La nostra biochimica fa vastissimo uso di "tag": per esempio, attacca glutatione o acido glucoronico a molecole indesiderate, "etichettandole" come destinate all'escrezione. Oppure attacca ubiquitina alle proteine da distruggere, destinandole così ad essere degradate dal proteasoma (all'incirca il tritarifiuti di cui sono dotate le nostre cellule). E' più o meno dall'inizio del secolo che si sintetizzano molecole in grado di legarsi da una parte ad una specifica proteina, e dall'altra all'ubiquitina, così da far "cestinare" la proteina in questione dalla biochimica cellulare. Detto così sembra a) geniale b) facile. Ma in realtà non è facile per niente.
Con i Proteolysis-Targeting Chimaeras (PROTACs) le cose non sono affatto semplici. In primo luogo devi mettere assieme un segmento di molecola che si leghi selettivamente alla proteina da distruggere, e quindi per ogni proteina il segmento dovrà essere diverso (la scarsa selettività un enorme problema, finirebbero per essere distrutte proteine utili o essenziali). Poi devi usare un "ponticello" per collegare questo segmento di molecola ad un altro segmento, destinato a coordinare una ligasi dell'ubiquitina. E devi fare tutto ciò mantenendo la selettività per la proteina bersaglio. Poi questo assemblaggio deve riuscire a penetrare dentro la cellula e deve riuscire a farlo rimanendo intero.
Chiaramente la combinazione di tutto ciò che funziona per una specifica proteina bersaglio non funzionerà per un'altra, parlando di sviluppo farmaceutico. E per questo solo nel 2019 si arrivò al trial per il primo candidato farmaco di questa classe.
Alla fine Il 1° maggio 2026 la FDA ha approvato vepdegestrant (Veppanu, Arvinas/Pfizer). Primo PROTAC approvato in assoluto.
L'indicazione approvata è il carcinoma mammario ER-positivo, HER2-negativo, con mutazione di ESR1, dopo almeno una linea di terapia endocrina. Le mutazioni di ESR1 compaiono tipicamente sotto pressione selettiva della terapia endocrina e sono associate alla resistenza - siamo quindi nel contesto di seconda linea, dove le opzioni ad oggi sono limitate. La Progression Free Survival nel trial è 5 mesi: se confermata da follow up è un miglioramento significativo rispetto alla situazione corrente.
La struttura di Vepdegestrant si legge piuttosto facilmente: la parte a destra della molecola si lega al recettore degli estrogeni ERα, la parte a sinistra è invece un modulatore della ligasi Cereblon E3 analogo al talidomide.
Non si tratta di una struttura particolarmente problematica, da un punto di vista sintetico. Ma soprattutto, come si vede, ogni PROTAC è una molecola separata con la sua sfida di selettività, penetrazione cellulare e processo sintetico. La piattaforma è confermata; il lavoro rimane molecule-by-molecule.
Detto questo, occorre ribadire che riguardo a farmaci targeted come un PROTAC, o un nuovo inibitore di ALK, o un Antibody Drug Conjugated ci sono diversi importanti livelli del discorso. Il primo riguarda il tempo di latenza tra l'approvazione del farmaco e l'inserimento nelle linee guida. A volte è sacrosanto, a volte è solo inerzia del sistema medico (vedere qui). Il secondo riguarda, ancora, le mappe del discorso pubblico. Il primo PROTAC approvato sarà etichettato come "chemio"? Si parlerà di nuovo di talidomide a causa della sua disgraziata storia?
Per quello che riguarda l'oncologia la crasi tra chi fa ricerca clinica e chi invece nella clinica fa pratica è di fatto tragica (tragica perché in ballo ci sono vite umane). E' un problema atavico e culturale, ha radici profonde e specialmente in Italia non se ne vede una soluzione diversa dai "centri di eccellenza", la cui esistenza è la prova che tutto il resto dall'eccellenza è ben lontano . Che ne deriva?
Ne deriva che occorre rivolgersi a strutture che sanno bene quello che fanno, senza limitarsi a seguire un ricettario. Se non si sa quali sono occorre informarsi bene. Se non si è capaci di informarsi bene, condoglianze.
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