COVID, ANTIVIRALI, PAXLOVID: PROCESS CHEMISTRY, AGAIN

Forse qualcuno si ricorderà come nella primavera 2020 venne fuori il problema della disponibilità di remdesivir, in buona parte collegato al fatto che quel principio attivo (API, Active Pharmaceutical Ingredient) veniva prodotto con una sintesi poco ottimizzata.

Qualche problema potrebbe porsi di nuovo con paxlovid, perché come fa notare Chris McKay 360 tonnellate di principio attivo significano migliaia di tonnellate di solventi. E ipotizza il processo in continuo, in cui allo scale up (aumentare la dimensione del reattore usato) si sostituisce il numbering up (aumentare il numero di microreattori impiegati), che è quello che e' stato fatto per un passaggio chiave della produzione dei vaccini mRNA, il microincapsulamento in lipidi.

In realtà nella primavera del 2020 remdesivir ad occhio veniva prodotto ancora su impianto pilota, mentre per nilmatrevir (https://en.wikipedia.org/wiki/Nirmatrelvir) nel tardo autunno 2021 erano stati già prodotti batch commerciali per un totale di oltre 300 kg (shorturl.at/mwLZ1). Quindi siamo un bel pezzo avanti, quanto a lavoro svolto.

 

 

 

Per quanto l'idea di McKay sia attraente, è un po' difficile sovrapporla alla sintesi nota (https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784 , la trovate nei supplementary materials, nel paragrafo "Synthesis of PF-07321332 (Compound 6)"). Si tratta della sintesi della chimica medicinale, che sappiamo ormai superata da quella della chimica di processo. Pare che Codexis, la specialista delle fermentazioni e degli enzimi, sia coinvolta, probabilmente nel produrre uno dei due amminoacidi non naturali di partenza, per esempio. E che altri aspetti critici siano stati risolti. Ad esempio alla scarsa disponibilità globale di di-t-butildicarbonato, necessario a produrre il materiale di partenza nella sintesi originaria, si è probabilmente ovviato cambiando il composto di partenza (utilizzando un amminoacido diversamente protetto (https://www.science.org/content/blog-post/making-paxlovid).

Tutto questo richiede know how, profonda conoscenza delle supply chain globali, e un network di collaborazioni specialistiche con produttori di intermedi e fornitori di tecnologia. Ma alla radice di tutto ciò resta la chimica di processo: prendere una sintesi di laboratorio e trasformarla in modo da renderla adatta ad una produzione industriale.