UN SISTEMA CHE FUNZIONA, NONOSTANTE TUTTO?

https://www.fiercepharma.com/.../sen-manchin-calls-for...

La Woodcock sta guidando FDA "ad interim": nominata da Biden, non è ancora stata approvata dal Senato, come previsto dall'ordinamento americano. L'approvazione di Aducanumab, il farmaco per l'alzheimer di Biogen, ha lasciato un lungo strascico (questo l'ultimo episodio https://endpts.com/senators-call-for-hearing-to-examine.../).

E' stata forse la prima volta che FDA approva contro il parere unanime del comitato indipendente di esperti, e di sicuro la prima volta che approva contro il parere del comitato E contro il parere dei propri statistici che avevano vagliato i dati dei trial (https://endpts.com/biased-and-misleading-no-holds-barred.../).

Insomma, sembra che la Woodcock abbia nella migliore delle ipotesi fatto finta di niente mentre qualcuno ai vertici di FDA andava avanti contro il parere della stessa agenzia.

Joe Manchin, senatore democratico, ha chiesto la rimozione di Woodcock. E in ogni caso a distanza ormai di mesi di un passaggio della acting Commisioner in senato non se ne parla proprio, tuttora.

La nomina della Woodcock aveva ricevuto molte critiche a causa della sua nomea di "facile alle approvazioni" e del ruolo che le è stato attribuito nella genesi della crisi degli oppiacei (https://www.theguardian.com/.../fda-janet-woodcock...).

 

FATTA FACILE FACILE

Esiste un'allarme variante delta in Italia? No, nonostante certi titoli di giornale. Se al 22 giugno i nuovi casi sono stati 834 (con il calo che continua imperterrito) non è che sono quadruplicati i casi, ma solo quelli di delta. Il 16% di 834 fa 133, e questa diffusione non ha avuto alcun effetto sulla curva epidemica nazionale, per ora.

 

Ma andiamo all'origine di delta, in India: l'ondata epidemica lì si sta esaurendo, dopo aver fatto tutti i danni di questo mondo. Certo, senza misure di contenimento di danni ne avrebbe fatti di più, ma sempre a forma di ondata epidemica sarebbe stata. Comunque quel che è successo in India dovrebbe far meditare sul diverso impatto dell'epidemia a seconda dei diversi paesi. Perché in UK, dove l'outbreak è in piena fase di crescita esponenziale le conseguenze sembrano per ora trascurabili, con un effetto sulla curva degli ospedalizzati, e quindi su quella dei decessi, appena visibile (https://coronavirus.data.gov.uk/details/healthcare).

Cosa succederà in ottobre da noi? E chi lo sa. Ma uno scenario "inglese" è possibile: crescita del numero dei casi con una crescita delle ospedalizzazioni ridotta ed ampiamente gestibile.

 

 

 

TEMPESTIVITA'

 

https://www.fiercepharma.com/.../lilly-s-covid-antibody...

La tempestività è la ratio delle autorizzazioni di emergenza (EUA), in USA.

In USA venivano autorizzati in emergenza bamlanivimab e poi la sua associazione con etesevimab nell'autunno 2020, quando di varianti in giro ce ne erano poche.

Poi sono sono diventate maggioritarie varianti resistenti a bamlanivimab, e bamlanivimab è uscito di scena. E oggi esce di scena in USA bamlanivimab/etesevimab. Qualcosa di strano? Non direi. Ieri l'altro servivano, oggi dove sono prevalenti varianti resistenti non servono più. Succede con molti antinfettivi solo che di solito succede molto più lentamente (ci vogliono anni). Sostenere che dato che oggi non servono non servivano neanche otto mesi fa è un controsenso.

Nel frattempo il cocktail di anticorpi Regeneron’s (casirivimab e imdevimab), riduce il rischio di morte nei pazienti ospedalizzati con un sistema immunitario incapace di contrastatre il virus. Lo studio, parte di RECOVERY, ha incluso 9.785 pazienti, dimostrando che tra coloro che non hanno sviluppato una risposta immunitaria naturale REGEN-COV riduce il rischio di morte del 20%.

(https://www.bbc.com/news/health-57488150)

20%, 30%, 40% sono poco o dimostrano comunque un'utilità?

Ammettiamo che siano troppo poco per essere utili. Con questo criterio quanti dei vecchi chemioterapici non targeted dovrebbero essere levati di mezzo?

LA TERMODINAMICA DENTRO LA CINETICA

 

Ok, torniamo ai vecchi santi, visto che certe cose "raccontate" funzionano fino ad un certo punto (quindi mi spiace per chi troverà quel che segue incomprensibile)...

Per chi non la riconosce è l'equazione di Arrehnius, dove k è la costante cinetica, A il fattore preesponenziale, E_a l'energia di attivazione, R la costante dei gas e T la temperatura in Kelvin.

Cosa ci dice questa equazione? Che la costante cinetica diminuisce con E_a e aumenta con la temperatura. L'equazione di Arrehnius era un'equazione empirica, ma già si dovrebbe orecchiare che se si parla di un'energia anche trattando di un costante cinetica c'è un aggancio a qualcosa di altro, e infatti nei decenni successivi si lavorò per provare a rielaborarla dando un significato termodinamico ai suoi termini.

La Teoria dello Stato di Transizione, o del complesso attivato, è ben descritta nei suoi tratti salienti dall'immagine: tra reagenti e prodotti di reazione c'è uno stato intermedio a più alta energia libera rispetto ai reagenti, il complesso attivato, con cui i reagenti sono in equilibrio; per avere reazione si deve fornire quella quantità di energia, ΔG^‡. ΔG_r, quello associato alla reazione, nell'immagine è rappresentato dalla differenza tra il "livello" dei reagenti e quello dei prodotti.

 

 

 

Per questa strada si arriva all'equazione di Eyring-Polanyi (1935)

dove k continua ad essere la costante cinetica, κ il coefficiente di trasmissione, k_b la costante di Boltzmann, h la costante di Planck, ΔG^‡ l'energia libera di Gibbs di attivazione, R la costante dei gas e T la temperatura in Kelvin. Quindi la costante cinetica è funzione anche del valore di una funzione di stato della termodinamica, un'energia libera di Gibbs, appunto.
Prendiamo in esame

 

a qualcuno magari ricorda qualcosa...

Sappiamo che per la costante di equilibrio K per una reazione

 

 

 Quindi:

 

 Si tratta della costante di equilibrio per la reazione  reagenti ⇄ complesso attivato, e possiamo riscrivere l'equazione di Eyring-Polanyi come

 

La costante cinetica è direttamente proporzionale a una costante di equilibrio.

 

ref.: "Chemical Kinetics and Reaction Dynamics", Santosh K. Upadhyay, 2006 (Springer)

 

BASTEREBBE APRIRE UN LIBRO... O NO?

Questa pagina è seguita da diversi studenti di CTF sparsi per la penisola (sono stati regolarmente avvisati di non citarla per non compromettere il loro cursus studiorum, non vi preoccupate). E di solito inviano messaggi di natura molto concreta, inerenti il loro futuro dopo la laurea, o chiedono titoli di libri meritevoli inerenti i temi qua coperti nel tempo (chimica di processo, chimica medicinale etc).

Qualcuno più intraprendente degli altri fornisce anche contenuti, tipo questo.

Si tratta di un nuovo testo universitario di farmacologia, uscito nel 2020 (nella fattispecie l'acquisto è obbligatorio, per lo studente, e sono più di 100 euro).

E queste sono le due pagine che parlano di covid e antivirali. Remdesivir viene citato, ma sul libro sono rimasti alla sperimentazione clinica.

Poi Lopinavir/ritonavir, darunavir, favipiravir (!), clorochina (!) e tocilizumab.

Insomma, in bell'evidenza c'è l'asse portante del protocollo alla sperindio della primavera 2020. Infatti vengono esplicitamente citate come riferimento le linee guida della SIMIT, quelle che facevano proprio l'Hail Mary Protocol, con tanto di oseltamivir e tutto il resto (geniale pensare all'uso di un inibitore di neuraminidasi per un virus che una neuraminidasi non ce l'ha).

Quindi lo "stato dell'arte" (ironico) della primavera 2020 viene immortalato per essere trasmesso agli studenti tal quale, e non con un commento "Gli errori che abbiamo fatto".

Peccato che siamo nel 2021, pure la SIMIT quelle linee guida le ha archiviate da diversi mesi e di acqua sotto i ponti ne è passata un bel po': gli antiRetrovirali (Lopinavir/ritonavir, darunavir) sono stati accantonati da giugno scorso, favipiravir non pervenuto. Poi oltreoceano c'è stata l'approvazione definitiva di un farmaco, e nel frattempo c'è stata qualche autorizzazione di emergenza, sempre oltreoceano, di alcuni anticorpi monoclonali, per tacere dei recenti risultati di RECOVERY (https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10224832922826430).

 

Ma non è semplicemente un discorso di testo non aggiornato: chiunque capisse qualcosa in materia sapeva fin da gennaio-febbraio 2020 che Lopinavir/ritonavir e darunavir con Sars-CoV-2 non potevano funzionare. In primo luogo "Le proteasi di HIV appartengono alla famiglia delle proteasi aspartiche , mentre le due proteasi dei coronavirus sono della famiglia delle proteasi cisteiniche. Inoltre gli inibitori di proteasi di HIV sono ottimizzati per adattarsi alla simmetria C2 nel sito catalitico del dimero della proteasi di HIV, ma questa "tasca" con simmetria C2 è assente nelle proteasi dei coronavirus."(https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0). In pratica, voler far funzionare una chiave in una serratura che non è la sua. La cosa era confermata da dati sperimentali, EC50 dell'ordine della decina di micromoli su MERS-COV (https://www.nature.com/articles/s41467-019-13940-6). Nel giugno 2020 l'EC50 di lopinavir con SARS-CoV-2 (9,12 μm) veniva confermato essere del tutto inadeguato per un uso contro COVID, ma un mese prima un trial aveva piantato il primo chiodo sulla bara della presunta utilità clinica di questi farmaci (https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2001282...). Con ciò lopinavir è stato in assoluto il farmaco più usato negli ospedalizzati per COVID nella primavera 2020, in Italia, e il DG AIFA Magrini lo avrebbe voluto far somministrare dai medici di base.

Insomma, queste due paginette in un testo universitario potevano pure essere evitate, ma invece sono lì. 

Questo è un libro di cattedratici italiani a cui hanno collaborato molti altri cattedratici italiani.

 

GUESS WHO'S BACK IN TOWN?

Chiacchieravo con qualcuno dei coinvolti e si parlava dei primi tempi della pagina facebook (e se qualcuno fosse venuto a dirmi che ne sarebbe venuto fuori un blog con mezzo milione di visualizzazioni l'avrei preso per scemo). Si diceva, riguardo quello che all'epoca era etichettato come divulgazione (e debunking), che gente che veniva da formazioni come le nostre o strada facendo le aveva gettate alle ortiche o non si poteva pensare che avrebbe buttato giù quella roba senza eccepire (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../hard-science...).

La pagina, nel suo microscopico di allora, era diventata pietra dello scandalo perché eccepiva pubblicamente (e in un modo o nell'altro ha continuato a farlo). Il motivo principale dell'avversione era costituito dal fatto che, evidentemente, qua non si giocava nella squadra "proscienza" (e nemmeno nell' "altra"). Di conseguenza da una parte provavano insistentemente a mettermi cappellini di stagnola, dall'altra finivo per essere un "burioniano scientista". Se c'è una cosa che sui social network abbonda è l'idiozia militante.

Il fatto che i contenuti fossero spesso di un certo genere rendeva la cosa peggiore. Perché era stato costruito un mondo bellissimo, in cui per il solo fatto di essere "dalla parte giusta" qualcuno con una triennale in controllo degli alimenti si sentiva in dovere di spiegare a un professionista (JDB) come funziona la regolazione farmaceutica. E andava tutto bene così, per qualsiasi argomento: limiti che tendono a zero, energie scambiate per velocità o accelerazioni, tutto è irreversibile perché in un sistema chiuso l'entropia è sempre crescente, le molecole di cloruro di sodio, la temperatura di ebollizione dell'acqua come costante... (sulla termodinamica si scivola molto più facilmente che sulla matematica).

Un altro esempio: anche in passato si parlava di modelli (molto meno che negli ultimi 18 mesi, ovvio). E quelli che "mi sono occupato di modelli" non mancavano - oggi è diventata una cosa tipo "sono uomo di mondo, ho fatto il militare a Cuneo". Beh, io di modelli di un certo tipo mi sono occupato (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../modelli-ancora...), e non in un contesto in cui se la previsione è sballata che problema c'è, il modello andava comunque bene (che è quello da cui provengono i modelli più discussi degli ultimi 14 mesi). Di recente mi è capitato di esporre l'approccio ad un particolare problema con questi strumenti in un contesto industriale, e ascoltavano con estremo interesse.

Qua sopra ai tempi, invece, qualcuno con titolo e posizione ebbe a commentare, con una faccia di bronzo allucinante, "cose da primo anno di università".

Poi quelle due o tre volte che ho prodotto citazioni senza specificare la fonte (a bella posta) non sono mancati quelli che commentavano "Uno che non capisce nulla", "Stronzate", "Fake news" etc, ma i testi in realtà erano di Penrose o Prigogine...

Perché il punto, sui social, era e continua ad essere che non importa cosa si dice, ma importa chi lo dice... e questo continuano a pensarlo in molti, anzi, alcuni che la pensavano al contrario con la pandemia hanno iniziato a pensarla così,

Tutto ciò è strettamente collegato alla questione dell'anonimato. E in particolare dell'anonimato del sottoscritto e di altri che a questa pagina contribuiscono o hanno contribuito. Ebbene, l'ho ripetuto allo sfinimento: la cosa che conta qua sono i temi. I temi di solito sono ampiamente documentati da link alla bibliografia. I temi non hanno bisogno del brand CS per essere rilanciati (e lo dico con cognizione di causa, perché da tre anni a questa parte sono stati rilanciati più di una volta da testate giornalistiche anche televisive). Sinceramente mi hanno stupito le reazioni di alcuni giornalisti alla faccenda del mio anonimato: dobbiamo verificare le fonti, quindi è un ostacolo (un esempio nei commenti qua https://www.facebook.com/sara.gandini/posts/10225999684641440). Ma io non sono una fonte, sono solo uno che rilancia fonti, e le fonti sono sempre solidissime. Magari fornisco anche una chiave di lettura, ma una chiave di lettura non è un qualcosa a me legato in modo indissolubile: prendetela e fateci quello che volete.

(Un grazie a Sara Gandini, che mi ha girato riguardo l'anonimato una cosa su Banksy https://www.ilsuperuovo.it/banksy-il-dono.../)

 

 

L'HEURE VERTE, UNA FACCENDA DI TERPENI

(agosto 2019)

(Le anisette mediterranee, quelle da diluire con acqua ghiacciata... argomento estivo per eccellenza, per me, condito di ricordi - ouzo e tzatziki al tavolino di un bar al porto, a La Canea...)

Bandito per più di un secolo, riemerso in sordina poi tornato una piccola moda, ora l'assenzio diventa DOC (https://www.dagospia.com/.../silenzio-assenzio-39-unione...
- con la moda è arrivata una modalità di consumo giovanile davvero barbara: niente zucchero, niente acqua, uno shot liscio e amarissimo).
Consiglio al riguardo la lettura di un vecchio articolo su Le Scienze, che all'epoca rimase ben impresso nella mia memoria (http://download.kataweb.it/.../esp.../scienze/1989_252_8.pdf). La neurotossicità dell'assenzio è stata attribuita al tujione, un terpene che agisce come GABA antagonista, ma la sua concentrazione nel distillato sarebbe troppo bassa per provocare questi effetti (mi verrebbe da dire che comunque essendo il tujione estremamente lipofilico, effetti di accumulo non sarebbero da scartare, da un punto di vista teorico).
Per modalità di consumo prevalenti, l'assenzio è accorpabile alla vasta famiglia delle anisette mediterranee/medioorientali: in particolare Pernod, Ouzo, Raki (turco), Arak (medio oriente) prevedono il rituale consumo previa diluizione con acqua ghiacciata (e spesso accompagnamento di antipastini vari tipo insalata di polpo fatta con lo yogurt, filetti di acciuga marinati etc). La diluizione provoca il noto intorbidamento, dovuto alla formazione di un'emulsione da parte dei componenti degli olii essenziali (di anice e/o assenzio) insolubili in acqua. Nel caso del Pernod la colorazione verde, artificiale, fu introdotta per ricordare l'assenzio quando quest'ultimo distillato fu bandito.
Ho sempre trovato le anisette più inebrianti rispetto ad altri distillati. Una faccenda di terpeni?