella presente nel plasma dei guariti da COVID. Ci sarà da capire quanto persistente sia questa risposta.

Se questi dati saranno confermati dai trial di fase II (prevista a luglio) e III (ci si può immaginare una conclusione ad anno nuovo) non solo avremo un vaccino antiCOVID ma anche una dirompente innovazione tecnologica. Se saranno confermati, ripeto. Perché nello sviluppo farmaceutico il problema non è mai stato avere buoni dati da una fase I o da una fase II: il problema è arrivare all'approvazione, e le chance di successo sempre quelle sono, circa il 10%.

Ovviamente i pochi dati sulla fase I di mRNA-1273, trattandosi di vaccino, sono dilagati sulle prime pagine di tutto il mondo: la fase I più celebre della storia.

IDROSSICLOROCHINA: EFFETTO ANTIVIRALE NULLO

https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1849?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+bmj%2Fresearch+%28Latest+BMJ+Research%29

Lo so che molti fan dell'idrossiclorochina sono velocemente passati nelle file dei fan del plasma iperimmune, comunque ci sono novità, e diverse. Uno studio osservazionale americano pubblicato una decina di giorni fa concludeva "nessun beneficio complessivo" (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410?query=main_nav_lg). E quanto a conteggi eravamo arrivati a uno studio positivo (cinese), uno negativo (questo) e due warning di FDA sugli effetti collaterali.
Ora arriva un'altro studio cinese, con ramo di controllo. Si usano dosi da cavallo, 1200 mg il primo giorno e 800 i seguenti, e dal punto di vista dell'effetto antivirale i risultati sono nulli: trattati e braccio di controllo indistinguibili.

Quanto all'affetto immunosoppressore che costituisce la ratio dell'uso di HCQ nei pazienti con artrite reumatoide, mi sono reso conto di essermi prodotto in passato in una ricerca bibliografica evidentemente incompleta. Avevo trovato solo azione su IL-1, ma ora ho trovato una serie di articoli che riguardano l'abbassamento dei livelli di IL-6:

1) Hydroxychloroquine decreases Th17-related cytokines in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patients (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3674253/)
2) Chloroquine and hydroxychloroquine equally affect tumor necrosis factor-alpha, interleukin 6, and interferon-gamma production by peripheral blood mononuclear cells. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9002011)
3) https://journals.sagepub.com/doi/10.1191/0961203306lu2299oa (Chloroquine treatment influences proinflammatory cytokine levels in systemic lupus erythematosus patients )

Quindi siamo di nuovo sull'asse IL-6/JAK/STAT (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/03/covid-19-off-label-razionale-e-meno.html), e questo spiega il fatto che molti clinici siano convinti dell'uso di HCQ perché hanno visto "effetti".
Ma gli ultimi dati cinesi, quelli di BMJ, devono far concludere che l'uso nelle prime fasi della patologia, oltre a presentare i rischi ormai noti, è del tutto inutile, e idem dicasi per l'uso preventivo in profilassi di HCQ che è stato molto citato ed è oggetto di uno studio in corso in UK.
Io posso solo ripetere che sull'asse  IL-6/JAK/STAT agiscono altri farmaci che sono stati usati off label con successo: tocilizumab, baricitinib, ruxolitinib. Sono più "puliti" dal punto di vista farmacocinetico, cioè non hanno l'accumulo pazzesco di HCQ (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/fda-idrossiclorochina-farmacocinetica.html), e non presentano i rischi cardiaci associati agli alti dosaggi di HCQ in uso. Vero che in teoria costano di più, molto di più dei 6 euro a confezione del Plaquenil, anche se oggi vengono offerti gratuitamente. Ma i prezzi si trattano...

SE SI CHIAMA PIPPO SICURAMENTE E' PLUTO? SUL SERIO?

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1733440

SARS-CoV-2: cos'è lo sapete
SHC014-CoV è il pluricitato virus del pipistrello trovato nei pipistrelli dello Yunan, per l'80% uguale al virus della SARS del 2003
SHC014-MA15 è invece un virus chimerico costruito per infettare topi (non uomini) e fare esperimenti sui topi (ricordo che SARS e SARS-CoV-2 non infettano i topi, da cui la limitata disponibilità di modelli animali).
L'ingegnerizzazione di patogeni pericolosi è un fatto su cui il dibattito etico non è mai stato abbastanza efficace: sono pratiche che dovrebbero essere bandite indipendemente dal livello di sicurezza dei laboratori in cui si lavora.
A parte queste considerazioni SARS-CoV-2 ≠ SHC014-CoV ≠ SHC014-MA15.
Ah, nessuno dei tre l'ha mai brevettato nessuno, in compenso per tutti e tre è stato pubblicato il genoma, ovviamente da ultimo (pochi mesi fa) quello di SARS-CoV-2. E' per questo che si può dire che non sono la stessa cosa.
Quindi non chiamare Pippo Pluto, Pluto Pippo, e non dire che sono la stessa persona sarebbe un buon inizio (se a qualcuno importasse qualcosa di cominciare bene, cosa che non è).
A latere di ciò, si è verificata una esilarante proliferazione di analisti di brevetti e numeri di questi brevetti fioccano come fossero liste della spesa o post-it lasciati su un frigorifero.
Vediamo US, 2006257852 (2006)
"An outbreak of a virulent respiratory virus, now known as Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS), was identified in Hong Kong, China and a growing number of countries around the world in 2003. The invention relates to nucleic acids and proteins from the SARS coronavirus. These nucleic acids and proteins can be used in the preparation and manufacture of vaccine formulations, diagnostic reagents, kits, etc. The invention also provides methods for treating SARS by administering small molecule antiviral compounds, as well as methods of identifying potent small molecules for the treatment of SARS."
A tre anni dallo scoppio di SARS si brevettavano proteine e sequenza genetica di SARS e una sua variante attenuata. Inventore? Rappuoli, che all'epoca era Novartis. Il brevetto è diventato proprietà GSK quando Novartis ha ceduto a GSK i suoi vaccini.Niente di descritto nel brevetto ha a che fare con SARS-CoV-2. Nessun vaccino è venuto fuori da questo brevetto (come succede per la maggioranza dei brevetti, e qualcuno resterà stupito da questa cosa). Non esistono vaccini anti SARS, come non esistono vaccini anti COVID, per ora, e probabilmente continueranno a non esistere nel tempo.
La stessa cosa dicasi per US10130701B2, il famoso brevetto Pilbright Institute (cioè Gates). Altro coronavirus (attenuato) genoma brevettato, nessun vaccino ricavato dal brevetto, virus attenuato diverso da tutti quelli finora citati.

Vengono citati altri brevetti, di solito, e vengono citati stile gonadi di loppide maschio: nessuna attinenza col soggetto. "Eh ma l'istituto tale di proprietà della fondazione Gates brevetta": stica. Li finanziano per brevettare da quanto?Tanto. Hanno mai tirato fuori un prodotto? Ma figuriamoci.
"Eh, ma GSK brevetta": sul serio? Chi l'avrebbe mai detto...
(a proposito, dopo i microchip nel plasma iperimmune mi aspetto quelli nel remdesivir IV, perché anche Gilead brevetta.... ecchediavolo, c'è pure il mio nome su un paio di brevetti: vuol dire qualcosa? No, non vuol dire niente).

Al di là di tutto questo brevettare un ipotetico virus pandemico (sempre che sia possibile) non ha senso se non hai già pronto un vaccino da vendere. Il vaccino non c'è, le probabilità che ne sia approvato uno sono basse, quelle che sia approvato entro la fine dell'anno, rebus sic stantibus, nulle. Questo è un fatto che molti non vogliono accettare. Ma è un fatto: il vaccino non c'è, non esiste. Spiacente per i bei teoremi buttati all'aria dal corso degli eventi.

A che serve tirar su queste tesi sballate? A consolidare la fanbase, a fare audience (quindi click), a riguadagnare quella visibilità che molti hanno già provato a trasformare in credito politico senza alcun successo recente (ho l'impressione che la stagione delle Cunial e dei Barillari sia bella che finita). Ma ora, con la pandemia, sai com'è; ritenta, sarai più fortunato la prossima volta (ma anche no...).

PLASMA, OZONO, CONGIUNTI E UN PO' DEL RESTO

Perché non parlo della plasmaferesi? Perché di base non parlo di cose che conosco poco. Leggetevi le considerazioni di Guido Silvestri, e magari scorrete la letteratura che cita (https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10221336380575059). Ma che ci sia un problema di scalabilità nel protocollo è abbastanza ovvio: servono donatori (con livello anticorpale suficiente), e circa due per ogni paziente da trattare. Questo a livello ospedaliero è ovviamente possibile quando hai un rapporto del genere tra guariti e pazienti critici, e per questo se ne parla ora mentre era un po' complicato parlarne quando le TI della Lombardia saltavano una dopo l'altra. C'è quindi un problema di disponibilità e di scalabilità.

Kedrion (Marcucci, per intendersi https://www.milanofinanza.it/news/kedrion-al-lavoro-per-la-terapia-anti-covid-19-202004061754006849) si prepara a produrre il corrispondente emoderivato, ma personalmente non sono un fan degli emoderivati, dai tempi della vicenda politrasfusi (ok di acqua sotto i ponti ne è passata tanta ed ora i controlli sono assai più stringenti rispetto a quelli di 25 anni fa).

Per quel che riguarda l'ozonoterapia, ne parlerò quando ci sarà qualcosa di cui parlare, cioè dati, e non titoli di giornale.

Sul protocollo e il razionale non ho trovato niente."Ma ci sono i guariti!": certo, ma faccio notare che "è la cura" è stato detto per n farmaci e protocolli, molti di questi sono stati usati estesamente e il conto è sopra i 25.000 morti. Fate voi.

Nel frattempo il famoso vaccino sperimentale IRBM/Oxford diventa il famoso vaccino sperimentale AstraZeneca/Oxford. Cosa c'era dietro il battage mediatico sull'operazione? La ricerca di finanziamenti, che non sono arrivati, qua. Ma sono arrivati in UK (https://m.dagospia.com/come-mai-vaccino-anti-covid-piu-avanzato-mondo-sviluppato-235223). Sulla stampa specializzata estera di IRBM non si parla proprio, al riguardo (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/astrazeneca-inks-landmark-manufacturing-deal-oxford-for-adenovirus-based-covid-19), l'impressione è che abbiano incassato qualcosa per sfilarsi.

Le vicende della Fase 2 sono velocemente diventate grottesche: i famosi "151.000 in terapia intensiva a giugno" sono andati giù come birilli: "non era uno scenario realistico", e detta dallo stesso presidente ISS (https://www.laverita.info/esperti-del-governo-contro-se-stessi-i-numeri-catastrofisti-irrealistici-2645886819.html). Un FAQ (LOL) governativo ha voluto specificare la faccenda dei #congiunti e #affettistabili è diventato un hashtag virale. L'unico commento adeguato è questa rielaborazione di una storica vignetta di Bonvi, e difficilmente l'autore non sarebbe stato d'accordo, fosse ancora in vita.

 

 

COVID-19: LA CAPORETTO DELLA SANITA' ITALIANA

Anche a Caporetto, 103 anni fa, ci fu un problema serio di DPI (https://www.ilpost.it/2017/10/24/disfatta-caporetto-italia/) I tedeschi attaccarono prima col fosgene, attendendo il vento propizio, aprendo bombole con diffusori direzionali.
Le maschere antigas di cui erano dotati gli italiani erano "pro forma", del tutto inefficaci, e i primi ad essere colpiti morirono come mosche sulle loro posizioni (chissà, probabilmente le maschere impedirono loro di percepire il caratteristico odore del fosgene finché non fu troppo tardi).
Nel 2020 la faccenda DPI inadeguati è costata al personale sanitario 20.831 contagi (il 10% circa dei casi totali registrati) e più di un migliaio di morti.

Ma le analogie non finiscono qua. 25.000 morti DI COVID sono un numero che segna una sconfitta. Remdesivir è stato "proclamato" Standard Of Care (SOC), terapia standard per COVID, pochi giorni fa. Prima dell'annuncio di Fauci quale era la situazione? Ufficialmente (OMS) non esistevano terapie o cure. Nella pratica si era già imposto uno Standard Of Care, ed il suo cardine era costituito da farmaci contro HIV (lopinavir-ritonavir). Che, razionalmente, non potevano funzionare, e questo sulla base di dati disponibili a partire dal 4 febbraio, due settimane prima di Codogno (https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0). Come si era imposto questo standard? Sulla base del "si dice", di "in Cina fanno così". Chi si è chiesto se in Cina facevano bene? Quasi nessuno.
Sulla base degli stessi dati e del primo caso aneddotico (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/02/coronavirus-il-primo-trattamento-con.html), remdesivir, che ripeto ancora non è approvato, appariva la migliore opzione: c'erano dati preclinici positivi, c'era un razionale (cosa che manca sia agli anti HIV che all'idrossiclorochina, HCQ.).
LE PREMESSE PER UNA POSSIBILE RIDUZIONE DEL DANNO ESISTEVANO (e quando parlo di danno, parlo di decessi e ingorgo delle terapie intensive). Non sono state prese in considerazione, se non marginalmente.

Così commentavo con Guido Silvestri la dichiarazione di Anthony Fauci.

Guido Silvestri: Dai che però è una gran bella notizia, riduzione di mortalità del 31% in un RCT... e' vero che la p è altina perché i morti sono pochi, ma sai quante vite si sarebbero salvate, altro che protocolli alla sperandio... meglio che sto zitto, va..

Il chimico scettico: Guido Silvestri, ripeto, sulla riduzione del danno in Italia sfonda una porta aperta... magari ci fosse stata qualche altra voce, visto che la mia conta un tubo...

Guido Silvestri: io ci ho provato

Il chimico scettico: Anche Bassetti alla fine non è stato considerato gran che, mi pare.

Guido Silvestri: ed anche Roberto, a dire il vero, ed altri... non so onestamente dove sia stato il muro (AIFA? vecchie beghe con Gilead? ISS?)... ma nella gazzarra fatta tra anti-retrovirali, HCQ+/- azitromicina, avigan, interferon... alla fine remdesivir è stata una opportunità sprecata, e qualcuno alla fine dovrà assumersi delle responsabilità

A parte che se si parla di AIFA il livello è quel che è (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/il-direttore-aifa-remdesivir-il-3-e-la.html), responsabilità... neanche se ne parlerà, perché "il virus sconosciuto", "i protocolli", etc.
Ammetteranno la mancata riduzione del danno?
Mai.
COVID-19 è stata la Caporetto anche della medicina basata sulle evidenze, in Italia, e del corrente paradigma clinico, istituzionale e regolatorio tout court.
Ma la retorica sugli eroici sforzi del personale medico (fondatissima, tra l'altro) seppellirà tutto questo.

FAUCI: REMDESIVIR SARA' LO STANDARD OF CARE

Questa dovrebbe essere una buona notizia. Sicuramente lo è per i malati COVID-19 negli USA, che avranno accesso esteso al farmaco, stando alle parole del direttore di NIAID.
Però...
D'accordo, la situazione è di emergenza, e l'ho fatto notare spesso, ma ci sono un paio di cose che mi disturbano. La prima è proprio che Anthony Fauci dica "sarà lo standard of care" prima che FDA abbia aperto bocca. A voi sembrerà niente, ma Fauci oltre ad essere un personaggio di incredibile esposizione mediatica è una figura istituzionale, al vertice di una importante agenzia federale. Questa fuga in avanti è una bella stecca, da un punto di vista regolatorio.
Poi uno pensa "Dai, fino a ieri lo standard of care cos'era, lopinavir? Quindi bene così".
Da un lato sì, dall'altro mica tanto. Siamo già in un mondo in cui gli Standard Of Care vengono tirati fuori in questo modo, siano approvati per quell'uso o meno?
Mi immagino che FDA si pronuncerà velocemente al riguardo, comunque, e che a questo punto il suo responso difficilmente possa essere negativo.
Poi c'è un grosso problema di comunicazione: in primo luogo passerà su tutti i giornali "COVID-19: abbiamo la cura", che non è esatto (perché senza fermare la tempesta di citochine nei casi gravi curi un po' poco). In secondo luogo c'è il rischio di una definitiva politicizzazione su farmaci e COVID:  e sta già succedendo, perché esiste un partito pro idrossiclorochina che vede Fauci come il fumo negli occhi. E quindi passerà la narrazione di Fauci che impone remdesivir "contro" l'idrossiclorochina di Trump (e Raoult).Forse questo sarebbe successo comunque, ma se fosse successo dopo l'approvazione FDA mi sarei sentito meglio.

In breve, intravedo un problema di metodo. E non vorrei che un eventuale primo vaccino per COVID-19 venisse incoronato "Il Vaccino" in questo modo.

Eppure per il resto il discorso di Fauci è largamente condivisibile (anche se il paragone con AZT mi mette i brividi, da quanto è stridente)

IL PUNTO SU REMDESIVIR

La Cina interrompe i trial con remdesivir! (https://www.marketwatch.com/story/gileads-stock-drops-after-china-halts-second-remdesivir-trial-2020-04-15)

E le azioni Gilead vanno giù.

Remdesivir funziona! (https://www.statnews.com/2020/04/16/early-peek-at-data-on-gilead-coronavirus-drug-suggests-patients-are-responding-to-treatment/).

E le azioni Gilead vanno su.

Remdesivir non funziona! (https://www.theguardian.com/world/2020/apr/23/high-hopes-drug-for-covid-19-treatment-failed-in-full-trial?fbclid=IwAR2tSr39c5dY3X8hY4ZTV8kxVrtsrN-zafXv13ikHdVODfqGM3p6QNInCEk)

E le azioni Gilead crollano.

L'ultima vicenda, "Remdesivir non funziona!" ha degli aspetti inediti. (https://www.statnews.com/2020/04/23/data-on-gileads-remdesivir-released-by-accident-show-no-benefit-for-coronavirus-patients/). I due trial cinesi, che non erano condotti dall'azienda, sono stati interrotti con la motivazione ufficiale che l'esaurimento dell'epidemia in Cina aveva reso impossibile concludere il reclutamento dei pazienti (non c'erano nuovi casi da trattare). Poi per errore OMS pubblica i risultati di uno dei due trial, che restano online abbastanza per fare il giro del mondo prima che OMS lo rimuova dal proprio sito. E' questo "errore" scatena il vortice di news e il crollo in borsa.

Quindi? Remdesivir funziona o non funziona?

Non sappiamo ancora. 

Gli ultimi risultati riguardano 1 dei 23 trial in corso.

Si tratta di risultati su casi gravi di COVID-19, quindi con la tempesta di citochine in atto, un processo su cui un antivirale efficace non può funzionare direttamente - da qua l'importanza dell'approccio con tocilizumab o inibitori JAK, che ovviamente restano fuori dai trial su remdesivir, e non è che qua sopra si sia citato e ricitato l'asse IL-6/JAK/STAT perché facesse figo.

E parliamo un attimo di endpoint. Lo studio in questione considera la mortalità e il tempo di guarigione.

Per quanto possa essere controintuitivo, la cosa che più interessa di sapere di remdesivir è se, quando e quanto azzera la carica virale (che è lo scopo di un antivirale) , e i risultati di questo studio, o almeno quelli diffusi, riguardo la carica virale non ci dicono assolutamente nulla. 

In quadro COVID grave, comprendente reazione iperimmune e tromboembolia, l'azzeramento della carica virale è insufficiente a garantire buone probabilità di remissione (da cui, di nuovo, l'importanza di immunomodulatori/immunosoppresori per i casi gravi).

Le dichiarazioni dell'azienda, che non dispera, attendendosi risultati migliori dai trial su casi meno gravi, non sono prive di fondamento. Gli effetti collaterali di cui si parla sul Guardian erano noti dalla documentazione preclinica, e riguardano dosaggi alti e continuati del farmaco.

Bassetti in Italia rimane convinto su remdesivir (ma questo non vuol dire gran che, ci sono medici e primari convinti quanto a cortisone e plaquenil). Genova è stata rimossa dalla sperimentazione sul farmaco, scatenando la reazione sua e della politica locale. AIFA ha reagito con un "Noi non c'entriamo!", e questa è una divertente risposta al riguardo https://www.primocanale.it/notizie/professor-bassetti-lasci-perdere-il-remdesivir-ce-lo-porter-il-pd-218613.html?fbclid=IwAR0eBU2CUpCGNS2PiNBCXh6DYlbL8KMOCS1ZlvPaZxNdArWO2sXXJnym7Ak

 

Quanto alla domanda "Remdesivir funziona?", la risposta definitiva la avremo quando gli altri 22 trial si saranno conclusi.

CI ASPETTAVAMO LE ACCLAMAZIONI, E INVECE...

https://www.youtube.com/watch?v=cao9HFabxTo&fbclid=IwAR0XqTKvE37Dxd_GV_EV1OXGSWcVi54IPcTW54QjA0UH8IDiVCmsR7BU8zc

"Ad una delle nostre grandi conferenze internazionali ci fu un  progresso eccezionale: non avevamo trattato nessuno (per epatite C, NdCS) senza interferone, e avevamo provato tutti questi diversi farmaci. Lui aveva progettato questo trial e in questo trial c'erano pazienti trattati per 12 settimane. Alcuni erano trattati con questo nuovo farmaco, PSI-7977... e tutti i pazienti vennero curati. Questa è stata l'unica volta in cui mi sono ritrovato seduto a una conferenza medica in cui tutti rimasero a bocca aperta. Non ci potevano credere, per la prima volta delle pillole avevano curato l'epatite C... il tempo medio per lo sviluppo di un farmaco va tra i sette e i dieci anni. Questo successe nel 2011. Per il 2014 avevamo una formulazione combinata (con ledipasvir, NdCS), fatto i trial, presentato i dati che risultarono in un trattamento per epatite C che curava il 95% dei pazienti con una pillola al giorno. ed era semplice, sicura ed efficace. Fu un enorme passo avanti per la medicina, potevamo uscire a raccogliere la gloria per aver creato quello che fu letteralmente chiamato un farmaco miracoloso. Ci aspettavamo incredibili acclamazioni, ma non ne ricevemmo nessuna. Non avremmo ricevuto niente. Infatti la narrazione cambiò. E la narrazione cambiò perché questa diventò la pillola da migliaia di dollari."

Nezam Afdhal è nel board dei consiglieri scientifici di Gilead, ma non iniziate con "conflitto di interessi" e simili. La racconta giusta ed è quello che è successo. E non è successo solo con Harvoni e Sovaldi. E' diventato l'atteggiamento standard per quasi ogni innovazione farmaceutica dell'ultimo decennio, specialmente in oncologia - tutti hanno sentito parlare di immunooncologia, che in realtà si è fermata a due farmaci, o delle costosissime terapie Car-T, che riguardano piccolissime popolazioni di pazienti. Nessuno o quasi sa che il tumore ovarico BRCA+, quello per cui Angiolina Jolie si è sottoposta a una massiccia chirurgia di asportazione preventiva, è diventato curabile con gli inibitori di PARP.

IL CARDIOLOGO DI PAVIA VIRALE ETC

Mi sono piovute addosso innumerevoli richieste di un parere su questo.
Parto da una premessa che per molti sarà ovvia, ma per altri forse no:
in tema farmaci io sono sempre stato all'estremità della catena più lontana dai pazienti, e quindi tale è la mia prospettiva. In questa faccenda servirebbero i patologi, e servirebbero i patologi sperimentali, perché la dinamica dei casi COVID-19 gravi ad oggi è stata descritta dai clinici.

Comunque arriviamo al punto. Provo a farla semplice semplice.
Nei gravi la catena degli eventi è infezione-reazione immune/infiammatoria-polmonite grave-tromboembolia.
La tromboembolia è uno degli effetti della catastrofe che il virus scatena nei casi gravi. Per una qualche ragione è largamente diffuso l'uso di eparine a basso peso molecolare nei gravi (anticoagulanti) che coprono questo aspetto quando la situazione è ancora gestibile.

Poi una cosa è il difficile riconoscimento del confine tra reazione immune e infiammazione, una cosa è confonderle tout court. E qui, mi spiace le cose si fanno un po' complicate.
Per trattare le polmoniti COVID gli antiinfiammatorii puri, FANS o NSAID che dir si voglia non funzionano. Quindi COX-1, COX-2 (e NFkb) , su cui NSAID agiscono, non sono rilevanti nel processo.
I cortisonici hanno un effetto misto, antiinfiammatorio e immunomodulatorio (non eclatante). Non funzionano gran che con le polmoniti COVID, OMS addirittura li sconsiglia. E qua c'è da parlare di interleuchine: si tratta del gruppo forse più importante di "molecole segnale" coinvolte nella tempesta citochinica di cui avete sentito parlare spesso.
I cortisonici hanno un qualche effetto sulle interleuchine 2 e 4, ma per vederne traccia servono dosaggi massicci (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1365-2362.1993.tb00740.x). Peggio va con IL-6 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2365313/).
Le terapie per i pazienti con artrite reumatoide prevedono anticorpi anti-TNF, anticorpi anti IL-1, anticorpi anti IL-6R, inibitori JAK, cortisone e idrossiclorochina (plaquenil, che ha un certo effetto su IL-1). Globalmente hanno un carattere immunosoppressivo (perché l'artrite reumatoide è una malattia autoimmune).
In RA l'immunosoppressione si traduce in un effetto antiinfiammatorio (detta tecnica, cioè parlando di bersagli, le interleuchine, prodotte dai leucociti, sono reazione immune, JAK e TNF anche, mentre COX-1 COX-2 eicosanoidi e NFkb sono infiammazione, per quanto si possa distinguere tra meccanismi così interconnessi).
Quindi non è "l'essere sotto antiinfiammatorii" che salva dalle polmoniti da COVID, semmai l'essere sotto immunomodulatori/immunosoppressori.
Torniamo alle cicloossigenasi ( COX-1 COX-2). Che la 1 e la 2 non siano la stessa cosa è noto, ma il problema è che l'azione su COX-2 con i coxib è stata un disastro storico (eventi cardiaci in proporzione anomala, e il meccanismo non è stato chiarito). Il citato celecoxib è l'unico sopravvissuto della famiglia, per uso umano, e FDA ha imposto una serie notevole di alert sul suo uso. Va bene essere alla frutta, ma proporre un coxib? Eviterei.
Che la polmonite interstiziale non c'entri niente con la tromboembolia mi pare peregrino (a regola parte da lì). Ma c'è qualcuno che smanettando con le simulazioni al PC ha prodotto un preprint in cui si dice che SARS-CoV-2 attacca i globuli rossi ("siamo arrivati al virus vampiro", ha commentato in privato un medico).
Il problema è che la patologia complessiva di COVID-19 grave ancora non è ben definita. Se saranno confermate tromboembolie (magari estremamente leggere) in pazienti COVID con sintomi leggeri e senza polmonite (neanche leggera), potremo dire che il virus è capace di provocarle senza provocare polmoniti.
Altrimenti sono non ipotesi, ma illazioni.
Il discorso "ossigenare non serve perché...": se avete presente le TAC dei polmoni messi male (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/covid-19-pesavate-fosse-brutta-e-anche.html) in realtà la situazione non riguarda TUTTO il polmone, e quindi le parti non ancora danneggiate sono capaci di assorbire ossigeno.

COVID-19: IL RUMORE, QUELLO SI' CHE E' EFFICACE

Ormai è piuttosto chiaro che la cura per COVID-19 è a portata di mano, dove per cura si intende che il paziente esce dall'ospedale senza polmonite e senza carica virale.

A costo di essere noioso, si tratta della combinazione tra remdesivir (antivirale) e tocilizumab (anti IL-6R) o ruxolitinib o baricitinib (inibitori JAK).

Remdesivir "ripulisce" dal virus, l'anti IL-6R o gli inibitori JAK bloccano la tempesta di citochine che devasta i polmoni nei gravi.

Solo che oggi remdesivir , tocilizumab ,ruxolitinib , baricitinib sono nomi indistinti in un turbinio di altri: clorochina, idrossiclorochina, ivermectina, avigan etc etc . Nomi indistinti nel rumore assordante su cure e vaccini per COVID-19. Tutti "cure" a cui non crede nessuno o che vengono guardati con un misto di sospetto e speranza, a parte qualcuno che inizia a tifare per questo o quello.

Nel rumore assordante sulla sezione del sito AIFA dedicata all'emergenza COVD ci sono le schede dei farmaci consentiti per uso off label dall'agenzia: idrossiclorochina e AntiRetroVirali, di utilità esigua o nulla (https://www.aifa.gov.it/aggiornamento-sui-farmaci-utilizzabili-per-il-trattamento-della-malattia-covid19).

Per definire il protocollo remdesivir/anti IL-6R/ inibitore JAK ci vorrà tempo, per l'approvazione di remdesivir da parte di FDA qualche settimana. Si sarebbe potuto intanto usarlo in emergenza mentre era in fase di definizione, il protocollo, e invece no, pezzi e bocconi. La limitazione del danno nella fase del massimo epidemico tramite farmaci è stata risicatissima. Ennesima cosa per cui non si era pronti né politicamente né intellettualmente.

Anthony Fauci, in un dibattito televisivo, parlando di idrossiclorochina, ha detto che anche se alcuni medici "sentivano" che funziona non si può concludere che sia un trattamento efficace (https://twitter.com/revrrlewis/status/1246051051301679105), Ormai la questione si sta definendo, su idrossiclorochinca (plaquenil).

Il problema non è tanto funziona si/no, ma quanto funziona (poco), come funziona (non come antivirale https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/04/covid-19-idrossiclorochina-plaquenil.html), e quale è il rapporto tra rischi e benefici (su idrossichinolina la Francia, che aveva approvato la somministrazione ai pazienti a casa, ha fatto dietro front, e la Svezia ha bloccato la somministrazione ospedaliera https://www.expressen.se/nyheter/carl-40-fick-kramp-och-syn-problem-av-coronamedicin/).

Ma in Emilia Romagna si scambia la "sensazione" che qualcosa funzioni con la prova di efficacia. Per l'ambiguità dell'effetto capisco che l'idrossichinolina possa dare un'impressione positiva abbastanza forte. Ma non c'è verso che gli AntiRetroVirali possano funzionare, eppure qua vengono dati per sicuramente efficaci, scavalcando la stessa AIFA che parla solo di potenziale beneficio (https://www.sanitainformazione.it/salute/visite-domiciliari-cure-precoci-e-controllo-da-remoto-con-il-modello-piacenza-il-coronavirus-si-sconfigge-casa-per-casa/?fbclid=IwAR1aXdElZ8P2isI8Lv5Moz0F2Cl0sDLXVxDOUANkTN8NaIci7lArMHx_2wU).

Ma il problema non soltanto emiliano, è un problema globale: nell'emergenza pandemica la risposta della medicina globale e delle istituzioni mediche è stata lenta, istintiva e sbagliata (nella media). Di istinto ci si è rifatti all'esperienza cinese, perché "loro l'hanno visto, il virus", senza neanche stare a pensare bene chi si stava prendendo come benchmark (un riferimento MEDIAMENTE pessimo). In questo ha pesato una OMS China-oriented, nella prima fase (forse il primo motore del "facciamo come loro").

Ma l'occidente, in materia, mediamente, sa fare meglio della Cina. Molto meglio. O forse sapeva fare meglio, ma ora non più.

Comunque riguardo ai trattamenti farmacologici ci stiamo muovendo verso quelli più efficaci. Senza fretta.

Magari la prossima volta andrà meglio (siamo oltre i 16.000 morti).Forse. Ma speriamo che non ci sia, la prossima volta, davvero.

COVID-19: IDROSSICLOROCHINA (PLAQUENIL), TRIAL, POLIFARMACOLOGIA

Ed è arrivato il secondo trial con braccio di controllo (non si prendono in considerazioni quelli di Didier Raoult, con campione fin troppo manipolato), https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v2 ,
Notare che mentre nel primo si prendeva in esame la carica virale, parametro su cui trattati e gruppo di controllo erano indistinguibili, in questo caso l'endpoint è la gravità della polmonite. E sotto questo aspetto la differenza tra trattati e controllo si vede.
Questo significherebbe che idrossiclorochina non ha attività antivirale significativa, mentre ha un'attività antiinfiammatoria che qualcosa fa.
Da questo l'incredibile quantità di rumore sull'idrossiclorochina (HCQ) e il suo uso smodato e largamente ingiustificato.
Del resto HCQ ha una storia di uso abbastanza lunga nel trattamento dell'artrite reumatoide. HCQ agisce intervenendo sul pathway Th1/Th2-TNF alfa, uno dei bersagli classici del trattamento dell'artrite reumatoide.
Le evidenze relativamente modeste dell'effetto di HCQ nelle polmoniti da COVID-19 aggiungono un tassello al quadro: il meccanismo della polmonite probabilmente non è governato in modo prevalente da Th1/Th2-TNF alfa. Sono in corso piccoli trial con anti-TNF che probabilmente confermeranno questo risultato.

Mentre invece i risultati preliminari di tocilizumab(anti IL-6R) e degli inibitori JAK sull'insorgenza delle polmoniti (e anche su ARDS avanzate... soon to be published, mi dicono) testimoniano un peso determinante dell'azione sull'asse IL-6/JAK/STAT.

Cosa si deriva da tutto questo? Che quanto a riduzione della risposta immune/infiammatoria che provoca i maggiori danni delle polmoniti da COVID-19 HCQ ha un qualche effetto, per quanto inferiore ad altri farmaci, ma un fascino enorme su moltissimi medici a causa del suo costo irrisorio.
E che molti medici vedono un qualche effetto, non discriminano tra azione antivirale e azione immunosoppressiva, e concludono che HCQ va bene come antivirale e pure come antivirale in chiave di trattamento a domicilio del paziente o di prevenzione. E AIFA la consiglia in chiave antivirale sui pazienti meno gravi, prendendo per buoni dati in vitro che tanto buoni non sono, anzi (del resto AIFA continua a benedire i protocolli con AntiRetroVirali, https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/schede-informative-sui-farmaci-utilizzati-per-emergenza-covid-19-e-relative-modalita-di-prescrizione ).

Se proprio vogliamo dirla tutta, in questo quadro confuso l'endorsement mediatico garantito ad HCQ non è che sia precisamente un bene, nell'ottica di garantire ai pazienti il miglior trattamento possibile...

COVID-19: PENSAVATE FOSSE BRUTTA? E' ANCHE PEGGIO

In fondo se va male uno passa attraverso il calvario della terapia intensiva e poi ne esce guarito.
E' questo quello che molti pensano, perché in fin dei conti ci sono i guariti, e sono pure tanti.
Ma da qualche giorno sto ricevendo messaggi da medici che mi girano risultanze di autopsie di deceduti per COVID,
Danni polmonari estesi ed impressionanti, trombi che dai polmoni vanno in circolo, sangue coagulato in polmoni e bronchi.

Questo dovrebbe dire qualcosa a quelli "ci sono morti CON COVID, non morti PER COVID". Con polmoni conciati in quel modo è abbastanza futile dire "sì però era iperteso" o "sì comunque era un paziente oncologico". Sono stati uccisi dal virus.
Quanto ai sopravvissuti, in Cina pare che si possa uscire da COVID con una capacità polmonare ridotta del 20-30%. Una cosa da niente.

"Oggi ricercatori di Hong Kong dicono che i pazienti guariti da coronavirus possono rimanere con i polmoni danneggiati.
Un piccolo studio su 12 pazienti dimessi dall'ospedale ha dimostrato che due o tre hanno una funzione polmonare ridotta. Comunque è troppo presto per confermare effetti a lungo termine. 'In alcuni pazienti la funzione polmonare può scendere del 20-30% dopo la guarigione' dice il Dr. Owen Tsang Tak-yin, direttore medico del Centro Malattie Infettive del Princess Margareth Hospital di Hong Kong...
Questi risultati confermano i primissimi dati da Wuhan in febbraio. In uno studio recente, scienziati del Zhongnam Hospital dell'Università di Wuhan hanno analizzato le scansioni polmonari di 140 pazienti COVID-19 e hanno trovato zone opache entrambi i polmoni di ogni paziente"

Per tutto ciò un antivirale efficace da solo potrebbe non bastare Occorre bloccare il processo prima che il danno polmonare diventi significativo.
Fortunamente (e grazie allo "stato dell'arte") pare proprio che abbiamo gli strumenti adatti allo scopo: remdesivir (che probabilmente verrà approvato da FDA a breve), anti IL-6R (tocilizumab), inibitori JAK (ruxotilinib).
Prima ne viene fissato il protocollo d'uso ottimale meglio è.
Ma ormai se arriverà, da noi, arriverà troppo tardi, anche se prima di un ipotetico vaccino.
Poi, per quanti "il vaccino sconfiggerà il virus": ammettiamo che un vaccino venga approvato. Ammettiamo pure che sul campo dimostri un'efficacia più alta di quella del vaccino antiinfluenzale (max 50%). Facciamo 80%. Si considererà la cosa risolta, lasciando una piccola quota di gente a morire (o a giocarsela col plaquenil) esattamente come si fa da anni con l'influenza, pur essendo disponibile un antivirale per i casi gravi (remdesivir)?


https://www.dw.com/en/covid-19-recovered-patients-have-partially-reduced-lung-function/a-52859671

LA CURA C'E', PERO' COSTA

"Ruxolitinib però dai, funziona meglio della clorochina contro la reazione immune/infiammatoria da COVID"

"Sì, però sono 1500 euro quello, 3 euro l'altra"

Dialogo con un medico.

A parte che, come capitato con tocilizumab, Ruxolitinib in questa occasione viene offerto gratuitamente dal produttore/originatore, questa è una cosa che spiega molto.

Spiega l'attaccamento alla clorochina e l'attaccamento al cortisone da parte di molti clinici.

Spiega l'attaccamento agli AntiRetroVirali (cioè agli anti AIDS) ancora largamente in uso a nord dell'appennino tosco-emiliano.

Remdesivir viene preso in considerazione con una lentezza estrema e a macchia di leopardo. La sua approvazione arriverà probabilmente sull'ultima coda dell'ondata epidemica in Italia. Ruxolitinib inizierà ad esser preso in considerazione seriamente nello stesso periodo, ad occhio e croce (eppure si tratta di uso off label, come per tocilizumab).

Lo ripeto: è difficile non osservare come vengano usati off label senza alcun problema farmaci a brevetto scaduto (e di efficacia nulla o dubbia), mentre l'off label degli altri pure se promettenti viene guardato con immenso sospetto, anche se basta poco a fare meglio del nulla.

Le cose non vanno così solo in Italia. E' rimbalzata ovunque la notizia del medico di NY che ha trattato 300 pazienti a clorochina, azitromicina e zinco solfato. L'endorsement di Trump nei confronti della clorochina è stato roboante.

Questa pandemia ha saggiato il paradigma della medicina consolidatosi negli ultimi 20 anni, e lo ha trovato tragicamente deficitario.
Alla fin fine è il modello OMS per i paesi poveri, diventato globale: generici (cinesi) e vaccini. Per COVID-19 il vaccino non c'è e forse non ci sarà mai, di sicuro non ci sarà in tempo utile, ma la Commissione Europea finanzia con 80 milioni la tedesca CureVac: un prezzo spropositato per un asset preclinico (di solito si arriva a un massimo di 10 milioni). E Speranza, ministro in carica per il disastro sanitario, riecheggia un certo epidemiologo dicendo "sarà il vaccino l'arma che ci permetterà di sconfiggere il coronavirus". Si era capito, grazie.
Su medici e decisori sanitari incombe l'incubo epatite C: solo la cura, nessun generico funzionante, niente vaccino.

COVID-19: LA STAMPA MAINSTREAM SCOPRE L'ESISTENZA DELLA CHIMICA MEDICINALE (E NON CI CAPISCE UN TUBO)

""Coronavirus come un cristallo", gli scienziati studiano un nuovo inibitore", titola Repubblica (https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2020/03/20/news/_coronavirus_come_un_cristallo_gli_scienziati_studiano_un_nuovo_inibitore-251810368/amp/?fbclid=IwAR1GZ3k7fdrtw2KZtyOXXtjnPAK5Z4-iS8WpwqFkjqsuhRfAIDPX7nUlHoE)

Come fai a spiegare oggi a qualcuno che il Computer Aided Drug Design è roba vecchia di 40 anni?
Si ok, ora c'è il machine learning e quant'altro, ma alla fine arrivi sempre lì: alle energie del complesso tra proteina bersaglio e farmaco.
Ma i modelli al computer sono sempre modelli al computer. In realtà vecchia quanto il CADD (o di più) c'è la struttura a raggi X delle proteine cristallizzate e dei complessi tra proteina e farmaco.

Ho come l'impressione che da un paio di mesi la rule of thumb per la valutazione di un composto sulla base del suo profilo preclinico usata ovunque nell'industria (e applicata su questa pagina) si stia facendo strada per il web e i social italiani. Non sarebbe male, chissà, magari si potrebbe smettere di sentire certe cose tipo "tocilizumab e cortisonici sono uguali" (peccato che per vedere un effetto su IL-6 con l'idrocortisone servano concentrazioni millimolari o giù di lì).

Arriviamo alla notizia ANSA, ripresa da Repubblica. In primo luogo, come avrete capito, cristallizzare la proteina o il suo complesso con un legante è storia vecchia, e non rivoluzione.
In secondo luogo la netta impressione è che con il lavoro struttura-attività (SAR) siano in un vicolo cieco, oltre quella attività non riescono andare.
Terzo, l'attività su saggio fenotipico (cellule infettate dal virus) è ancora insufficiente (EC50  1,75 https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/20/science.abb3405?fbclid=IwAR2jxCeBMD0311MjdAo-Y1hVKO2s7GdeqdAXmbyANmV5py_Fit8gOC5ULfg)
Quindi questi composti probabilmente non vedranno mai uno sviluppo clinico.
Ma forse qualcuno più bravo con la strutturistica, forse lavorando con HNMR ad altissima risoluzione, verrà a capo del problema, magari con un inibitore macrociclico. Successe con Hep C e anche lì si trattava di proteasi (con qualche numero che dovrebbe far capire cosa si intende per ottimizzazione della potenza https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/epatite-c-lo-sviluppo-degli-inibitori.html)

In breve, da qua nessuna soluzione a breve o medio termine per COVID-19.
Nel breve praticamente c'è già Remdesivir (inibitore di RdRp), ma visto che parliamo di virus un inibitore della proteasi di SARS-CoV-2 in prospettiva è decisamente utile, per avere quel doppio approccio che si è dimostrato così valido negli anni.

https://www.ansa.it/canale_scienza_tecnica/notizie/biotech/2020/03/14/coronavirus-pronto-primo-farmaco-per-neutralizzarlo-_b0b1ffa1-904b-4006-9c2a-137e37505a5a.html?fbclid=IwAR28Gbv_xA3SD_cIITXpnNDW2-Dn_SN7AI52aQQw6mMtl5eL0Xl9yYR0_xI

COVID-19: C'E LA FORSYTHIA, E NON L'HANNO TIRATA FUORI I COMPLOTTISTI (PLAQUENIL ETC)

https://www.forbes.com/sites/tarahaelle/2020/03/25/chloroquine-use-for-covid-19-shows-no-benefit-in-first-small-but-limited-controlled-trial/#5f778da64c86

Chi ha visto "Contagion" si dovrebbe ricordare la Forsythia, la cura pubblicizzata dal blogger complottaro che scatena code e assalti alle farmacie. E che non funziona.

Ebbene, COVID-19 ha la sua forsythia, e almeno qua da noi non è stata tirata fuori sui social da un guru complottista, bensì dalla medicina ufficiale e dai suoi ufficialissimi influencer.

E la voce si sparge, e c'è la corsa al Plaquenil (idrossiclorochina) nelle farmacie (https://mattinopadova.gelocal.it/padova/cronaca/2020/03/25/news/tutti-in-farmacia-per-il-plaquenil-e-chi-ne-ha-bisogno-resta-senza-1.38637888).

In questo video https://www.youtube.com/watch?v=mVBfCzDWxPQ&feature=youtu.be&fbclid=IwAR3F6J_OkO7E45R0DpensCzzbUFNmYzFviKaTu1HT08tX5e4NoYRG5y4OKE il Professor Pierluigi Viale dell'università di Bologna si produce in uno sperticato endorsement dell'uso dell'idrossiclorochina con i suoi colleghi pure ammettendo che non esistono prove della sua efficacia o dell'efficacia del suo uso preventivo. E nonostante ciò valuta la somministrazione "a nastro" alla

popolazione per contenere l'infezione.

Abbiamo visto che l'attività in vitro contro SARS-CoV-2 è decisamente bassa e del tutto insufficiente a consigliarne l'uso. Ma si dice che si accumula nei polmoni, nessuno ha un'idea precisa di quale possa essere il suo meccanismo complessivo di funzionamento e, chissà ci potrebbe essere sempre il fattore metabolita magico infinitamente attivo.

Quindi l'unica sono i risultati dei trial clinici. Didier Raoult, il gran guru della clorochina. ha prodotto due studi manipolando oculatamente il campione perché i risultati fossero quelli che voleva (https://forbetterscience.com/2020/03/26/chloroquine-genius-didier-raoult-to-save-the-world-from-covid-19/).

Ma ora c'è un nuovo studio cinese, con braccio di controllo, che ottiene l'attenzione di Forbes. Lo studio è questo: http://subject.med.wanfangdata.com.cn/UpLoad/Files/202003/43f8625d4dc74e42bbcf24795de1c77c.pdf

Le dimensioni del campione sono all'incirca le stesse del campione nel primo studio di Raoult e:

"On day 7, COVID-19 nucleic acid of throat swabs was negative in 13 (86.7%) cases in the HCQ group and 14 (93.3%) cases in the control group (P 0.05)."

Il gruppo trattato con idrossiclorochina indistinguibile dal ramo di controllo sulla base della carica virale (sparita in circa il 90% dei casi in 7 giorni con o senza trattamento).

Se i valori in vitro dicono "poco da fare" e i risultati clinici sono invisibili, traete le vostre conclusioni, pur essendo vero che lo studio è di piccole dimensioni e tutto il resto.

Nel frattempo la Francia, che si era buttata a corpo morto in "clorochina per tutti" fa marcia indietro: tre morti per probabili effetti collaterali del farmaco (https://www.lepoint.fr/sante/exclusif-coronavirus-plusieurs-cas-mortels-d-usage-de-la-chloroquine-en-france-30-03-2020-2369285_40.php)