OBBLIGO VACCINALE, EFFICACIA, DEMOCRAZIA

Per i nuovi arrivati: siete su una pagina novax, #sapevatelo.

O meglio, questa è l'etichetta che molti le appiccicavano, anche fino a pochi mesi fa (altri la ritengono una pagina vaccinista, il mondo è bello perché è vario - o no?).

Le ragioni dell'etichetta novax, a parte il cieco talebanesimo di molti, sono state varie ma la principale è che qua è sempre stata espressa una ferma contrarietà all'obbligo vaccinale.

In realtà l'etichetta "novax" (come altre etichette, tipo "fascista" o "comunista") è un attrezzo molto versatile. Alcuni la estenderebbero a tutta l'area della cossiddetta "esitazione vaccinale", che è molto più estesa di quella del "rifiuto vaccinale" (che continua ad essere attorno all'1%, stando a ISS). Le reali proporzioni del fenomeno (come per quello dell'"antiscienza") sono in realtà largamente falsate dall'insieme dei dati osservati sui social network: si sovrappone il non sovrapponibile (il virtuale al reale) e il gioco è fatto, la percezione della realtà viene falsata.

Comunque, come dicevo, qua è sempre stata espressa una ferma contrarietà all'obbligo vaccinale, e con una lunga serie di motivazioni. Alcune di queste vengono esposte in questo articolo (https://theconversation.com/mandatory-vaccination-is-not-the-solution-for-measles-in-europe-126946):

"Se i casi di morbillo sono ai massimi storici, nella regione europea dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) i bambini che vengono vaccinati non sono mai stati così tanti", e questo è ovvio (per chi ha presenti le basi del fenomeno https://ilchimicoscettico.blogspot.com/search/label/morbillo): la vaccinazione pediatrica non diminuisce la morbilità se non nel LUNGO periodo (alcune decine di anni) e non esiste (né può esistere) correlazione lineare tra il tasso di coperture pediatriche e la morbilità (numero di casi registrati).

"Nove paesi europei su 30 hanno la vaccinazione obbligatoria per il morbillo... Non vi è alcuna differenza evidente nella copertura vaccinale tra i paesi con vaccinazione obbligatoria rispetto a quelli senza vaccinazione obbligatoria."

Visto in California, visto in Italia: pare che l'obbligo abbia effetti limitatissimi nel tempo, e i francesi che festeggiano i dati 2019 quasi sicuramente si dovranno arrampicare sugli specchi per quelli 2020 (qua è già successo, parlo del mirror climbing contest https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/07/ne-valeva-la-pena.html).

"Il problema più evidente con la vaccinazione obbligatoria è che incide sui diritti delle persone, un aspetto fondamentale nella democrazia liberale. Fu proprio la percezione diffusa che i ricchi avessero imposto la loro volontà a scapito dell’autonomia individuale a portare alla fine della vaccinazione obbligatoria contro il vaiolo in Inghilterra nel 1946. Tuttavia, c’è chi potrebbe sostenere che è compito del governo adottare misure rigide nell’interesse della salute pubblica. Le differenze negli approcci dei paesi dell’UE riflettono quindi i diversi sistemi politici e la loro volontà di prevalere sull’autonomia individuale per un maggiore beneficio comune percepito.

Un indice democratico dell’Economist Intelligence Unit, basato su 60 indicatori, tra cui le libertà civili e i diritti umani, mostra che i paesi dell’UE in cui la vaccinazione contro il morbillo è obbligatoria sono tutti classificati come “democrazie imperfette”. Tra i paesi in cui la vaccinazione non è obbligatoria, il 62% è stato classificato come “democrazia completa”."

E a questo c'è poco da aggiungere.

MA BASTA! (ALZHEIMER E ANNUNCI)

"Si tratta dell’anticorpo A13, la cui attività favorisce la nascita di nuovi neuroni (neurogenesi), contrastando di conseguenza i difetti che accompagnano le fasi precoci della patologia. È stato individuato dai ricercatori della Fondazione EBRI ‘Rita Levi-Montalcini’ " (
https://tg24.sky.it/salute-e-benessere/2019/11/25/alzheimer-molecola-blocca-malattia.html?social=twitter_skytg24_photo_null)

Incredibile scoperta che cambierà le sorti di chi soffre di Alzheimer? No.

"Il team è riuscito a neutralizzare gli A-beta oligomeri nel cervello di un topo malato di Alzheimer" : e 'sti beati ca**i si può dire?

Per chi si è perso le puntate precedenti, quanti farmaci che miravano ai beta amiloidi, anticorpi e non, sono morti in fase III? Facile: tutti quelli che sono stati tirati fuori. Anche se riuscivano a ridurre le placche *non si vedeva effetto terapeutico*.

Ok, qui c'è il solito titolista che fa quello che fanno tutti i titolisti di tutti i giornali quando trattano cose del genere (spararla molto grossa). Ma il punto è un altro: questa non è una notizia. O meglio non sarebbe una notizia ovunque nel mondo (Ah, avete ridotto i beta amilodi nel topo? Sì? Yawn, sbadiglione). In questo caso è una notizia a causa della fonte da cui proviene. I nomi magici.

Spiace che la Normale di Pisa si voglia mettere in mostra con questa cosa perché uno dei coordinatori dello studio è ordinario di fisiologia in quella scuola (eh, i bei tempi in cui nella classe di scienze c'erano solo matematica, fisica e chimica...).

Spiace, perché la decenza dovrebbe evitare toni miracolistici su qualsiasi cosa al riguardo di Sistema Nervoso Centrale quando si hanno solo risultati su topi.

Spiace perché l'Alzheimer è una tragedia che non merita sensazionalismi basati sul niente. Spiace davvero.

E peccato che i commenti al post fb della Normale sulla "molecola anti alzheimer" siano tipo "Grandi", "Orgoglio italiano", "Patrimonio dell'umanità", e via dicendo. Molto triste. Anche perché è facile prevedere che A13 tra 5-10 anni (o anche meno) sarà dimenticato come tanti protagonisti di annunci del genere (solo la Ensoli col suo vaccino anti AIDS è riuscita a tenere a galla il nulla per 20 anni, ma dopo 20 anni sempre nulla è).

IL PIANO CINESE ACQUISIZIONE TALENTI E IL "FURTO" DI RICERCA IN USA

Che esista uno spionaggio industriale cinese è storia vecchia (https://www.reuters.com/article/us-china-cyber-usa/u-s-allies-slam-china-for-economic-espionage-spies-indicted-idUSKCN1OJ1VN), e che gli USA siano gli unici a preoccuparsene è, o dovrebbe essere, un altro fatto noto.

Questo perché, anche se in modo niente affatto lineare, gli USA continuano a ritenere la ricerca pubblica (e privata) come una risorsa strategica.

Oggi si parla molto dell'attività di FBI e commissioni senatoriali riguardo una sistematica infiltrazione cinese nella ricerca pubblica USA, per quanto, come sottolineano gli articoli, si tratti dei risultati di programmi nascosti in bella vista.

Qua non si tratta di baubau politici (gli hacker russi), queste sono vicende assai più concrete: il frutto di ricerche finanziate da NIH veniva trasferito a laboratori cinesi.

Notare che invece in Italia (ma verrebbe da dire in Europa) la ricerca, e specialmente quella biomedica, non viene considerata un asset strategico. Si potrebbe dire che nonostante le sostanziose dotazioni di Horizon 2030 si è comunque convinti della sua irrilevanza, e quindi che importa.

In Italia poi non esiste niente che sia strategico: industria o banche, esattamente la stessa cosa. Siano di proprietà nazionale o estera è del tutto indifferente, ed è giusto che così sia. Tranne poi ritrovarsi con tre crisi industriali parallele (Ilva, Alitalia, Whirpool) che, stando a quanto ne parlano, preccupano molto più la stampa economica anglofona che quella nazionale. Specialmente per le loro implicazioni politiche.

https://arstechnica.com/science/2019/04/nih-fbi-accuse-scientists-in-us-of-sending-ip-to-china-running-shadow-labs/

https://www.nytimes.com/2019/01/06/us/politics/nih-china-biomedical-research.html

https://www.sciencemag.org/news/2019/09/nih-reveals-its-formula-tracking-foreign-influences

https://www.nature.com/articles/d41586-019-03584-3

ANTITUMORALI: INIBIZIONE EGFR E VEGFR

Fattori di crescita: quelli per cui Montalcini e Cohen si divisero un nobel. Ma se il fattore di crescita neurale individuato da Montalcini non ha iniziato alcuna rivoluzione terapeutica, quello individuato da Cohen lo fece. Cohen individuò EGF, il fattore di crescita dell'epidermide. Si racconta che all'epoca un giornalista, con l'usuale cognizione di causa della sua categoria, gli chiese: "Professore, con la sua scoperta abbiamo sconfitto il cancro?".

"Diciamo che se sei un topo immunosoppresso a cui è stato impiantato un tumore umano, sì, abbiamo risolto i tuoi problemi", rispose Cohen.

EGF, il fattore di crescita, è il legante di un recettore, EGFR.

EGFR non è un recettore qualsiasi: quando "cattura" EGF rilascia all'interno del citoplasma una proteina, e si tratta di una chinasi (una tirosin-chinasi, TK).

Alcune chinasi erano state identificate a partire dagli anni 70: proteine che fosforilavano altre proteine. Ma è stato dopo il Nobel di Cohen che le cose hanno preso un'accelerazione notevole. Nel 1989 Napoleone Ferrara individua e clona VEGF, fattore di crescita dell'endotelio vascolare. Il corrispondente recettore, VEGFR, è un'altra TK. E negli anni 90 iniziò sul serio la mappatura dell'"albero delle chinasi",e in quel lavoro tra quelli più coinvolti e attivi ci furono diversi gruppi di ricerca di aziende farmaceutiche, per esempio quello di Sugen (comprata da Pfizer appena si ritrovò in difficoltà nello sviluppo del primo inibitore VEGFR, ma il programma alla fine produsse sunitinib).

Le TK sono regolatori del ciclo cellulare. E loro mutazioni sono sovraespresse in diversi tumori. Cohen, quando ancora di chinasi non si parlava, aveva gettato le fondamenta per lo sviluppo della più importante famiglia dei farmaci antitumorali "targeted".

Fino alla fine dello scorso millennio gli antitumorali si basavano su un principio: le cellule tumorali hanno un tasso di riproduzione molto più alto delle cellule normali, quindi se miriamo a cellule in una delle fasi della mitosi colpiremo *prevalentemente" cellule tumorali. Ma quei farmaci, dai più vecchi alchilanti fino agli stabilizzatori/destabilizzatori di microtubulo e ai veleni delle topoisomerasi (collettivamente definiti "citotossici") sono tossici per tutte le cellule del nostro corpo. Da cui gli effetti collaterali significativi.

Invece le cellule di diversi tumori esibiscono mutazioni di particolari chinasi del tutto proprie. E' il caso di EGFR, con i ben noti HER-1 e HER-2. E all'inizio del nostro secolo iniziarono ad essere approvati inibitori EGFR, VEGFR e BCR-ABL, poi arrivarono quelli di RAF e BRAF e via dicendo. Alcuni di questi farmaci sono diventati molto noti, siano anticorpi (Avastin, VEGFR) o piccole molecole (Glivec, BCR-ABL).

Quantitavamente è stata una rivoluzione molto più estesa di quella provocata dalla cosiddetta immunooncologia: in meno di un decennio sono state sintetizzati decine di migliaia di inibitori di chinasi. Solo una minima frazione di questi composti sono diventati farmaci, ma gli altri hanno contribuito all'avanzamento nelle conoscenze sulla regolazione del ciclo cellulare. Quelli approvati hanno radicalmente cambiato le prospettive di trattamento per determinati genotipi di tumore del seno, mieloma, leucemie, melanoma, tumori del tratto digerente, tumori del polmone.

ANTIBIOTICI: IL SENSO DI QUELLI CHE PENICILLINE NON SONO

Anche se gli antibiotici più popolari sono betalattamici, cioè "discendenti" della penicillina, ne esistono molte altre classi: aminoglicosidi (tipo gentamicina), tetracicline etc.

Ma dopo i betalattamici la classe più importante è quella dei macrolidi.

Ho un rapporto particolare con i macrolidi, perché costituiscono una tappa importante del mio itinerario professionale: più di 20 anni fa il primo scale up di cui fui personalmente responsabile riguardò la catena laterale di un macrolide.

Al là dei ricordi, i macrolidi e in particolare l'azitromicina hanno avuto un ruolo storico importante: hanno contribuito a ridurre i danni del pertosse, per esempio. E continuano a giocare un ruolo importante. Sono per esempio il miglior strumento che abbiamo per le infezioni da micoplasmi, abbastanza rilevanti in età pediatrica (danno luogo alle insidiose broncopolmoniti non auscultabili, per esempio).

Per motivi poco decifrabili i macrolidi (e in particolare l'azitromicina) sono diventati l'antibiotico pediatrico di prima scelta. E nonostante le resistenze ai macrolidi abbiano un tasso di sviluppo infinitamente più basso rispetto a quelle ai betalattamici, questa pratica mette a rischio la funzionalità di uno strumento molto importante, esattamente come lo fanno certi piani di prevenzione OMS basati su questi farmaci (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/05/antibiotici-4-gates-foundation-africa.html , nel tempo ho trattato spesso il tema antibiotici, e chi volesse leggersi il tutto lo trova qua https://ilchimicoscettico.blogspot.com/search/label/antibiotici)

Riguardo gli antibiotici in genere c'è un problema di formazione della medicina di base. Se da una parte la medicina di base tende alla sovraprescrizione di antibiotici, dall'altra troppo spesso il medico di base non distingue molto tra una classe e l'altra di questi farmaci.

Un esempio a caso: se dopo un ciclo con una combinazione betalattamico/inibitore di beta lattamasi non si vedono risultati, che succede spesso? Si prescrive un secondo ciclo dello stesso farmaco (per quale motivo il secondo ciclo dovrebbe dare risultati quando il primo non li ha dati è un mistero, per me). C'è invece chi cambia farmaco, e questo sarebbe giusto. Se però il secondo farmaco è una diversa combinazione tra una diverso betalattamico e magari lo stesso inibitore di beta lattamasi la cosa non ha tutto questo senso. https://www.infodata.ilsole24ore.com/2018/09/05/troppi-farmaci-ai-bambini-stare-piu-attenti/

L'IDEOLOGIA DELL'OFF LABEL FINIRA' IN GIURISPRUDENZA? (AVASTIN-LUCENTIS)

Questa vicenda comincia all'inizio del millennio, e comincia in Genentech, dove lavora Napoleone Ferrara, il mago degli anticorpi VEGFR. In particolare si sta sviluppando Bevacizumab per indicazioni oncologiche, in primo luogo tumori del seno. Ma nella pipeline di Genentech c'è anche Ranibizumab, sviluppato per indicazioni oftalmologiche: maculopatia età correlata. Bevacizumab verrà approvato da FDA nel 2004 e il suo nome commerciale sarà Avastin. Ranibizumab viene approvato da FDA nel 2006. Genentech vende Ranibizumab a Novartis, sulla base di un accordo di cosviluppo firmato nel 2003, e l'anticorpo verrà commercializzato col nome di Lucentis. Do quasi per scontato che nell'accordo su Ranibizumab ci fosse una clausola di non competizione: se me lo vendi e poi estendi l'uso di avastin in oftalmologia il mio mio acquisto perde gran parte del suo valore. Nel 2009 Roche compra Genentech, che ha dentro di sé quel probabilissimo accordo di non competizione. E qua inizia il casino.

Oggi siamo a una iniziativa che va contro le buone norme di regolazione farmaceutica: Avastin non è mai stato sottoposto ad un trial in oftalmologia controllato da un regolatore.

"Gli approfondimenti svolti dai Finanzieri ... hanno consentito di accertare come, nonostante studi comparativi avessero dimostrato la sostanziale equivalenza terapeutica, in termini di efficienza e sicurezza, dei farmaci AVASTIN e LUCENTIS, la mancata inclusione del primo tra i prodotti rimborsabili dal Servizio Sanitario Nazionale ovvero le ingiustificate limitazioni successivamente imposte al suo utilizzo – fino al 2017 – abbia causato rilevanti spese aggiuntive per l’Erario." (
https://www.ilmessaggero.it/AMP/italia/aifa_sanita_farmaci_avastin_lucentis_inchiesta_dirigenti_news-4862107.html?__twitter_impression=true)

A quali studi si fa riferimento? A una serie di trial sull'uso di Avastin effettuato in oftalmologia, e pubblicati su riviste peer reviewed come JAMA, ma mai registrati con un regolatore, fosse FDA o EMA - si sarebbe trattato di una application per l'estensione d'uso di Avastin per altre applicazioni. Il titolare del farmaco non aveva interesse a farlo, e nessuno lo poteva obbligare.

Perché il regolatore è importante? Perché per quanto le stracitate evidenze cliniche a favore dell'uso off label di Avastin derivino da trial su alcune centinaia di pazienti non c'era di mezzo un soggetto terzo (e pubblico) a dire, come succede di solito: "il tuo campione è troppo piccolo" o "rifai il trattamento statisco, non ci convince" (e quanto a trattamento statistico e ricerca medica si potrebbero scrivere trattati).

Se poi vogliamo vedere possibili ragioni di AIFA sulla non rimborsabilità di Avastin in oftalmologia, nel 2014, quando qua scoppiava lo scandalo, FDA aveva imposto un giro di vite su Avastin off label a causa di un sospetto aumento di infezioni intraoculari associato a questa pratica. Quindi motivi di cautela c'erano, eccome. Chiaramente in USA i sostenitori dell'off label si affrettarono a definire detto aumento non statisticamente significativo. Anzi studi presentati dalle compagnie assicurative dicevano che c'erano più infezioni con Lucentis (ma che strano!).

Ci volle un po' di tempo per scoprire come erano andate le cose: le cliniche ocultistiche facevano fare il riconfezionamento di Avastin in siringhe da farmacie che non lavoravano in condizioni sterili (https://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150813123038.htm).

Quindi una problematicità della pratica di uso off label di Avastin c'era, eccome.

Al di là di tutto questo, che sia possibile l'uso off label di Avastin è una cosa. Che sulla base di una specifica selezione di studi peer revied (in generale non esattamente una garanzia, ormai, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1420798/?fbclid=IwAR3eYOexeXNmCmkvQbFtQQJ4xMN7nvJwY9RuRxlfPr8AVMNllP5aXb-EXY4) si dica che un regolatore non ha fatto quel che doveva, causando danno erariale, quando il regolatore agiva in modo perfettamente corretto e nell'ambito delle sue prerogative è cosa quantomeno singolare.

Il fatto che SOI Società oftalmologica italiana sia stata uno dei protagonisti della vicenda fa capire quanta insofferenza ci sia in campo medico sulla regolazione farmaceutica. Sembra che le varie società (e ordini) abbiano velleità regolatorie (sarà l'abitudine a stilare linee guida) ma siano insofferenti alla regolazione istituzionale (e non solo da noi)..

Comunque la vicenda è un'ulteriore evidenza: nel nome del taglio della spesa farmaceutica tutto è concesso.

PS: Lo ripeto, nessuno può dire a un privato cosa deve sviluppare e per quali indicazioni. Se si vuole che la materia sia orientata democraticamente si nazionalizzi un pezzo di industria farmaceutica. Poi è bellissimo vedere chi lamenta l'assenza di trial registrati presso un regolatore riguardo i vaccini in gravidanza che sentenzia la sicura evidenza clinica sull'uso di avastin in oftalmologia, dove i trial controllati non ci sono mai stati.

LE AZIONI FDA DEL 2019 - UNA PANORAMICA

FDA ha un nuovo capo, che arriva in un periodo complicato per l'agenzia. La governace FDA dell'era Trump ha subito una costante pressione da parte della presidenza per abbassare l'asticella, e quindi i prezzi (https://www.nature.com/articles/d41586-019-03433-3). Pare proprio che i prezzi dei farmaci siano diventati una minaccia globale: quelli dei generici sono già al lumicino, ma tutti li vogliono tagliare ancora.

Le pressioni di Trump, più l'assenza di vertice per circa sei mesi, hanno rallentato l'attività regolatoria. Che comunque c'è stata, e qua

https://tinyurl.com/w3mx33n

si produce in una panoramica delle warning letters inviate. C'è un po' di tutto, dalla sistematica violazione del cGMP a reparti sterili in realtà non così sterili. E' un bell'esempio di quello che regolazione fa, e che dovrebbere essere fatto in misura assai maggiore: si noterà una certa sproporzione tra risultati ispettivi a strutture USA e quelli a produttori asiatici (si contano sulle dita di una mano).

Da ormai due anni vige sulla carta il mutuo riconoscimento delle ispezioni tra FDA e EMA. Quanto ad applicazione come siamo messi?

Ad ora non si trova traccia di recepimento da parte di EMA delle warning letters citate indirizzate a produttori di API asiatici. Detto questo, detto tutto.

(Ringrazio Joe DI Baggio per la segnalazione)