ONCOLOGIA, DALLA PROSPETTIVA DEL LABORATORIO: OSIMERTINIB

Interessante articolo su come sono stati gestiti dal lato clinico gli inibitori di EGFR per i tumori del polmone.
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EGFR è una chinasi, uno dei più famosi target oncologici assieme a VEGFR (altro fattore di crescita, altra chinasi). EGFR fu scoperto da Stanley Cohen, che per questo prese il Nobel assieme alla Montalcini (che aveva scoperto un altro fattore di crescita), ed è passata una trentina d'anni.
Quindi un inibitore EGFR ( o VEGFR) non sarebbe una novità eclatante (ce ne sono in giro da più di quindici anni, tra piccole molecole e anticorpi). Ma osimertinib, approvato ad Astra Zeneca nel 2015, è un rappresentante dell'ultima generazione: inibitori covalenti di chinasi.
Vedete quella codina, il gruppo più in basso nella formula qua sotto? E' la "testata". E' un'acrilammide, e quindi un accettore di Michael. Il che significa che prende nucleofili presenti sui residui degli amminoacidi di una proteina e ci si lega con un legame covalente. E questo è uno dei motivi per cui fino a pochi anni fa davanti agli accettori di Michael si avevano perlopiù reazioni scomposte. Sunitib stava per essere scaricato nell'immondizia, dopo che Pfizer comprò la Sugen, perché a qualcuno sembrava che potesse avere un carattere di accettore di Michael.
Poi però davanti ai risultati preclinici di composti del genere ci si è dovuti arrendere all'evidenza: se la molecola è costruita nel modo giusto, riesce ad essere selettiva.
E osimertinib è selettivo, perché il resto della molecola è costruito come una chiave per una specifica serratura. La serratura è il sito catalitico della proteina (EGFR, in questo caso), costruito dall'evoluzione per coordinare una molecola di ATP. Osimertinib grazie alla sua struttura trova la "serratura" e con la "testata" ne blocca irreversibilmente l'ingranaggio (precisamente "catturando" lo zolfo della cisteina C797 di EGFR). Qual'è la sua utilità? E' con la mutazione T70M che caratterizza in molti casi le cellule tumorali che hanno acquisito resistenza agli inibitori di vecchia generazione
(e la resistenza a osimertinib si sviluppa ovviamente con mutazioni di C797).
Per cui il suo uso è diretto ai tumori che presentano questa specifica mutazione, T70Mm, che deve essere verificata prima del trattamento. E di questo e simili parlano i medici intervistati da Roberta Villa.