OPPIACEI: DA MORFINA A TRAMADOL

Nei post sui NSAID in un paio di occasioni ho evidenziato esempio di aumentata attività per ciclizzazione (naproxen, ketorolac). Ma un'altro topos della chimica medicinale è il passaggio da strutture cicliche piuttosto complicate a strutture de-ciclizzate più semplici. Un classico esempio accademico è il passaggio cocaina-lidocaina (anestetici locali, magari ci ritorneremo). Ma visto che oltreoceano si parla molto di crisi degli oppiacei e che mesi fa da noi si parlò molto e a sproposito  della "pillola del miliziano ISIS", diamo un'occhiata al tramadol.
(inizio sezione molto tecnica)
"La dissezione molecolare incarnata dalla regola della morfina è servita come utile guida empirica per la sintesi di agenti analgesici, anche se un numero significativo di tali agenti rispetta ben poco la regola"(Lernicer, Mitscher, "The organic chemistry of drug synthesis, vol II"). Si, il testo dice proprio "molecular dissection", il senso si capisce bene comunque.
La regola della morfina prevede un template Ar-CR2-C-C-NMe2. Se andate a cercare altri oppioidi benzenoidi la correlazione con la suddetta regola è difficile da vedere, ma il Tramadol la incarna piuttosto bene.
Tipico esempio di scuola anni 60-70, formazione di un legame carbonio-carbonio via reazione di reattivo di Grignard su un chetone con l'ottenimento di un alcol terziario e di un centro chirale. Nella fattispecie il chetone è una base di Mannich, quindi questa è proprio chimica organica classica che più classica non si può: condensazioni aldoliche. In questo caso la reazione di Mannich è tra cicloesano, formaldeide e dimetilammina, con la formazione di 2-(dimetilamminometil)-cicloesanone (e di un altro centro chirale).
(fine sezione molto tecnica)
Il tramadol viene brevettato per la prima volta nel 1964 da Grunenthal, la farmaceutica tedesca il cui nome è legato a doppio filo con la tragedia del talidomide. Approvato negli anni 70 in vari paesi europei, non viene approvato da FDA finché Searle non se lo prende in carico, e arriva sul mercato americano a circa 30 anni dal primo brevetto. La vera azione analgesica è dovuta al suo metabolita, il desmetramadol, e infatti l'azione analgesica è estremamente ridotta nei "demetilatori lenti".
La "semplificazione per deciclizzazione della morfina" non è senza effetti: all'agonismo del recettore  μ degli oppioidi si affiancano una quantità di altre azioni, di cui la principale è l'inibizione del reuptake di serotonina e norepinefrina, il che lo rende a tutti gli effetti anche un SNRI - paragonando la sua struttura a quella della venlafaxina la cosa non appare poi così strana.
Fino a non molto tempo fa veniva classificato come analgesico non narcotico, ma strada facendo si è capito che in realtà a dosaggi attorno ai 200 mg di cloridrato il suo effetto narcotico è paragonabile a quello dell'idrocodone (e ci sono genericisti indiani che commercializzano le compresse da 250 mg). Di conseguenza negli USA è sostanza controllata di categoria IV e farmaco a prescrizione non ripetibile.
Da queste proprietà narcotiche deriva l'uso in medio oriente, dove gli oppiacei propriamente detti pare che non trovino vie per il mercato illegale.

Nell'immagine le relazioni strutturali con morfina e venlafaxina.