DIFFERENZE

 

Questo è l'aspetto tipico di un reparto di produzione di principi attivi farmaceutici di sintesi (occidentale). A gestirlo con la massima probabilità ci saranno ingegneri chimici. Ma nel trasferire qua una sintesi non può mancare il chimico di processo, che è la figura con le maggiori informazioni su cosa succede dentro questi reattori. E spesso è stato lui quello che ha effettuato i primi scale up della sintesi, portandola in un kilolab o su un impianto pilota. E non lo ha fatto da solo: senza chi sviluppa e valida metodi analitici non si fa molta strada. Chimica organica, termodinamica, dinamica dei fluidi (e quindi ingegneri chimici), chimica analitica: serve tutto questo. 

Poi c'è chi, siccome è "scienziato", pensa di poter discettare di costi di produzione di principi attivi farmaceutici di sintesi semplicemente perché ha per le mani qualche prezzo bulk indiano o cinese, ma senza avere pratica o adeguata conoscenza della materia. Sul rapporto "complicato", diciamo, tra produttori asiatici e current Good Manufacturing Practice qua sopra negli anni è stato scritto molto. E alcuni produttori non hanno avuto alcun problema ad esprimere il loro punto di vista riguardo al sistema occidentale della regolazione farmaceutica

https://finshots.in/markets/an-overview-of-cipla-and-the-pharma-industry/

"spendiamo milioni di dollari per costruire fabbriche, vogliamo esportare in USA, e FDA arriva, ispeziona e può bloccare le esportazioni in USA di interi impianti" (Cattiva FDA, cattiva).

Qualcosa è stato anche scritto riguardo il difficile rapporto con la disciplina stessa di alcune aziende che spesso sono state portate ad esempio da certe ONG quanto a "reale costo dei farmaci" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/06/indiani-generici-paper-e-risse.html). Il primo contatto di un chimico di processo occidentale con le realtà produttive asiatiche di fascia medio-bassa può essere abbastanza scioccante. "Certi popo' di serpenti!" disse un mio collega, e qualcun altro passando dalle espressioni figurate alla lettera davvero trovò dei cobra nel sistema dell'acqua purificata (Vero JDB?). Personalmente mi ricordo di uno che mi spiegava come aveva ridotto il tempo di isolamento per centrifugazione di un prodotto... applicando il vuoto in uscita alla centrifuga ("Lucky you!" avevo commentato "About speeding the process?" aveva chiesto "About being still alive" avevo risposto).

Tutto questo dovrebbe dare una qualche idea dell'incredibile complessità di questo tema. Ma ho perso il conto delle volte in cui qualcuno ha voluto cancellare tutto questo con un tratto di penna, una direttiva comunitaria (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/10/report-principi-cattivi-leuropa.html), un articolo di giornale o un post su isocial parlando in nome de "La Scienza" (prima o poi qualcuno dovrà darmi il numero di cell de "La Scienza", avrei due o tre cosette da dirgli in privato). 

(I could write all this in a way less polite manner...)

GOOD MANUFACTURING PRACTICE, GENERICI (E CIALTRONERIE SPICCIOLE)

Quelli che leggono questa pagina dai tempi che Berta filava lo hanno letto più volte:

le Good Manufacturing Practice (GMP) sono un'insieme di norme riguardanti come un farmaco viene prodotto e come ne viene determinata la qualità, insieme di norme creato negli anni per garantire la sicurezza dei pazienti.

"Insieme di norme" è generico e piuttosto fumoso, e so per esperienza che un link alle linee guida ICH sarebbe del tutto inutile. Proverò quindi a fare un esempio.

Le persone civili quando lavorano con reattori chimici hanno per le mani una cosa che si chiama batch record (le persone incivili esistono, eccome , ma non parleremo di loro, in questa occasione).

Cos'è un reattore chimico? Uno piccolo lo potete vedere qui:

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../05/il-pilota.html

E uno ancora più piccolo qua:

https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/3212458388973026

Cos'è un batch record? La dettagliata serie di istruzioni necessarie per una produzione e la registrazione di quel che è stato fatto.

Esempio:

1) caricare in R12 350 kg di THF

2) mettere in moto l'agitazione e raffreddare con T camicia -15 °C

3) caricare nel serbatoio di colaggio diisopropilammina, 20 kg, e scaricare nel reattore.

4) lavare la linea e il serbatoio con 25 l di THF, vuotando il lavaggio nel reattore.

etc etc

Questa serie di istruzioni viene tradotta sul batch record in una forma che prevede il feedback dell'operatore.

Per esempio 1) prenderà una forma del genere

Caricare nel reattore R12 THF, 350 kg

Caricati kg....

Numero di lotto ....

Firma operatore.... Data.... ore...

Ora un batch record alla fine è un pezzo di carta (molti pezzi di carta, in realtà), e quel che si scrive su carta può essere sbianchettato, oppure la carta può essere stracciata e ristampata etc etc etc.

Ma se si parla di GMP le cose sono un poco diverse: un batch record è un documento controllato, rivisto da più soggetti (e ormai da anni il suo "atto di nascita" è registrato da un qualche software a sua volta certificato). Sbianchettature e simili invalidano il documento.

C'è una serie di regole da rispettare per garantirne l'integrità da quando viene stampato alla sua archiviazione a fine lavorazione (si parla di Good Documentation Practice, e i cardini della cosa sono riassunti nell'acronimo ALCOA). Gli stessi criteri governano le analisi di controllo di materie prime, processo, prodotto finito.

Un sistema che non garantisce l'integrità della documentazione difficilmente verrà autorizzato a produrre materiale per uso farmaceutico (in occidente).

In breve il farmaco "buono" non viene garantito da "l'analisi", ma da un impianto certificato e ispezionato e dal controllo minuzioso e documentato di tutto il processo da cui origina (e ora pensate a quando l'ispettore FDA arrivava nell'azienda cinese e si accorgeva che, semplicemente, la raccolta dei batch record non esisteva...)

Se si parla di principi attivi generici già negli anni 90 si cominciò male, ripetendo alla nausea "la molecola è la stessa". Il fatto che questo mantra continui oggi è indicativo.

E se qualcuno dall'altezza del suo risicato quarto di nobiltà clinica o accademica ha aggiunto "il farmaco funziona" o "le analisi sono buone" ha semplicemente dimostrato che per lui il GMP è un concetto ignoto (anche se magari dichiara il contrario).

.

Vero è che in Europa è stata concepita per i generici una normativa che scavalca il classico impianto regolatorio, e la cosa va avanti da anni.

Il Certificate of suitability to the European Pharmacopeia (CEP) è un documento che si ottiene con tre analisi e che permette a un principio attivo farmaceutico o a una formulazione di entrare nel mercato europeo. E la compliance GMP? Chi se ne frega.

Ma se il GMP è stato creato a tutela dei pazienti allora...

https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2751439051741631

 

PERCHE' E' DIFFICILE PASSARE DA UN GRAMMO A UN CHILO? (BREVETTI E KNOW HOW)

 

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../05/il-pilota.html

Avete presente l'ultimo post su PF-07321332, l'antivirale anti SARS-CoV-2 Pfizer che ha iniziato la sperimentazione clinica ? (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2988056391413228)( Ricordo che il lavoro sulla proteasi 3CL di SARS-CoV-2 ha dimostrato che il suo sito catalitico è al 100% uguale a quello della stessa proteina in SARS-CoV )

Sotto quel post era venuta fuori una domanda che riemerge ciclicamente: "Come si arriva alla produzione di 1 kg (e poi via via di più, suppongo)? È frutto semplicemente di maggior numero di linee di produzione o cambia proprio il protocollo di sintesi (che so, catalizzatori più veloci e cose di questo tipo)? "

Quando si parla di molecole di sintesi è il lavoro del chimico di processo (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../chimici-e...), il cui ruolo è mettere a punto la produzione nel modo quanto più possibile economico, sicuro e affidabile.

E di solito il grosso del lavoro consiste nel passare dal banco del laboratorio all'impianto pilota, che è simile all'impianto di produzione, ma più piccolo.

Il passaggio non è banale.

La cosa è rilevante anche per il tema brevetti e farmaci e vaccini antiCOVID. Leggendo in giro pareva che, rimosso il vincolo brevettuale, zac, si poteva subito iniziare a produrre questo o quello. Immensa sciocchezza.

Prendiamo il caso di una piccola molecola di quelle di cui più si è parlato (remdesivir, molnupiravir). Dato che con tutta probabilità nel brevetto si troverà la sintesi su piccola o piccolissima scala, cioè quella della chimica medicinale, se non c'è alcun trasferimento di tecnologia da parte dell'originatore il processo produttivo va sviluppato ex novo.

E per molnupiravir, che è molto più semplice di remdesivir, per esempio, la cosa prenderebbe comunque qualche mese di lavoro, e questo escludendo tutta la parte regolatoria (la registrazione di un Drug Master File), e l'attività connessa (produzione dei "bio-batch" con cui fare le prove di bioequivalenza). Inoltre considerate che le sintesi industriali della chimica farmaceutica avvengono perlopiù su impianti largamente polifuzionali ( dotati di reattori, centrifughe, filtri, essiccatori, macchine per il finissaggio), e non richiedono macchine particolari come quelle richieste dai vaccini mRNA.

VACCINI mRNA, BREVETTI, LICENZE

https://int.nyt.com/.../pfizer-kalamazoo-assemble-1254w.mp4

Bell'articolo sul NYT sul "dietro le quinte" della produzione del vaccino Pzifer (https://www.nytimes.com/.../pfizer-coronavirus-vaccine.html).

Nel video vedete l'impianto del passaggio chiave: a mRNA e ai famosi lipidi (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../vaccini-mrna-e...) viene aggiunto etanolo e poi vengono alimentati a questo sistema, che è quello in cui avviene l'incapsulamento. Questo è lo step più critico, perché dal poco che si sa solo precise condizioni di flusso permettono la formazione delle nanoparticelle lipidiche delle caratteristiche desiderate (e notare bene che nell'articolo non c'è una parola su come vengono isolate).

Si continua a ripetere che la sospensione dei brevetti sui vaccini anticovid risolverebbe il problema dell'immunizzazione globale. Fosse pure garantita, le specifiche di questo impianto non sono coperte da brevetto, e sono know how proprietario (segreto industriale). Nessuno può obbligare nessuno a cederlo. Ma soprattutto, nessuno può obbligare nessuno a pagare le risorse umane necessarie a trasferire la tecnologia, a pagare la formazione del personale etc etc

Per questo la sospensione dei brevetti è l'ennesimo tema puramente ideologico in circolazione, completamente scollato da realtà ma molto buono per riempire la bocca dei soliti soggetti.

Il caso Astrazeneca e Serum Institute of India dice che si ottengono risultati migliori e sopratutto più veloci con accordi bilaterali tra aziende e stati o tra azienda e azienda. E' notizia recente che anche WHO si prepara a facilitare questo approccio, appoggiando contratti di in-licensing non esclusivo e la creazione di hub attrezzati per il trasferimento di tecnologia produttiva per vaccini mRNA, specialmente nei paesi a reddito medio-basso (https://www.businesstoday.in/.../who.../story/436900.html).

Qua invece si preferisce fare sterili questioni di massimi sistemi disquisendo di sospensione dei brevetti. Ma quanto sia brava l'Europa a trattare con le aziende farmaceutiche lo abbiamo visto fin troppo bene.

 

VACCINI J&J e AZ, PRODUZIONE E IL TAGLIARE LE CURVE

https://www.nytimes.com/.../emergent-biosolutions...

Gli eventi si succedono davvero con una velocità impressionante. Ieri viene fuori che i due vaccini a vettore adenovirus, Johnson & Johnson e Astrazeneca, sarebbero a rischio di ritiro dal mercato (https://www.lastampa.it/.../vaccini-astrazeneca-e-johnson...), ma giusto una settimana fa anche sulla stampa italiana veniva fuori il pasticcio successo a Emergent Biosolutions, dove milioni di dosi proprio dei due vaccini ad adenovirus sarebbero state "mescolate", notizia che aveva generato la solita mole di reazioni e commenti inconsulti.

Quelle dosi non sarebbero comunque uscite dallo stabilimento, perché FDA non aveva ancora approvato le specifiche produzioni. Niente di strano che l'azienda fosse sotto esame di FDA. Perché in realtà a Emergent non si infiala, si fa la vera e proprio produzione del vaccino, e non erano state "mescolate le dosi", quello che è successo era un po' più serio. Un operatore, non rispettando i protocolli di disinfezione previsti, era passato dal reparto AZ a quello J&J , contaminandolo con il vettore virale dell'altro vaccino.

Le produzioni di biologici sono cose così: si usano batteri e virus, i rischi di contaminazione incrociata vanno esclusi da rigide procedure e lo stesso dicasi per i rischi di contaminazione da altri virus e microorganismi. Ricordo distintamente che la fine di Genzyme come azienda autonoma fu proprio provocata da una contaminazione virale del loro impianto, che non riuscirono a risolvere (finirono a gambe all'aria e arrivò Sanofi a rilevare tutto).

Ma un articolo del NYT ci racconta che il problema di contaminazione incrociata a Emergent non poteva essere definito un evento inatteso. Al NYT mettono le mani sul rapporto di un'ispezione avvenuta appena dopo che l'azienda aveva firmato con il governo USA nel quadro di Operation Warp Speed un contratto da 628 milioni per la produzione di vaccini anticovid. E a leggere l'articolo forse avrebbero fatto bene a mandare l'ispezione prima di firmare il contratto. Poi nei mesi successivi sono venute fuori testimonianze di ex dipendenti, che parlavano di prodotti promessi con scadenze irrealistiche e di corse affannose per rispettarle a scapito degli standard produttivi richiesti: contaminazioni di superfici da parte di batteri o muffe erano eventi frequenti, ma la necessità del rispetto di tempi di consegna ultracompressi faceva passare questi problemi in secondo piano. Il tutto veniva immortalato nella frase di un responsabile di produzione:

“Vuoi che io produca farmaci o che risolva i problemi (di contaminazione, NdCS)? Non ho tempo per fare tutte e due le cose” (https://blogs.sciencemag.org/.../vaccine-manufacturing...).

Pensateci quando qualcuno parla di problemi di volumi di produzione di un vaccino risolti da mattina a sera o giù di lì

 

VACCINI mRNA E LIPIDI: IL COLLO DI BOTTIGLIA

https://cen.acs.org/…/Lipids-unsung-COVID-19…/99/web/2021/02

"Con 500 milioni si poteva avviare la costruzione di un impianto per la produzione di vaccino mRNA!"

(i 500 milioni erano "quei" 500 milioni, quelli dei mAb)

Ok. Strumento per affrontare l'emergenza? Niente affatto.

"Un polo nazionale pubblico-privato per la produzione di vaccini, che garantisca l’Italia contro ulteriori tagli nella consegna di sieri da pare delle aziende farmaceutiche. " (https://www.ilsole24ore.com/art/vaccini-mise-massima-disponibilita-governo-produzione-vaccini-ADVx5GMB?refresh_ce=1)

Ottima cosa, in generale, l'idea del polo pubblico-privato. Garanzia contro tagli di consegne dei "sieri" (sigh)? Neanche per sogno. Non solo mesi, mesi e mesi, ma se si parla di vaccini mRNA il collo di bottiglia è sempre quello: i lipidi richiesti dalle LNP (Lipid NanoParticles) di quei vaccini.

Pochi i produttori, non banale la produzione:

"Assai poche aziende nel mondo forniscono questi particolari lipidi in quantità significative e con gli standard necessari alla produzione di vaccini. Il cinque febbraio una di queste aziende, la tedesca Merck KGaA , ha annunciato che accelererà la fornitura dei lipidi per cui c'è un bisogno urgente a Biontech per la produzione del vaccino.

Merck ha detto che stanno lavorando duramente al miglioramento delle capacità produttive ... e si aspetta di aumentare le consegne di lipidi VERSO LA FINE DEL 2021" (maiuscolo mio, NdCS)

" I produttori di vaccini mRNA usano 4 lipidi per formulare le loro LNP: un lipide cationico ionizzabile che incapsula l'mRNA a carica negativa, un lipide PEGhilato che aiuta a controllare la stabilità e le dimensioni delle particelle, distearoilfosfatidilcolina (DSPC), che aiuta nella formazione della struttura della particella e colesterolo, che anch'esso contribuisce alla struttura.

I lipidi cationici sono i più importanti dei quattro, e i più complessi da produrre. Matthieu Giraud, global director del business peptidi, lipidi, e carboidrati di CordenPharma , dice che la sintesi richiede circa 10 passaggi... . Una completa campagna di produzione si misura in mesi"

Cosa se ne ricava? Che tutto il discorso su sospendere i brevetti, investiamo subito in produzione nazionale per risolvere il problema etc etc è fumo negli occhi e ideologia, alimentato dal contributo dell' incompetenza. Se chi ha il know how industriale fa una fatica bestiale ad aumentare la produzione, in quanto tempo pensate di risolvere partendo da 0? Lasciamo perdere. E mettendo mano al portafoglio per acquistare il trasferimento di tecnologia in ogni caso non saremmo più veloci di loro, anzi.