ESAVALENTE, DISERBANTI E PARMIGIANA DI MELANZANE

(Di cosa si sta parlando? Si sta parlando di questo https://drive.google.com/open?id=128CfYaaJdMwhx5yvCGDRggl5GIKyfWrC - Negli ultimi giorni in molti hanno chiesto "su che basi", ebbene, per chi non ci arriva o non ci vuole arrivare, ogni riferimento è a questo documento)

 

Si narra che un grande nome dell'accademia USA fosse chiamato per una consulenza con un gruppo di ricerca di una grande farmaceutica che stava discutendo l'ADMET di un candidato farmaco. Uno dei ricercatori del gruppo sottolineò come fosse venuto fuori un metabolita assai strano, mostrandone la struttura in una slide. Il consulente chiese "Come avete determinato la struttura?" "Via spettrometria di massa, LC-MS" "Pffff.... con il solo LC-MS potete trovare anche vita intelligente su Marte".

Aneddoti a parte, per avere una chiara lettura di tutto il canaio basta dar credito alle parole della Dr.ssa Bolgan: "Spostiamo il problema dal piano politico a quello scientifico".

Che è quello che hanno fatto i crociati dell'obbligo vaccinale nel 2017, giusto? E lo hanno fatto su basi scientifiche nulle passate per Scienza, così è stato neutralizzato il dibattito politico. Il gioco è produrre informazione funzionale da usare politicamente. I tossici dell'informazione funzionale esultano, in preda a un delirio di endorfine, D'Anna ha ottenuto la prima pagina de "Il Tempo", missione compiuta (https://www.iltempo.it/cronache/2018/12/23/news/vaccini-obbligatori-news-risultati-analisi-choc-esavalente-rosolia-dna-biologi-aifa-1100820/).

Questa cosa del voler spostare la questione sul "piano scientifico" in teoria dovrebbe bastare e avanzare. In realtà no, non basta, per niente, purtroppo. E questo è il nocciolo del problema.

"Con questo metodo trovo di tutto anche nella parmigiana di mia madre": questo il commento di un perito chimico con un curiculum più che decennale nell'industria che mi è stato girato su twitter.

Già. Che le analisi Corvelva fossero fuori dal mondo per metodo e merito è apparso immediatamente evidente a chi fosse del mestiere (che si aspetta analisi a forma di analisi, non a forma di minollo).

Quando si parla di spettrometria di massa ormai il riferimento standard del lettore medio è NCIS, o CSI: metti il campione nella macchina e dopo poco, voilà, sul computer viene fuori il risultato: "E' tizio!", oppure "E' caio!". E questa è pura fantasia. Pura fantasia che ha portato a un delirio di "i vaccini non vengono controllati", che è folle, perché come ogni prodotto farmaceutico non solo ogni lotto viene analizzato ma le analisi vengono anche archiviate e sia metodi che apparecchiature che risultati e sistema di archiviazione sono soggetti a regolari ispezioni. Le non conformità vengono sanzionate rapidamente (in occidente) anche se ci sono stati casi in cui qualche regolatore ha pressoché fatto finta di niente voltandosi dall'altra parte o quasi (EMA e AIFA col caso meningitec). Il fatto è che le analisi previste per il rilascio di un lotto di un vaccino sono quelle allegate al dossier sulla base del quale il vaccino è stato approvato, e si tratta di saggi immunochimici, mentre le analisi chimiche strumentali (come la spettrometria di massa) non sono incluse.

Sarebbe bene includerle? Come no, e in tempi non sospetti qua sopra è stata spesa più di qualche parola al riguardo. Ma non certo col metodo pedestre che ha prodotto i risultati finiti in prima pagina su Il Tempo.

Quindi reincollo qua dopo rapida revisione un "briefing on mass spec in 6 tweets" che ho finito per produrre dopo 5 giorni di delirio in cui da destra e da sinistra piovevano richieste di pareri, pubbliche e private, su questa storia (la stessa identica cosa è successa a Starbuck):

1) esavalente: le proteine del vaccino sono adsorbite su alluminio idrossido. Se non tratti il campione in modo da desorbirle, risultato falsato.

2) spettr. di massa: il campione viene ionizzato e le sue molecole vengono accelerate in un campo magnetico, la traiettoria dipende dalla massa e quindi si ha informazione sul peso molecolare, ma...

3) ...le molecole ionizzate tendono a frammentarsi, in modo caratteristico, e in alcuni casi neanche una resta intera, quindi non c'è informazione sul peso molecolare, ma solo sui frammenti. Può capitare che chi lavora male scambi un frammento per lo ione molecolare.

4) centinaia di compost/frammentii hanno il medesimo peso molecolare. Non tutti i composti hanno gli stessi pattern di frammentazione. Gli spettri di massa possono essere interpretati per molecole piccole, con molecole grandi (proteine) la cosa diventa quasi impossibile, ma si può ricorrere a ricerche su database di spettri di proteine note, sempre che contengano quelle modificate dei vaccini acellulari, cosa piuttosto improbabile.

5) e allora occorre un confronto con uno standard di quella proteina, di identità sicura, per determinare l'identità dell'analita per raffronto. Non è stato fatto. Inoltre lo standard è INDISPENSABILE per la quantificazione del componente che si vuole determinare (se non l'hai usato e non hai fatto la tua bella curva di taratura, di che nanogrammi vai cianciando, confondendo massa e concentrazione o dosaggio nel campione?). In più è stato usato ESI-MS.

6) ESI-MS nella maggior parte dei casi non lascia le proteine intere, ma genera solo frammenti. Se i risultati vengono "dati da mangiare" a programma che riconosce solo pesticidi, antibiotici farmaci e simili, il programma cercherà per qualsiasi cosa che corrisponda a ciò che conosce (in realtà la questione è ingarbugliata dal fatto che è stata operata una digestione enzimatica sul campione prima del frazionamento dei componenti).

7) E quindi un software inadatto allo scopo (perché dedicato a cercare metaboliti, farmaci e piccole molecole bioattive) sarà portato a prendere il segnale e attribuirgli la prima identità trovata nel suo catalogo, anche se in realtà si tratta di un frammento di proteina che si limita ad avere lo stesso peso molecolare.

Le basi (lemaledettebbasi) le trovate nel primo capitolo del Silverstein (http://www.dcne.ugto.mx/Contenido/MaterialDidactico/amezquita/Analitica4/Silverstein%20-%20Spectrometric%20Identification%20of%20Organic%20Compounds%207th%20ed.pdf). Di tutto il resto si può discutere, a basi acquisite o perlomeno orecchiate. Sono le basi che mancano al 99% di medici biologi e simili, da cui il panico di molti, l'isteria e le reazioni scomposte e "li smonto sulla tripsina" (https://www.facebook.com/PLopalcoPublic/posts/748844505497975).

Ma grazie alle performance 2017 per buona parte dell'opinione pubblica una serie di soggetti se parlano di vaccini sono solo capaci di dire "Non c'è problema", e quindi non sono una fonte credibile. Lo aveva detto, Ivan Cavicchi, aveva avvisato a chiare lettere riguardo al rischio di perdita di credibilità...

Torniamo sulla faccenda tripsina, su cui si sta concentrando una certa discussione (mutuata da skeptical raptor). Che è una non questione viziata dal fatto che chi viene dalla biologia pensa da biologo (e quindi in termini di shotgun MS, magari, anche se dopo essersi dilungato su tripsina e alluminio idrossido alla fine Enrico Bucci coglie il punto andando a vedere che il database impiegato dal sofware, SANIST, .è mirato ad "applications in forensic, pharmaceutical and food analyses" -guarda caso).

Se si tratta di un preparato farmaceutico ai fini della quantificazione la digestione enzimatica non può venire prima del frazionamento dei componenti della miscela. Il problema non è ignoto alla farmaceutica, perché HPLC-SEC e spettrometria di massa vengono applicate di routine nella caratterizzazione dei farmaci biologici (ma non dei vaccini), vedi https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/pensieri-impuri-3-nivolumab-e-hexyon.html. In passato queste tecniche sono state usate sia per indagare su un notorio antipandemico (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159114005194?via%3Dihub) sia su un tossoide di DTP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11214238.), per fare due esempi. Ma come noto le ricerche bibliografiche sono una pratica ormai largamente desueta, su entrambi i fronti, anche perché se le fai e ne tieni di conto poi magari le "analisi choc" non vengono fuori.... (che poi è quel che è successo con la faccenda delle tracce di DNA, accolte perlopiù da un solenne "stica... ", e chi ha provato a venir qua sopra a dire che era roba rilevante non ha fatto esattamente una bella figura).

Comunque tutta una serie di "soliti noti" si sta producendo in una replica di quanto successe con i nanocontatori: i controlli, e questo e quello. la storia recente dice che sono ottimi metodi per NON risolvere la cosa. Ma con i propri riflessi pavloviani anche epidemiologi, virologi e veterinarie non riescono proprio a fare i conti.

Una banale controanalisi da parte di un laboratorio accreditato dal ministero potrebbe servire (in teoria), e in generale sarebbe largamente opportuna, ma quel che è stato visto con ICP-MS a riguardo dei metalli pesanti dimostra che in molti casi in realtà no, non serve a niente, se non conferma lo specifico pregiudizio "vaccini sporchi" (che ormai per una ridottissima percentuale di popolazione ha raggiunto dignità archetipale). Infatti qualcuno sta già chiedendo che le analisi siano ripetute con lo stesso metodo (cioè col metodo sballato che dà risultati sballati), e ditemi se non è un film già visto.

Gli interessati ad una panoramica della spettrometria di massa (centrata sulla proteomica) possono leggersi questo: https://www.researchgate.net/profile/Bruno_Domon2/publication/7166448_Mass_Spectrometry_and_Protein_Analysis/links/5496a5950cf29b9448244a77.pdf

Addendum

Queste banali considerazioni hanno provocato un mezzo putiferio, su facebook, perché per qualche motivo in molti ritengano che una questione di diritti possa essere identificata con delle "analisi" chimiche. Il che è assurdo.

DIVULGAZIONE, COMUNICAZIONE, SEMPLIFICAZIONE

"Sento forti le voci di chi ha deciso, in modo un po' gordiano, di decidere dove mettere la red-line della "schematizzazione", e poi la difende, questa linea, come se fosse un limes contro i barbari... e le voci di chi, per differenze culturali, psicologiche etc. vorrebbe mettere la red-line ad un altro livello, e per questo polemizza con chi l'ha messa prima (o dopo). Ed entrambi, sadly, si scordano che il vero nemico sono l'ignoranza (l'ingenuita', se preferisce) di chi non capisce nemmeno di che linee stiamo parlando, e la furbizia criminale di chi su questa ignoranza e confusione gioca, in malafede, per banalissimi motivi di lucro. Non crede?" (scrive Guido Silvestri in una coda di commenti a un post di qualche tempo fa, e incollo di seguito la mia risposta)

Onestamente no, non credo. In primo luogo la semplificazione divulgativa offre un'illusione di compresione o conoscenza che arriva ad essere assai potente, e quindi capire quanto possa essere semplificato un tema senza perdere parti vitali di informazione è sempre difficile, spesso arduo. Di recente mi è capitato di fare una gran fatica a spiegare che un risultato in vitro o su un topo non è affatto automaticamente estendibile all'uomo. Ma erano convinti che se si era visto nel topo era così (e non si trattava delle solite storie di alluminio, ma non mi ricordo di che risultato della ricerca riportato dalla grande stampa). La "divulgazione" evidentemente aveva sorvolato sul fatto che tra risultato nel topo e farmaco approvato ci sono alcune cose, tipo il 90% di possibilità di fallimento e svariate centinaia di milioni (se non più di una decina). Chi decide cosa è significativo e cosa no, questo è il punto. Parlando di immunizzazioni le dinamiche di oggi si sono già presentate 35 anni fa: si arrivava al 96% di copertura pediatrica di morbillo, veniva fuori una serie di outbreak imponenti e si iniziava a dire "il vaccino non funziona" (oggi "L'herd immunity non esiste"). E' meglio provare a spiegare come funzionano le dinamiche non lineari complesse o insistere con "Esiste perché lo dice la Scienza e voi asini tacete"? Nel 2017 le cose non sono state raccontate giuste (l'emergenza, l'epidemia dovuta al crollo delle coperture, etc). A fin di bene? Diciamo a fin di bene. Risultato: una buona percentuale dei cittadini italiani ha sentito puzza di bruciato (e non sto parlando degli anti ossessivi militanti). Ma d'altra parte se si raccontava giusta cadeva il teorema dell'emergenza. Quindi il decidere come semplificare è rilevante, eccome se è rilevante. Tra l'altro una governance diciamo così discutibile ha dato spazio di accreditamento alla corte dei miracoli a traino del codacons (nanocontatori etc) perché il loro sollevare il problema del rapporto postmarketing che non veniva pubblicato da due anni era del tutto legittimo (indipendemente dall'interpretazione e dall'uso che è stato fatto dei dati pubblicati). La sua idea di "patto trasversale per la scienza" in teoria è eccellente, in pratica offre il fianco a strumentalizzazioni per il semplice fatto che prevede un astratto gruppo di uomini di scienza che decide cosa è scientifico e cosa no. Che è un po' diverso dallo scientific consensus (che pure ha i suoi limiti), un po' tanto.

Addendum: la discussione sugli standard per me non è accessoria, ma basilare, e il presente problema non ha soluzioni perché non si può fissare uno standard per qualcosa di così eterogeneo come le "questioni scientifiche". Però si possono riconoscere le semplificazioni funzionali. E questo secondo me è il punto più rilevante, perché la narrazione "antiscientifica" difficilmente riguarda l'informazione mainstream che, per definizione, è quella più diffusa.

(L'intervento completo del prof. Guido Silvestri è qua https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10216904177732758)

NEVERTHELESS THE ONE AND ONLY THING OF PARAMOUNT INTEREST TO US IN OURSELVES IS THAT WE FEEL AND THINK AND PERCEIVE

"Nondimeno la sola e unica cosa di principale interesse per noi in noi stessi è che sentiamo e pensiamo e percepiamo. Tutti gli altri processi fisiologici giocano un ruolo ausiliario rispetto a quello reponsabile di pensiero e sentimento, almeno da un punto di vista umano, se non da quello della biologia puramente oggettiva. Inoltre faciliterà molto il nostro compito scegliere per l'indagine il processo che si accompagna da vicino ad eventi soggettivi, anche se siamo ignoranti sulla natura di questo stretto parallelismo. In effetti, dal mio punto di vista, ciò si colloca al di fuori dell'ambito delle scienze naturali e assai probabilmente al di fuori della comprensione umana".

Erwin Schroedinger. "What is life" (1944)

 

 

Schroedinger in questo saggio, che riassume una serie di conferenze, presenta un possibile approccio fisico al fenomeno della vita, tra l'altro constatando che richiede produzione di entropia - cosa su cui magari ritorneremo. Ma questo passo è particolarmente significativo, specie in un periodo in cui viene smerciata con l'etichetta "Scienza" roba dalle basi epistemologiche assolutamente imbarazzanti.

Alla fine anche il processo scientifico, come ogni altro processo umano, è inseparabile da senso e costruzione di senso. E alla fin fine buona parte di quello che è stato scritto su questa pagina è stato scritto contro una certa particolare costruzione di senso - e contro il suo opposto, citando nuovamente Prigogine visioni del mondo parimenti alienate e alienanti.

Ma soprattutto contro un paradigma tuttora dominante costituito da idee che, marxianamente, costituiscono la peculiare sovrastruttura di una ben determinata struttura di potere prima che qualsiasi altra cosa.

(Quest'ultima considerazione per quanti continuano a chiedersi da che parte stia il CS, e se non è chiara abbastanza, pace, niente disegnini per chi non ci arriva)

IL TERZO LADRO

"Cos'è questa Scienza, che interviene come il terzo ladro, un arbitro tollerato dall'Imprenditore riguardo il suo diritto di innovare, sarebbe a dire riguardo il diritto che egli riconosce (benché costretto e forzato) allo Stato di proibire o regolare?

Se ho usato una maiuscola è per distinguerla dalle pratiche scientifiche. E questo non per esentare chi le pratica da ogni responsabiità, o per opporre agli esperti (al servizio del potere) i ricercatori (disinteressati), ma perché mettendo assieme Imprenditore, Stato e Scienza siamo assai vicini alla leggenda aurea che prevale ogni volta che viene messa in discussione "l'irresistibile ascesa al potere dell'Occidente". Questa leggenda, in effetti, segna l'alleanza decisiva tra la razionalità scientifica, madre del progresso di ogni conoscenza, lo Stato, finalmente libero dalle arcaiche fonti di legittimazione che prevenivano lo sviluppo di questa razionalità, e la crescita industriale che traduce quello che i marxisti chiamavano lo sviluppo delle forze della produzione in un principio di azione finalmente senza vincoli.

E' dalla presa di questa leggenda che occorre fuggire, ovviamente. E se l'arte del prestare attenzione deve essere reclamata, quel che importa è iniziare a prestare attenzione al modo in cui siamo capaci di sfuggirle."

Isabelle Stengers, "In catastrophic times - Resisting the incoming Barbarism" (2015)

Isabelle Stengers è una filosofa della scienza belga che ha a lungo lavorato con Ilya Prigogine, collaborando con lui alla stesura dei suoi lavori più famosi spesso come coautrice.

PS: noterete facilmente come culto della Scienza vada assieme all'adesione ad un certo tipo di potere ed alla sua narrazione.

I PASSI AVANTI DELLA FARMACOLOGIA ONCOLOGICA

Chemio vuol dire tutto e niente. Per chemioterapia si dovrebbe intendere qualsiasi terapia oncologica basata su piccole molecole, ma buona parte dei farmaci cosiddetti "targeted" (cioè mirati) sono piccole molecole, però di solito non vengono considerati "chemio".
Esiste una corrente di rigetto della chemioterapia che, a parer mio, trova origine nei fallimenti dell'oncologia clinica. E' un'area in cui il fallimento è da mettere in conto, ma se dal mio punto di vista penso a come eravamo messi venti anni fa da una parte mi stupisco che in molti pensino che siamo fermi agli antiblastici (che ho sempre chiamato citotossici), dall'altra concludo che se qualcuno lo pensa c'è qualcun altro che glielo fa pensare.

Quando ho cominciato a lavorare i tassani avevano già cambiato un panorama che fino a pochi anni prima era fatto principalmente di alchilanti (ciclofosfamide), antimetaboliti (5-FU) antracicline e complessi del platino. Il quadro era quello che ho descritto qua: https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/dalla-prospettiva-del-laboratorio-1-il.html .
In questo panorama i tassani avevano costituito una novità significativa (e si sperava che le camptotecine potessero costituirne un'altra, ma non è stato proprio così).
Comunque nella vulgata "chemio" è quella che provoca perdita di capelli e immunodepressione. I tassani avevano migliorato di poco il quadro, da questo punto di vista. Ma il paclitaxel fu il primo farmaco oncologico a vendere per più di un miliardo di USD all'anno (1,6 miliardi nel 2000), a dimostrazione che globalmente era stato un consistente passo avanti.

Ma dall'altra parte dell'oceano nella seconda metà dei 90 era in piena attività Sugen, azienda in cui si lavorò a far luce sull' "albero delle chinasi" molto più che in tanti laboratori accademici. Furono loro a tirar fuori i primi inibitori di chinasi sperimentali. Nel 99 Sugen fu comprata da Pharmacia, e più o meno tutto il lavoro continuò come prima. Ma nel 2003 Pfizer comprò Pharmacia, e chiuse tutte le ricerche dell'acquisito. Un mio contatto, e altri che conosco, si ritrovarono per strada. Pfizer si ritrovò proprietaria del Sutent (sunitinib), approvato nel 2006 per cancro colorettale.
Contemporaneamente a Sugen, più o meno, a Ciba Geigy si lavorava sulla leucemia cronica mieloide, e il lavoro proseguì quando la fusione con Sandoz portò a Novartis (1996). Il risultato di quel lavoro fu imatinib mesilato, meglio noto come Glivec, il primo inibitore di chinasi approvato (2001). Il primo dei cosiddetti farmaci targeted. Da allora ne sono venuti fuori diversi (e alcuni molto noti sono anticorpi come Avastin).
Gli inibitori di chinasi sono stati un gran passo avanti, ma in primo luogo funzionano solo su quel particolare genotipo di cellula tumorale che sovraesprime quella specifica proteina o recettore.
In secondo luogo le cellule tumorali che non sono di quel particolare genotipo restano vive, e quindi la storia può non finire lì. Gli inibitori di chinasi sono ormai alla terza o alla quarta generazione, a seconda di come si classifica. Gli inibitori covalenti di chinasi li metterei a parte e sono stati un ulteriore passo avanti (afatinib, per fare un'esempio, quanto a tumori del polmone, qui qualcosa in più https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/oncologia-dalla-prospettiva-del.html).
Poi ci sono stati inibitori di proteasoma (bortezomib, eribulina) recentemente inibitori di PARP per il carcinoma ovarico BRCA+. E altre cose di minor rilievo.
Molto, molto si è parlato di immunoterapia oncologica. Ma al di là dell'hype, continua ad essere una questione di target farmacologici: se ottimi risultati sono stati ottenuti con alcuni inibitori di PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), con PD-L1 le cose sono andate meno bene e con IDO stanno andando male. Ma la novità c'è, eccome, e i risultati pure.
Tutto questo (anche l'"immunoterapia") è targeted.
E' inutile usare herceptin contro un tumore al seno HER- .E' inqualificabile non usarlo per un tumore HER+. Quindi il test sul genotipo del tumore dovrebbe essere un prerequisito per accedere ai vantaggi degli ultimi 20 anni di ricerca (industriale).
Solo che si continuano a vedere protocolli di prima linea che prevedono cisplatino e ciclofosfamide, e certi nuovi test per la determinazione del tipo di tumore, per quanto pubblicizzati e approvati anche in Italia, restano completamente a carico del paziente. E non sono economici.
Ma d'altra parte il tratto comune di tutte questi farmaci, di cui molti non sono più nuovi (imatinib generico è disponibile da un anno) è la costante polemica sui loro prezzi. Che sono alti, beninteso, ma che caratterizzano pressoché ogni prodotto rilevante delle aziende che continuano ad avere un modello industriale research based (sempre meno simpatico anche al settore finanziario, che però dei prezzi alti beneficia sotto forma di utile sull'investimento - per tacere dei corsi azionari).

"Albero" delle chinasi, da https://www.researchgate.net/figure/A-phylogenetic-tree-created-by-Kinome-Render-showing-protein-kinases-studied-by-Karaman_fig4_255791329