PALLE

Ammettiamo di avere un cesto di palline. Alcune sono rosse, altre verdi, altre blu. Svuotiamo il cesto in un imbuto molto speciale che fa uscire prima le palle verdi (dopo 10 secondi) poi le palle rosse (dopo 14 secondi) poi le palle blu (dopo 23 secondi).

Ecco, un cromatografo funziona all'incirca come l'imbuto molto speciale, e nel caso dell'imbuto sono i vostri occhi a fare da detector: vedono il colore delle palle, vedono quante palle escono a quel dato tempo.

Ora ammettiamo che voi siate bendati. Sapete di avere un cesto che contiene una miscela di palline (numero totale delle palline 100), ma non ne conoscete il colore. Avete un robot che conta le palline in uscita dall'imbuto e vi dice a che tempo stanno uscendo.

Diciamo che voi cercate palle rosse. Sulla base dell'operazione precedente sapete che le palle rosse escono dopo 14 secondi. Il robot vi dice che a 14 secondi sono uscite 2 palline. Ne concludete che il cesto su 100 palline ne conteneva due rosse.

Ammettiamo che Pinco dica che col suo metodo, che consiste nel lanciare con una catapulta la cesta di palline contro un muro, ha rilevato su 100 palle 5 palle nere. Scrive la sua procedura e fa replicare a qualcun altro che dice "seguendo questo protocollo a noi risultano tra le 4 e le 6 palle nere".

Ecco, non è questo che si intende per "conferma di un analita". Per confermare si ritorna all'imbuto molto speciale, ci si versano per esempio 5 palle nere e si aspetta che escano. Il vostro robot vi dirà: a 18 secondi sono uscite 5 palle. Ok, le palle nere escono a 18 secondi. Al che si prende il cesto da 100 palle dove sono state rilevate tra le 4 e le 5 palle nere e si versa nell'imbuto. Se a 18 secondi esce qualcosa il dato dello screening con la catapulta è confermato e si potrà dire 2, 4 o 6 palle nere. Ma se a 18 secondi non esce niente di palle nere non ce ne sono. E di palle tout court invece ce ne è in sovrabbondanza.

NEL VICOLO DEI RATTI...

... dove i morti hanno smarrito le ossa, può succedere questo ed altro.

L'unica cosa che Corvelva dovrebbe spiegare, alla Camera, è come mai a distanza di mesi e mesi l'associazione continui a sventagliare i risultati di uno screening analitico che per protocollo ed esecuzione grida vendetta al cielo senza che UNO SOLTANTO degli analiti risultanti dallo screening sia stato confermato (ripeto, poche centinaia di euro, massimo due giorni di lavoro).

 

 

 

Dall'altra sponda si rilancia con un carico da 90: si chiede di intervenire contro "l'abuso della libertà di parola", che è parente dell'abuso di democrazia, della limitazione del suffragio universale e di tutte queste belle cose.

 

 

 

 

Lo so bene che molti avevano salutato le analisi Corvelva con uno stato d'animo "sono quel che sono, ma smuoveranno il panorama politico". E l'hanno smosso talmente tanto che rispetto al 2017 il governo è tutto diverso, ma col dibattito sulle politiche vaccinali siamo sempre lì, mutatis mutandis, al 2017. Oddio, forse non proprio, perché nel 2017 quelli che ora si sbracciano invocando la Scienza non avevano nulla da dire sul fatto che AIFA avesse sospeso (sospeso!) la pubblicazione del rapporto postmarketing sui vaccini, pubblicazione che forse senza Codacons e allegata corte dei miracoli che scanagliava in qualsiasi sede sarebbe rimasta sospesa.

Nel frattempo, della serie "l'eterogenesi dei fini", la fiducia verso le vaccinazioni in Italia scendeva (https://www.epicentro.iss.it/vaccini/attegiamento-vaccinazioni-eurobarometro-2019), gli ospedali andavano in carenza cronica di personale e il ministro della difesa inviava medici militari nei pronto soccorsi del Molise per tamponare l'emergenza. E il ministro della Salute, sempre che il virgolettato sia autentico, parla in questi termini: "ma se c'è un metodo scientifico che ha costruito una società, metterlo in dubbio ci deve far interrogare. Viene messo in crisi, e invece è un patrimonio da difendere a tutti costi." Il metodo scientifico ha costruito una società? Viene messo in crisi??? Il metodo scientifico non viene messo in crisi certo da chi lo cita a sproposito o da chi al riguardo ha idee francamente peregrine, tipo il ministro (https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2019/06/26/news/vaccini_pediatri_inaccettabile_convegno_no-vax_alla_camera-229692861/)

Però gli si può sempre procurare una cattiva reputazione, ed è da due anni che si lavora attivamente allo scopo. In sede istituzionale.

τὸ βδέλυγμα τῆς ἐρημώσεως , l'abominio della desolazione, i cui maggiori attori continuano a godere di rendite di posizione di vario genere.

 

PS: Per quelli che non hanno colto la citazione nel titolo, è da The Waste Land di T.S. Eliot, e per la precisione dalla seconda parte, A Game of Chess :

 

“My nerves are bad tonight. Yes, bad. Stay with me.

“Speak to me. Why do you never speak. Speak.

  “What are you thinking of? What thinking? What?

“I never know what you are thinking. Think.”

  I think we are in rats’ alley

Where the dead men lost their bones.

 

Le traduzioni poetiche sono sempre problematiche, e con Eliot siamo nella gamma alta della problematicità. Va letto in originale. 

 

AFFINITA' (E AFFINITA' ELETTIVE)

Avete presente l'energia libera di Gibbs, G?

Se non ricordate, la panoramica è qua https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/07/su-uova-e-maionese-avremmo-dovuto.html . Affinità in chimica sarebbe la tendenza a reagire tra due o più atomi o molecole. Per esempio il sodio metallico ha affinità per l'acqua (pure troppa), gli acidi la hanno per basi e viceversa etc. E così è raccontata facile, e non formalizzata e quindi non si comprende il meccanismo: perché A e B sono affini? La definizione termodinamica di affinità è:

 

Cioè meno la derivata di G rispetto al grado di avanzamento della reazione (ξ), a pressione e volume costanti - il meno serve perché così possiamo dire che quando l'affinità è positiva la reazione avanza, in quanto il sistema procede verso uno stato ad energia chimica più bassa (se la derivata dG/dξ è negativa l'affinità è positiva e G diminuisce man mano che la reazione va avanti). Un esempio può essere quello dei composti ad alta energia (fortemente endotermici) che tendono a reagire ottenendo un sistema a più bassa energia (non senza conseguenze).

Poi c'è anche la questione cinetica, che è un altro paio di maniche, ma se l'energia di attivazione è alta, affinità o meno alla reazione occorre una vita, per avanzare - per questo coi composti fortemente endotermici spesso per passare allo stato a più bassa energia serve l'innesco...

Nella versione discorsiva il concetto di affinità è presente alle origini della chimica moderna, e da lì filtrò nel più famoso romanzo di Goethe , che prese la chimica a metafora dei rapporti interpersonali:.

«Allora,» disse il capitano, «torniamo a quello che già prima abbiamo menzionato e discusso. Per esempio, ciò che chiamiamo calcare, è una terra calcarea, più o meno pura, intimamente combinata con un acido leggero, che conosciamo solo allo stato gassoso. Se immergiamo un pezzo di calcare in acido solforico diluito, questo attacca la calce e si trasformano in gesso, mentre quell'acido leggero e aeriforme si libera. In tal modo è avvenuta una separazione e una nuova combinazione, e ci si sente davvero autorizzati ad impiegare la parola affinità, perché sembra proprio che una relazione venga anteposta ad un'altra, che si faccia una scelta.» «Voglia perdonarmi,» disse Carlotta, «come io perdono al naturalista. Ma io qui non vedrei una scelta, piuttosto una necessità naturale, e neppur questa: giacché forse, in sostanza, non si tratta che dell'occasione. L'occasione genera le relazioni, così come fa ladro l'uomo. E quando parliamo di questi corpi naturali, mi pare che la scelta stia tutta nelle mani del chimico, che li combina. Ma una volta che sono insieme, be', Dio li benedica! Nel caso in questione mi dispiace soltanto che quel povero acido aeriforme debba tornare ad arrabattarsi per l'infinito.» (Johann Wolfgang von Goethe, 1809)

TUTTI I VACCINI, E GENERICI MADE IN CHINDIA

OMS, World Health Assembly, Maggio 2019.

E' bello scorrere la bozza di questa risoluzione, completamente incentrata sul problema dei prezzi di "vaccini, farmaci e altri prodotti sanitari" (

https://www.healthpolicy-watch.org/wp-content/uploads/2019/05/WHA-Resolution_DRAFT_10May1740.pdf)

.

E' bello vedere come i paesi del sud del mondo e l'occidente convergano su questa insopprimibile urgenza del "fair price", parlando al tempo stesso di competizione, cioè di mercato.

E' commovente che il principale contributo alla trasparenza dei prezzi (per ottenere prezzi più bassi) sia quello dell'Italia, nel momento in cui si ritrova ad avere la spesa farmaceutica pubblica tagliata del 70% rispetto a dieci anni fa. Ed è toccante la convergenza finale di India, Brasile e USA su "meno barriere per una più veloce introduzione di generici".

Qua e là ci sono surreali accenni a terapie cellulari e terapie geniche: piccole popolazioni di pazienti, produzione della terapia non soggetta ad economie di scala in quanto individuale - anche qua contributo Italiano, il prezzo delle terapie Car-T è stato ed evidentemente è un cruccio della ministra e del ministero, della serie "i problemi rilevanti e imprescindibili".

Aleggia vagamente il sotteso usuale, che l'industria farmaceutica privatizzi i risultati della ricerca pubblica, uno dei cavalii di battaglia per esempio di quella testaccia di legno di Alexandra Ocasio Cortez (e nessuno si chiede come mai le università USA, non certo timide quanto a produzione di brevetti, non riescano a monetizzare se non in modo assai ridotto questo ben di dio, trasferendo la ricerca ai privati, e perché si troverebbero in difficoltà estrema senza i fondi NIH).

Questa convergenza delle esigenze tra paesi poveri e paesi occidentali (e impoveriti, o con problemi insanabili di ineguaglianza di accesso all'healthcare, vedi USA) che ci dice? Non ci dice che i paesi poveri stanno avvicinandosi ai nostri standard, ma il contrario, siamo noi che convergiamo verso di loro. Per quel che riguarda la sanità pubblica, ovviamente. Chi se lo potrà permettere si pagherà quella privata.

Si vuole quadrare il cerchio, prezzi bassi tramite il libero mercato perché è così che funziona, no? E se per quadrare il cerchio ci si deve allontanare dal modello regolatorio occidentale pazienza, l'importante è gettare il cuore oltre l'ostacolo (tanto come sempre il cuore è il vostro, e non il loro). Prezzi equi per una sanità sostenibile - e iniqua.

FAIR/UNFAIR

Riconsiderate la vicenda Lundbeck/Dr Reddy sull'escitalopram (post di due giorni fa, http://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/06/indiani-generici-paper-e-risse.html), e nell'ottica in cui l'ho raccontata. Da una parte c'era gente che ragionava di cinetiche di formazione e termodinamica di sali diastereoisomerici, dall'altra cialtroni che dicevano di bollire basi forti in acetone. E in quell'occasione i cialtroni hanno vinto. Da un punto di vista tecnico questo era un chiaro indice di quanto la faccenda generici fosse diventata completamente "unfair": l'eccellenza non premiava, quel che premiava era il prezzo più basso anche se frutto di cialtroneria condita con sloppy science..

La questione della proprietà intellettuale fondamentalmente interessa l'industria (e di riflesso chi ci lavora) e basta. Si brevettano processi, si brevettano specifici polimorfi (forme cristalline del solido), si brevettano formulazioni. Tutte azioni tese a ritardare l'ingresso sul mercato del generico equivalente, e quindi a mantenere per quanto possibile il fatturato connesso al prezzo praticato dall'originatore (che è il più alto possibile, ovvero il più alto accettabile per il mercato, e questo è un fatto a cui non si può girare intorno).

Ma se ci pensate bene l'episodio dell'escitalopram metteva in luce un grave problema sistemico: implicava che le dichiarazioni del genericista asiatico sul processo impiegato fossero false. Un caso isolato, non statisticamente significativo? Non direi. Erano già venuti fuori gli orrori sugli antiretrovirali generici Ranbaxy (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/la-sfiducia-sudafricana-sugli.html) e sulle sue bioequivalenze taroccate. Ancora si stava cercando di contare i decessi collegati al caso dell'eparina Baxter (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/vaccini-eparina-politica.html). A dieci anni di distanza è venuto fuori che nessuno dei produttori di sartani (ormai solo asiatici) usava il processo dichiarato in sede di registrazione del DMF. Nessuno. Quindi verrebbe da dire che tutto ciò è completamente, irrimediabilmente unfair (in primis nei confronti dei pazienti).

Eppure in questo quadro per qualcuno il genericista asiatico è il "buono", e ad essere "unfair" sono i prezzi praticati dall'industria farmaceutica occidentale, che impediscono l'accesso alle cure a chi non se le può permettere (visione sposata come mai prima dall'attuale Ministero della Salute). Il problema dei prezzi esiste, che la soluzione "fair" a tale problema sia il genericista asiatico è l'ennesimo esempio di ideologizzazione di un tema sanitario. Se il sistema occidentale di regolazione farmaceutica è nato per garantire efficacia e sicurezza dei farmaci ricorrere a chi sostanzialmente non lo ha mai sottoscritto davvero per garantire accesso alle cure (cioè prezzi stracciati) significa solo una cosa: l'accesso alle cure di cui si parla è un accesso a farmaci meno efficaci e sicuri di quanto non fossero 20 anni fa. O questo è falso, oppure no, non è affatto fair il "fair price". E' assolutamente unfair. Ma l'ideologia non si cura di questi dettagli e permea ONG come Médecins Sans Frontières (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2022209374664606&id=1971621999723344) e altre semisconosciute da noi come I-MAK (https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=2022535684631975&id=1971621999723344) . Per loro vicende come quella che ha fatto sparire Ranbaxy è come se non fossero mai accadute (ripropongo Dirty Medicine, apparso sei anni fa su Fortune a firma proprio di Katherine Eban, l'autrice di "A bottle full of lies", il libro di cui si sta parlando sempre di più, http://fortune.com/2013/05/15/dirty-medicine/).

VALUTAZIONI SULL'OBBLIGO VACCINALE - DE MICHELI

De Micheli dopo un silenzio piuttosto lungo dovuto alle note vicende ( https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/06/cochrane-sulla-vaccinazione-antimorbillo.html ) una volta cooptato dalla politica (5*) nelle istituzioni ha mostrato una faccia assai diversa da quela che ci si aspettava (per esempio in sede di audizione presso la commissione sanità del senato).
Da Ministero della Sanità e dintorni abbiamo visto un po' di tutto nel giro di un anno. ma il "po' di tutto" condiva quella che a tutti gli effetti è sembrata un'agenda: coinvolgimento delle mutue private, taglio spesa farmaceutica (facendo intendere che siamo solo all'inizio), di fatto un'implementazione del DL Lorenzin sconosciuta alla stessa autrice (con un gran dispiego di NAS in strutture parificate, asili, materne, etc). Poi il mental coach e un sincero (?) stupore nei confronti della sfiducia politica che si è rovesciata addosso addosso al ministro da parte del suo stesso partito.
Forse è al nuovo clima che dobbiamo questo ritorno alle origini di De Micheli, che rilascia un'intervista assolutamente sensata, specie quando ribadisce:
"se le autorità sanitarie introducono in calendario tutti i vaccini che entrano in commercio e dicono di sì a ogni nuova tecnologia perdono di credibilità. Nel nord Europa, a differenza che da noi, le autorità sanitarie sanno anche dire ‘no’ e anche per questo restano credibili”.
(https://www.iene.mediaset.it/2019/news/vaccini-europei-obbligatori-novax_445474.shtml ).

Ma nel momento in cui il Piano Nazionale Prevenzione e Vaccini era un copia e incolla dal Calendario Per La Vita, redatto da società mediche con un problema instrinseco di conflitto di interessi di proporzioni abnormi. stepitando e minacciando querele no, non si alimentava la credibilità del sistema, anzi...

Del PNPV 2017 si è parlato abbastanza, ma pare che ben pochi abbiano letto con attenzione il documento, forse ritenendolo un documento tecnico. Invece era un documento politico, e dall'orientamento preciso (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/un-pesce-che-puzza-dalla-coda-da-gvap.html)

INDIANI, GENERICI, PAPER E RISSE

E questo è un post tecnico che scivola sul "pure più tecnico", vi avviso. Ed è strettamente tecnico, cioè se la proprietà intellettuale sia buona o cattiva al momento è cosa che non interessa, e se ne volete parlare aspettate domani, quando l'argomento sarà in tema.

Il brevetto sul processo produttivo è uno dei metodi per prolungare la proprietà intellettuale su un attivo farmaceutico,

Uno o più di questi brevetti vengono - o venivano - depositati molto dopo il primo brevetto, che riguarda di solito non lo specifico API ma una famiglia di molecole che lo comprende.

Sì, perché di solito quando viene depositato il primo brevetto ancora non si sa se da quella famiglia di composti uscirà un nuovo farmaco (questo per spiegare quanto il discorso "le farmaceutiche privatizzano conoscenze di pubblico dominio" sia al 99% piuttosto delirante).

Ora pensiamoci nei panni di un genericista indiano una decina di anni fa. Devo presentare l'ANDA (Abbreviated New Drug Application) a FDA e EMA, perché i soldi non li faccio sul mercato interno o su quello dei paesi poveri ma in occidente. Nell'ANDA devo allegare il Drug Master File (DMF) che poi FDA registrerà. Con quale processo produco l'API? Con quello meno costoso, che di solito è coperto da un brevetto ancora non scaduto dell'originatore. Ma non posso dichiararlo a FDA. Non che a FDA importi qualcosa, ma importa all'originatore, che mi può trascinare in tribunale per patent infringement. Allora cosa faccio? Brevetto un processo mio, ed è quello che finirà nel DMF, anche se non è quello con cui produco l'API. Tanto nessuno è mai venuto a fare questioni al riguardo.

E di solito così finisce. Ma può capitare che in preda all'entusiasmo io pubblichi un articolo sul mio processo...

E' quello che successe a Dr Reddy con Escitalopram. L'originatore di escitalopram (e di citalopram) è Lundbeck. Visto che le due molecole (SSRI, antidepressivi) erano i suoi maggiori asset, cioè i suoi unici blockbuster. Lundbeck aveva adottato una strategia di protezione della proprietà intellettuale estensiva ed in larga parte "process chemistry based": aveva brevettato qualsiasi possibile sintesi, ogni possibile processo produttivo. Escitalopram è il risultato di un chiral switch su citalopram, e quindi nel suo caso era stata brevettata ogni possibile risoluzione. Non banale, la risoluzione di citalopram, se alla fine Lunbeck lo produceva su un costosto impianto dedicato via Simulated Moving Bed Chromatography . Quindi alla gente di Lundbeck non potevi andare a insegnare nulla, su quella risoluzione: avevano visto tutto, provato tutto.

A Dr Reddy non avevano considerato la cosa, quando un loro gruppo pubblicò su OPRD la "propria" risoluzione di citalopram (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op060175e ).

Gente di Lundbeck lesse e sgranò gli occhi. "Ma che diavolo scrivono? Questa l'abbiamo provata anni fa e NON funziona" probabilmente fu quello che pensarono. E passarono dal pensiero alla lettera alla redazione, una lettera piena di dati, state of the art process chemistry e tutto il resto, concludendo: "we believe that detailed examination of their alkylation procedures casts doubt on their reproducibility" (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op800101z).

(Inizio parte molto più tecnica)

L'articolo del gruppo Dr Reddy descriveva anche l'alchilazione con cui veniva ottenuto il prodotto da risolvere. Con la massima tranquillità dichiaravano di usare potassio tert-butossido in... acetone. E a caldo (guarda caso, stessa procedura presente nel brevetto Dr Reddy - e da nessuna altra parte).

Ora, se uno che ne sa qualcosa legge questa roba d'istinto pensa "ma che c...!". Quelli di Lundbeck, essendo precisi, avevano proceduto alla verifica sperimentale, osservando "a vigorous/violent reaction. . .with the formation of a quantity of a white solid. (It had) an odor of higher ketones/alkenes, and analysis by NMR indicated that it was a complex mixture of products, with peaks consistent with condensation products of acetone" ("No shit!", aggiungeva un commentatore su un blog).

(fine parte molto più tecnica)

Questa cosa andò a finire in una causa di Lundbeck contro Dr Reddy e altri, negli USA. Una causa per patent infringement che Lundbeck perse. Evidentemente l'azienda aveva eccellenti chimici di processo ma avvocati un po' meno bravi, negli USA,