COLCHICUM, COLCHICINA, TIOCOLCHICOSIDE

La tubulina è una proteina dimerica che polimerizzando costistuisce i microtubuli, filamenti intracellulari di una certa importanza, anche perché durante la mitosi formano il fuso mitotico.
I dimeri di tubulina sono in costante equilibrio dinamico coi microtubuli. Bloccare l'equilibrio da una parte o dall'altra (inibire la polimerizzazione o stabilizzare il microtubulo) provoca l'arrestamento della mitosi alla transizione metafase/anafase, portando alla morte della cellula. Stabilizzatori e destabilizzatori di microtubulo, in quanto antimitotici, sono stati quindi sviluppati come antitumorali. Ne esistono tre classi, che si legano a siti diversi della tubulina. Ci sono il sito della vinca, il sito dei tassani, e il sito della colchicina. Ma la colchicina, pur avendo avuto un gran ruolo negli studi sulla mitosi, non è stata usata come antitumorale, se non in veterinaria.
E' l'alcaloide che rende tossico il colchico, e il suo uso non è precisamente una cosa recente.
L'estratto di colchico è citato nel papiro Ebers (Egitto, 1500 AC) come antireumatico. Dioscoride, I sec, in De Materia Medica, lo cita come rimedio per la gotta. L'uso dell'estratto di colchico continua nei secoli ma solo nel 1833 si arriva alla purificazione dell'alcaloide, battezzato colchicina da Geiger, il chimico che lo cristallizzò. Ma per arrivare a determinarne la struttura si dovettero attendere gli anni 50 del secolo scorso.
L'effetto anti gotta della colchicina è comunque dovuto alla sua affinità per la tubulina (la depolimerizza ad alte concentrazioni, mentre a basse concentrazioni stabilizza i microtubuli). Questo deprime la motilità dei neutrofili con effetto antiinfiammatorio.
La storia della colchicina una decina di anni fa incrocia la Unapproved Drug Initiative: ci sono in giro farmaci vecchissimi, che non sono mai stati sottoposti ai test e ai trial richiesti dai farmaci moderni. Le agenzie federali americane non hanno soldi per recuperare i prodotti di reale utilità finanziando i trial, e così offrono incentivi ai privati. E nel 2009 URL, una piccola farmaceutica di Philadelphia, presenta una NDA (New Drug Application) per la colchicina. Il farmaco viene approvato e il prezzo di una compressa sale da 9 cent a quasi 5 dollari. Poi nel 2012 arriva Takeda che compra URL e  il prezzo sale ancora.
Come vedete dalle formule esiste un'altro alcaloide parente stretto della colchicina, la tiocolchicina. Poche differenze, uno zolfo al posto di un ossigeno. E infatti l'attività è all'incirca la stessa, ma la tiocolchicina è più nota per il suo 3-O-glucoside, meglio noto come tiocolchicoside. Con il glucosio attaccato cambia tutto. I glicosidi sono abbondanti nelle specie vegetali, e quelli che hanno attività farmacologica spesso la devono all'aglicone (ovvero alla molecola senza lo zucchero attaccato), che si forma durante il metabolismo del composto - esempio classico tra i classici, la salicina. Ma nel caso del tiocolchicoside il glucosio fa parte del cosiddetto "farmacoforo".
Il 3-O-glicoside della tiocochicina è un antagonista GABAA, del recettore della glicina, di nAChRs -  un rilassante della muscolatura striata, il muscoril. Utile in quelle situazioni traumatiche in cui la contrattura muscolare, che sarebbe un meccanismo di difesa dell'organismo, diventa un problema serio e debilitante. Ma come già accennato nel nostro corredo enzimatico (e in quello della nostra flora intestinale) ci sono glucosidasi e glucositrasferasi, cioè enzimi che si preoccupano di staccare molecole di glucosio (ed eventualmente trasferirle altrove). E quindi il principale metabolita del muscoril è la 3-O-demetiltiocolchicina, che essendo praticamente tiocolchicina esercita la propria attività citotossica. Per questo per compresse o infusione il muscoril può essere somministrato solo per pochi giorni, mentre con pomate e simili le cose vanno molto meglio.